楊 苒，劉洪元，余艷琴，郝金奇

(包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014060)

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產(chǎn)后體重滯留及肥胖與相關(guān)基因研究進(jìn)展*

楊 苒，劉洪元，余艷琴，郝金奇

(包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014060)

肥胖是如今較為常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病，給國(guó)家?guī)?lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肥胖的產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜，主要源于能量攝入與消耗間的不平衡，過(guò)量飲食、體育鍛煉情況以及基因等因素在人類肥胖的發(fā)展中扮演重要角色。肥胖的發(fā)生雖與多種因素相關(guān)，但是基因作為決定性因素成為研究的熱點(diǎn)。研究肥胖的遺傳機(jī)制有助于在根源上發(fā)現(xiàn)肥胖，可以針對(duì)病態(tài)的肥胖進(jìn)行早期干預(yù)治療。在肥胖問(wèn)題日益嚴(yán)峻的情況下，產(chǎn)婦作為特殊人群，其產(chǎn)后體重恢復(fù)與健康應(yīng)引起人們的廣泛關(guān)注，產(chǎn)后體重滯留及肥胖是否與某些基因的表達(dá)有關(guān)需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 產(chǎn)后體重滯留及肥胖現(xiàn)狀

產(chǎn)后體重滯留是指產(chǎn)后體重明顯高于孕前體重，且持續(xù)恢復(fù)不到正常體重，產(chǎn)后體重指數(shù)(body mass index，BMI)高于正常水平的一種狀態(tài)；而產(chǎn)后肥胖是由妊娠造成下丘腦功能紊亂，脂肪代謝出現(xiàn)異常，體內(nèi)脂肪大量堆積，造成體重上升，身體發(fā)胖的情況。孕期及產(chǎn)后體重過(guò)度增加及滯留，是導(dǎo)致婦女肥胖的重要原因[1]。

隨著人民生活水平的提高、受到傳統(tǒng)飲食及生活習(xí)慣的影響，加之人們對(duì)孕產(chǎn)婦營(yíng)養(yǎng)關(guān)注度的增加，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦體重滯留及肥胖的問(wèn)題日益凸顯。近年來(lái)，無(wú)論是發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，產(chǎn)后體重滯留和肥胖率均呈上升態(tài)勢(shì)。美國(guó)的一項(xiàng)研究表明：約有15 %～20 %的婦女在產(chǎn)后滯留體重至少5 kg。我國(guó)女性肥胖狀況和產(chǎn)后體重滯留狀況也不容樂(lè)觀，2002年，我國(guó)18～44歲女性的超重率達(dá)到21.8 %；肥胖率達(dá)到了6.1 %，同年國(guó)內(nèi)被診斷為產(chǎn)后肥胖的女性比例高達(dá)約87.3 %[2]。產(chǎn)婦在產(chǎn)后受到哺乳、飲食、運(yùn)動(dòng)等多種因素的影響，體重會(huì)逐漸恢復(fù)至正常范圍，但是通過(guò)對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)后不同時(shí)間點(diǎn)體重監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)體重滯留率依舊居高不下。2011年，針對(duì)北京等地區(qū)女性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)：在哺乳后4～8個(gè)月仍有78.4 %的女性存在體重滯留情況，約有53.4 %的女性滯留體重>5 kg[3]。可見(jiàn)女性產(chǎn)后體重滯留和肥胖已經(jīng)成為一個(gè)不容忽視的健康問(wèn)題。

2 肥胖相關(guān)基因

人們對(duì)于肥胖和基因的相關(guān)性研究起始于1994年，Dardeno TA等通過(guò)克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)肥胖基因的產(chǎn)物—瘦素[4]。這使得我們對(duì)肥胖的認(rèn)識(shí)又到達(dá)了一個(gè)新的層面，從而開(kāi)始了人類肥胖病的遺傳學(xué)研究。國(guó)內(nèi)外關(guān)于肥胖基因的研究不斷涌現(xiàn)，可見(jiàn)基因?qū)C(jī)體的影響深遠(yuǎn)，對(duì)肥胖有很重要的意義。

