徐力 張婷 吳華香

Mikulicz病5例臨床分析

徐力 張婷 吳華香

Mikulicz病臨床較少見，是對稱性淚腺、腮腺、頜下腺無痛性腫大，腫大的腺體里有大量IgG4陽性的漿細(xì)胞浸潤。筆者收集浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2013年1月至2015年5月收治的5例Mikulicz病患者資料，對其臨床特點(diǎn)作一分析，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 5例患者均為男性，一般資料詳見表1。

表1 5例Mikulicz病患者的一般資料

1.2 輔助檢查 （1）實(shí)驗(yàn)室檢查：5例患者均出現(xiàn)高球蛋白血癥，免疫球蛋白IgG 17.12～34.8g/L；IgG4 12.0～34.3g/L，IgG4中位數(shù) 25.02g/L，Ig輕鏈 LAM、Ig輕鏈KAP等升高，其中3例患者伴有其他自身抗體陽性，2例類風(fēng)濕因子陽性，1例抗心磷脂抗體、抗糖蛋白I抗體陽性；血沉2.0～51.0mm/h，中位數(shù)35mm/h；腫瘤標(biāo)志物、血清蛋白電泳均未見明顯異常。（2）影像學(xué)檢查：所有患者接受頜下腺多普勒超聲或頜下腺M(fèi)RI檢查，提示雙側(cè)頜下腺對稱性彌漫性腫大，其中1例患者眼眶CT檢查提示雙側(cè)淚腺對稱性腫大。（3）病理檢查：5例患者在本院或外院行頜下腺活檢，HE染色：涎腺組織纖維化，淋巴組織增生，有較多漿細(xì)胞浸潤；IgG4免疫組化染色：IgG4+，IgG+，IgG4/IgG比例增高，符合IgG4相關(guān)的硬化病變。

1.3 診斷與治療 診斷參照日本學(xué)者M(jìn)asaki等[1]于2008年提出了IgG4+MiKulicz病的試用性診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）淚腺、腮腺和頜下腺中，至少兩對腺體持續(xù)對稱性腫大超過3個(gè)月；（2）血清IgG4水平升高（＞1.35g/L）；（3）組織病理學(xué)特征包括淋巴細(xì)胞和IgG4+漿細(xì)胞浸潤（IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞＞50%），合并典型的組織纖維化或硬化，且排除其它可繼發(fā)腺體腫大的疾病。診斷要求需滿足（1）+（2）或（3），本組5例患者均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療方法：5例患者均給予中等劑量激素治療（強(qiáng)的松20～30mg/d），病情穩(wěn)定后逐漸減量，其中1例聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺針0.4～0.6g/月，4個(gè)月后改為硫唑嘌呤，1例聯(lián)合甲氨蝶呤片10mg/周，2例聯(lián)合雷公藤片10～20mg/d，1例聯(lián)合硫唑嘌呤片50mg/d。5例患者出院后隨訪1年，并作療效評定。5例患者淚腺、腮腺、頜下腺腫塊消退明顯，復(fù)查IgG4 3.18～8.08g/L，中位數(shù)5.03g/L，口干、吞咽困難、視物模糊癥狀消退。

2 討論

2.1 病因 該病屬于IgG4相關(guān)性疾病，目前病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與基因遺傳、微生物感染、分子模擬、自身抗體、固有免疫和適應(yīng)性免疫等多種因素有關(guān)[2]，但對于其如何誘發(fā)自身免疫的機(jī)制尚不清楚。另外Geyer等[3]西方學(xué)者報(bào)道，平均發(fā)病年齡為55歲，以男性居多，但也有日本學(xué)者報(bào)道該病女性多見[4]。本組患者均為中老年男性，年齡中位數(shù)為61.4歲。

