李多，胡燕，李冬瓊，賴榮

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)二科，四川 瀘州 646000）

小牛脾提取物注射液聯(lián)合胸膜腔局部化療治療惡性胸腔積液的臨床觀察

李多，胡燕，李冬瓊，賴榮

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)二科，四川 瀘州 646000）

目的探討小牛脾提取物注射液聯(lián)合胸膜腔局部化療治療惡性胸腔積液（MPE）的近期療效和副反應(yīng)。方法100例MPE患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，均行中心靜脈導(dǎo)管胸膜腔置管引流胸水，其后給予胸膜腔200萬u白細(xì)胞介素-2（IL-2）+50 mg/次順鉑（DDP）灌注治療，注射1次/7 d，連續(xù)注射2次。觀察組加用小牛脾提取物注射液10 ml靜脈滴注1次/d，共14 d。觀察兩組的治療效果、生活質(zhì)量評分（KPS）、免疫功能變化及副反應(yīng)。結(jié)果觀察組有效率為88%，優(yōu)于對照組的72%（P＜0.05）。觀察組治療后KPS評分改善率為72%，對照組改善率為48%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后CD3+、CD4+升高，CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比值上升，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后觀察組與治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組嘔吐納差反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），胸痛、發(fā)熱發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論小牛脾提取物注射液聯(lián)合胸膜腔局部化療治療MPE能減輕消化道反應(yīng)，增強(qiáng)免疫力，提高生活質(zhì)量和治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

小牛脾提取物注射液；局部化學(xué)治療；惡性胸腔積液

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是臨床常見疾病，由胸膜原發(fā)腫瘤或胸膜轉(zhuǎn)移性腫瘤引起[1]。MPE患者常無外科手術(shù)治療機(jī)會，常用治療方法為胸膜腔置管引流后灌注化療藥、免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療[2]，胸膜腔置管引流胸水并灌注白細(xì)胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）聯(lián)合順鉑（cis-Dichlorodiamineplatinum，DDP）局部化療已成為MPE的有效治療方法[3]。小牛脾提取物注射液能增加人體免疫、提高骨髓造血功能，臨床廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的輔助治療[4-6]。本研究通過對比分析單純胸膜腔局部化療和小牛脾提取物注射液靜脈滴注聯(lián)合胸膜腔局部化療治療MPE的臨床療效和副作用，以探索MPE新的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)實(shí)施。在患者及家屬知情同意并簽署知情同意書的前提下前瞻性選取本院呼吸內(nèi)科2013年1月-2015年10月住院確診的100例MPE患者為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將100例患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組50例。其中，對照組男性28例，女性22例；年齡25～86歲，平均（52.4±7.6）歲；MPE病因：肺腺癌胸膜轉(zhuǎn)移38例，肺鱗癌胸膜轉(zhuǎn)移6例、小細(xì)胞肺癌胸膜轉(zhuǎn)移1例、乳腺癌胸膜轉(zhuǎn)移2例，胃癌胸膜轉(zhuǎn)移2例，惡性胸膜間皮瘤1例。觀察組男性30例，女性20例；年齡28～88歲，平均（51.8±8.2）歲；MPE病因：肺腺癌胸膜轉(zhuǎn)移39例，肺鱗癌胸膜轉(zhuǎn)移5例，小細(xì)胞肺癌胸膜轉(zhuǎn)移1例，乳腺癌胸膜轉(zhuǎn)移2例，胃癌胸膜轉(zhuǎn)移2例，惡性胸膜間皮瘤1例。兩組患者性別、年齡、病種組成等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)胸水細(xì)胞學(xué)、經(jīng)皮閉式胸膜活檢、內(nèi)科胸腔鏡胸膜活檢病理確診的住院MPE患者；②生活質(zhì)量評分（kamofsky performance status，KPS）＞60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；③治療前血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及心電圖正常，無重要器官功能障礙；④患者及家屬不愿行全身放化療及分子靶向治療[7]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②患有精神疾患不配合治療者；③局部胸膜腔化療不耐受者[8]。