2.1 G蛋白β3亞單位(G proteinβ3 subunit，GNβ3) GNβ3是已經(jīng)確定的與高血壓、肥胖及產(chǎn)婦產(chǎn)后體重相關(guān)的基因。2000年，Gutesohn發(fā)現(xiàn)GNβ3 825TT基因型初產(chǎn)婦產(chǎn)后一年內(nèi)體重維持不降。2003年，Dishy等研究發(fā)現(xiàn)：GNβ3 825T等位基因與妊娠期婦女體重增多有關(guān)，但是妊娠期及產(chǎn)后體重增加并非僅由遺傳因素決定，該等位基因引起的BMI增加的效應(yīng)能被體育鍛煉有效中和，一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果指出：TT純合子攜帶者的產(chǎn)后婦女，每周至少堅(jiān)持1 h的體育鍛煉者與CC純合子攜帶者比較，BMI無(wú)差別，但不參加體育鍛煉者BMI比CC型顯著增高，這提示產(chǎn)婦產(chǎn)后適當(dāng)運(yùn)動(dòng)對(duì)產(chǎn)后身體恢復(fù)具有一定益處。2006年，樓曉明等[5]研究發(fā)現(xiàn)：TT基因型組BMI和脂肪含量顯著高于CT組和CC組；TT組體質(zhì)量指標(biāo)顯著高于CC組，但與CT組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明GNβ3 T等位基因可能與肥胖的發(fā)生相關(guān)，且TT純合子人群更容易有肥胖的傾向。國(guó)外一項(xiàng)研究[6]對(duì)294名單胎足月妊娠產(chǎn)婦進(jìn)行基因型檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，攜帶GNβ3 825 TT純合子基因型的產(chǎn)婦要比CC型或CT型的產(chǎn)婦增加體重更顯著，并且BMI更高；通過(guò)多元分析結(jié)果顯示，GNβ3基因型顯著影響了孕期體重增長(zhǎng)，而年齡、民族等對(duì)其并無(wú)顯著影響，并且指出適當(dāng)?shù)脑黾芋w育鍛煉能減弱基因的影響。

2.2 瘦素 瘦素是一種主要由脂肪細(xì)胞合成的肽類激素，通過(guò)與下丘腦受體結(jié)合，影響食欲，具有減少能量攝入，增加能量代謝和降低體重等生理作用，它是肥胖基因的產(chǎn)物。肥胖患者體內(nèi)的瘦素濃度要高于正常人，且很多研究證明瘦素濃度與BMI呈正相關(guān)。雖然大多數(shù)人屬于食物誘導(dǎo)的肥胖，但是肥胖基因缺陷引起的大約占5 %。瘦素和瘦素受體共同組成了調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪水平的反饋系統(tǒng)，瘦素通過(guò)與瘦素受體結(jié)合而發(fā)揮作用。當(dāng)機(jī)體脂肪含量增加的時(shí)候，增長(zhǎng)的脂肪組織就分泌出更多的瘦素入血，使得血液循環(huán)中瘦素濃度增加，降低神經(jīng)肽的分泌，使食欲下降。女性體內(nèi)瘦素的水平不僅影響自身體重，還會(huì)影響下一代的體重。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)肥胖孕婦和正常體重孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組瘦素濃度明顯高于體重正常組，而且肥胖組子代出生時(shí)和生后1個(gè)月的體重以及瘦素濃度均明顯高于正常組子代。但是女性產(chǎn)后體內(nèi)的瘦素水平如何，是否影響產(chǎn)后體重恢復(fù)及其影響機(jī)制如何，目前的研究尚未涉及。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體223 R等位基因的存在可能會(huì)影響血清脂質(zhì)代謝，甚至可能是誘發(fā)肥胖的危險(xiǎn)因素?？梢源_定，瘦素及瘦素受體與肥胖具有相關(guān)性，而且會(huì)影響體內(nèi)某些指標(biāo)的水平[7]，雖然其與產(chǎn)婦產(chǎn)后體重的關(guān)聯(lián)性目前還缺乏系統(tǒng)的研究理論，但是不乏為一個(gè)幫助產(chǎn)后體重恢復(fù)及矯正產(chǎn)后肥胖很好的研究切入點(diǎn)。