2.2 診斷與鑒別診斷 Mikulicz病多表現(xiàn)為無痛性、對稱性淚腺、腮腺、頜下腺腫大，可伴有口干、眼干、視物模糊等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查血清IgG4水平＞1 350mg/L，結(jié)合臨床表現(xiàn)，有助于診斷。本組患者IgG4水平均明顯升高，中位數(shù)為25.02g/L，高度提示Mikulicz病。但該類患者還需要與惡性淋巴瘤、巨球蛋白血癥、流行性腮腺炎、干燥綜合征、結(jié)核感染、涎腺黏膜相關(guān)淋巴瘤、良性反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增生、非典型性淋巴細(xì)胞增生等相鑒別，如果該類患者合并其他全身性疾病者稱為米庫利奇綜合征。本組3例患者曾被誤診為結(jié)核或惡性腫瘤行頜下腺摘除術(shù)，術(shù)后病理檢查均不支持上述診斷。該病的確診依賴于病理檢查，腫大的腺體病理切片鏡下可見淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤、硬化和閉塞勝靜脈炎三聯(lián)征。病變組織中最顯著的特征為表達(dá)IgG4的漿細(xì)胞明顯增多，免疫組織化學(xué)染色顯示IgG4+漿細(xì)胞＞50個(gè)/HPF，IgG4+/ IgG+＞45%是最重要的診斷依據(jù)[5]，血清學(xué)IgG4水平升高有助于診斷但不是必須的指標(biāo)。

2.3 治療及預(yù)后 目前普遍認(rèn)為Mikulicz病的治療首選糖皮質(zhì)激素，經(jīng)激素治療1～2個(gè)月后，無論是腺體腫脹程度還是分泌功能都有明顯改善[5]。但國外曾有文獻(xiàn)報(bào)道稱停用類固醇激素后，淚腺和唾液腺腫脹可再次復(fù)發(fā)，并且血清IgG4水平再次升高，因此在癥狀得到控制后，有必要長期給予小劑量激素維持治療，適當(dāng)加用免疫抑制劑可以減少激素用量及病情復(fù)發(fā)的概率。本組5例患者均采用類固醇激素加免疫抑制劑治療，隨訪1年均無復(fù)發(fā)傾向，但由于本組病例較少，觀察時(shí)間較短，還有待于繼續(xù)觀察以評估療效。也有學(xué)者報(bào)道，對于復(fù)發(fā)或難治性IgG4+MiKulicz病，在激素減量后的維持治療階段，加用B細(xì)胞清除治療（利妥昔單克隆抗體）有顯著療效，血清IgG4水平在治療后迅速降低，臨床表現(xiàn)也在數(shù)周內(nèi)迅速緩解[6]。另外本病有潛在惡變可能，曾有報(bào)道在確診IgG4相關(guān)疾病之后發(fā)生惡性腫瘤的病例，故需要長期密切跟蹤隨訪。

綜上所述，IgG4+MiKulicz病是近年來才為大家所認(rèn)識，臨床上較罕見，病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全明確，治療方案等尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且僅憑臨床表現(xiàn)容易漏診、誤診，提示我們對這類疾病需提高警惕。

[1] Masaki Y,Sugai S,Umehara H.IgG4 related diseases including Mikulicz's disease and sclerosing pancreatitis:diagnostic insights [J].J Rheumatol,2010,37(7):1380-1385.

[2] 蘇玉瑩.IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)病機(jī)制及進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志, 2014,8(14):131-135.

[3] Geyer J T,Deshpande V.IgG4 associated sialadenitis[J].CurrOpin Rheumatol,2011,23(1):95-101.

[4] Kuruma S,Kamisawa T,Tabata T,et al.Clinical characteristics of patients with autoimmune pancreatitis with or without Mikulicz's Disease and Mikulicz's Disease Alone[J].Gut Liver,2013,7(1): 96-99.

[5] 姜銳.IgG4相關(guān)Mikulicz病的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用眼科雜志, 2014,32(11):1270-1273.

[6] Khosroshahi A,Bloch D B,Deshpande V,et al.Rituximab thera-PYleads to rapid decline of serum IgG4 levels and promptclinical improvement in IgG4-related systemic disease[J].Arthritis Rheum,2010,62(6):1755-1762.

2015-10-14）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310009 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（徐力為進(jìn)修醫(yī)師，現(xiàn)在嘉興市婦幼保健院內(nèi)科工作）

張婷，E-mail：zhangtingpumc@163.com