2.3 脂肪含量和肥胖相關(guān)基因(fat mass and obesity associated gene，F(xiàn)TO) FTO基因是在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的肥胖易感基因，在3 353例澳大利亞人群中證明該基因與肥胖相關(guān)。Price RA等[8]通過(guò)對(duì)583例BMI>35 kg/m2和終身BMI>40 kg/m2的肥胖女性與544例正常體重(BMI<25 kg/m2)和終身體重正常的女性作比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO的三個(gè)等位基因(rs1421085, rs17817449, and rs9939609)與肥胖具有高度相關(guān)性，其中rs1421085的相關(guān)性最強(qiáng)，而且rs9939609的A等位基因與超重以及年輕人肥胖的相關(guān)性已經(jīng)得到證實(shí)，但是與空腹血糖、膽固醇的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究。Hunt等[9]通過(guò)對(duì)美國(guó)某州的隨機(jī)人群調(diào)查，發(fā)現(xiàn)rs9939609 A等位基因頻率與BMI增長(zhǎng)的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，這種關(guān)聯(lián)性可能持續(xù)整個(gè)成年過(guò)程。FTO rs993609與肥胖相關(guān)的特性，如胰島素敏感性、空腹血糖等在男女人群之中展現(xiàn)出不同特點(diǎn)，在女童中顯示BMI和肥胖有關(guān)聯(lián)，而在男童中則沒(méi)有，這是Jacobsson等[10]對(duì)性別進(jìn)行分類研究得出的結(jié)論。而且低體力活動(dòng)會(huì)突出FTO rs993609在機(jī)體脂肪累積方面的影響，提示我們應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適量的體育鍛煉。一項(xiàng)對(duì)魁北克人的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO rs17817449與BMI、體重和腰圍具有相關(guān)性，除與肥胖關(guān)聯(lián)之外，還會(huì)影響胰島素抵抗以及增加血漿瘦素水平。魏薇等[11]對(duì)FTO多態(tài)性與新疆哈薩克族肥胖人群的關(guān)系研究指出，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)TO基因在控制食物攝入和調(diào)節(jié)飲食方面發(fā)揮重要作用，并能通過(guò)參與新陳代謝調(diào)節(jié)的方式影響肥胖的發(fā)生。

大部分有關(guān)FTO與肥胖相關(guān)性的研究對(duì)象是兒童及成人，雖然沒(méi)有明確的文獻(xiàn)指出FTO基因與產(chǎn)后體重滯留及肥胖相關(guān)，但是在確證FTO基因與肥胖有關(guān)聯(lián)性的前提下，Price RA和Jacobsson的研究提示該基因與女性的肥胖以及某些代謝指標(biāo)關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。研究人員可以以此為切入點(diǎn)，深入探索FTO基因各個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性與產(chǎn)婦產(chǎn)后BMI及相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系，關(guān)注產(chǎn)后飲食及運(yùn)動(dòng)情況，從遺傳學(xué)角度對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)后體格恢復(fù)進(jìn)行更專業(yè)的指導(dǎo)。

2.4 胰島素誘導(dǎo)基因(insulin-induced gene，INSIG) 有研究證明，在甾體固醇存在之中，INSIG1和INSIG2會(huì)阻礙蛋白活性；INSIG1阻礙了前體脂肪細(xì)胞的分化和脂肪儲(chǔ)存，INSIG2影響脂類儲(chǔ)存，從而發(fā)揮肥胖相關(guān)作用[12]。INSIG1 rs9769826與空腹血糖有明顯相關(guān)性，但與血脂水平無(wú)明顯相關(guān)；INSIG1 rs2721與甘油三酯水平相關(guān)；INSIG1基因有可能通過(guò)影響血糖血脂的代謝，進(jìn)而對(duì)人體的肥胖產(chǎn)生作用[13]。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)INSIG2 rs7566605與成人和兒童肥胖密切相關(guān)，且CC純合子比GC雜合子、GG純合子個(gè)體BMI更高，更有肥胖的傾向。中國(guó)學(xué)者對(duì)3 125例中國(guó)人進(jìn)行了橫斷面研究，分析了INSIG2 rs756605的多態(tài)性，結(jié)果顯示，在此基因多態(tài)性和BMI及腰圍之間沒(méi)有明顯的相關(guān)性，但是如果考慮地理位置的影響，rs756605的CC等位基因型可能與中國(guó)特定環(huán)境之中的某些特定人群的BMI和肥胖相關(guān)。李明媚等[14]研究發(fā)現(xiàn)，INSIG2 rs7566605GC雜合型比GG/CC純合型超重肥胖的危險(xiǎn)性高；而對(duì)于女性不同的基因型間超重肥胖率并無(wú)明顯影響。

INSIG系列基因可能與脂類代謝、糖代謝、機(jī)體BMI等有關(guān)聯(lián)，這也是最近研究比較熱門的肥胖相關(guān)基因，部分產(chǎn)婦產(chǎn)后體重恢復(fù)不到正常水平，血糖、血脂等指標(biāo)高于孕前，嚴(yán)重者會(huì)引起某些代謝類疾病，INSIG基因會(huì)不會(huì)通過(guò)影響代謝而對(duì)產(chǎn)婦體重產(chǎn)生影響，有待于進(jìn)一步研究。

2.5 其他相關(guān)基因 其它可能與肥胖存在關(guān)聯(lián)的基因還有鋅指蛋白36(Zinc finger protein 36，ZFP 36)，該基因GG純合子會(huì)出現(xiàn)在更低體重和更低腰圍的人群中，TT純合子攜帶者會(huì)有較高的舒張壓和較低的低密度脂蛋白水平。另外，黑素皮質(zhì)素受體4(melanocortin 4 receptor，MC4R)也證明與肥胖有關(guān)，并可能同F(xiàn)TO基因聯(lián)合增加肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究表明，攜帶2個(gè)以上FTO或MC4R風(fēng)險(xiǎn)等位基因者與沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)等位基因者相比，肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.04倍[15]。其他與肥胖有關(guān)聯(lián)性的基因多態(tài)性還有脂蛋白脂酶、低密度脂蛋白受體、載脂蛋白等，這些基因大部分都會(huì)影響機(jī)體代謝、脂肪細(xì)胞活動(dòng)等方面，進(jìn)而對(duì)體重產(chǎn)生影響。

綜上所述，大量研究顯示出基因與肥胖的密切相關(guān)性，肥胖的發(fā)生并不僅與飲食、生活方式有關(guān)，在體內(nèi)的基因也扮演著重要的角色。在肥胖問(wèn)題日益嚴(yán)重的趨勢(shì)下，產(chǎn)婦產(chǎn)后體重恢復(fù)成為了人們研究的重點(diǎn)，產(chǎn)后體重滯留和肥胖不僅對(duì)產(chǎn)婦身體有不良影響，也可能間接影響嬰兒的健康。因此，可在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行拓展研究，在產(chǎn)婦人群中進(jìn)行更深入的流行病學(xué)調(diào)查以及基因?qū)W研究。

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內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2014MS0889)

劉洪元，郝金奇

2016-01-15)