1.2 治療方法

兩組患者均在胸部B超定位局部麻醉下行患側(cè)胸膜腔穿刺留置中心靜脈導(dǎo)管，外接引流袋引流胸水，待胸水引流量＜100 ml/24 h后通過導(dǎo)管向胸膜腔內(nèi)灌注200萬u IL-2+DDP注射液50 mg行局部化療，1次/7 d，連續(xù)灌注2次，待胸水引流量＜50 ml/d時(shí)拔除胸膜腔引流導(dǎo)管。胸膜腔內(nèi)注藥局部化療前30 min予以甲氧氯普胺10 mg肌內(nèi)注射、異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射及地塞米松5 mg靜脈推注以預(yù)防嘔吐納差及過敏反應(yīng)。每次注藥完畢后指導(dǎo)患者翻身變換體位以使藥物與胸膜充分接觸。觀察組患者在胸膜腔置管局部化療基礎(chǔ)上，加用0.9%氯化鈉500 ml+小牛脾提取物注射液（吉林敖東洮南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H22026121）10 ml，靜脈滴注30滴/min，1次/d，治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者治療前及治療后均行胸水B超檢查，記錄胸水量的變化和觀察注藥后的不良反應(yīng)；治療結(jié)束30 d后評價(jià)觀察組和對照組患者的近期治療效果及KPS結(jié)果。

1.3.1 近期療效評價(jià)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]：完全緩解（complete response，CR）：患者經(jīng)治療后癥狀消失，胸水完全吸收，維持時(shí)間＞1個(gè)月。部分緩解（partial response，PR）：患者經(jīng)治療后癥狀改善、胸水明顯減少≥50%，＞1個(gè)月不需抽胸水。無效：患者經(jīng)治療后癥狀未改善，胸水減少＜50%，治療后1個(gè)月內(nèi)必須再抽胸水治療。進(jìn)展：患者經(jīng)治療后癥狀加重，胸水顯著增加或患者死亡。有效率（%）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 KPS評分標(biāo)準(zhǔn)以治療后1個(gè)月與治療前KPS評分變化來判定[10]：改善為KPS評分增加＞10分；穩(wěn)定為KPS評分與治療前比較相同；下降為KPS評分降低＞10分。改善率=改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 T淋巴細(xì)胞亞群及自然殺傷細(xì)胞（natural killercell，NK）占外周血淋巴細(xì)胞比值所有患者治療前及治療后清晨空腹采集靜脈血4 ml送檢，采用流式細(xì)胞儀測定T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+及CD4+/CD8+）及NK細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞比值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SSPS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期治療效果

觀察組對MPE的有效率為88%，對照組的有效率為72%，觀察組與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.000，P=0.046）。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較（n=50）

2.2 KPS評分比較

兩組治療后KPS評分均有改善，觀察組改善率為72%，對照組改善率為48%，觀察組與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.036，P=0.049）。見表2。

表2 兩組患者治療后KPS評分變化比較（n=50）

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞比值比較

T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及NK細(xì)胞比值治療前觀察組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞比值上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后觀察組與治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較（±s）

表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較（±s）

組別CD3+T細(xì)胞/%CD4+T細(xì)胞/%CD4+/CD8+NK細(xì)胞比值/%治療前治療前治療前治療前治療后觀察組42.9±7.648.8±8.231.3±4.836.4±5.61.32±0.461.72±0.4611.8±7.218.8±6.6對照組43.6±7.542.8±6.931.0±5.430.8±6.41.28±0.541.36±0.5211.2±7.412.4±5.8 t值1.4645.0251.4186.9822.0245.6261.5866.382 P值0.1960.0260.3480.0200.2880.0240.1680.021治療后治療后治療后

2.4 不良反應(yīng)

觀察組與對照組嘔吐納差比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的胸痛和發(fā)熱發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均無過敏反應(yīng)、骨髓抑制及肝功能、腎功能損害，無胸腔內(nèi)感染及沿置管孔道的腫瘤轉(zhuǎn)移。見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較例（%）

3 討論

MPE是晚期惡性腫瘤常見并發(fā)癥，10%～50%的晚期惡性腫瘤在診斷時(shí)合并MPE[11]，其病因以原發(fā)性肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等直接侵犯或轉(zhuǎn)移至胸膜常見，原發(fā)于胸膜的惡性胸膜間皮瘤較少見。MPE具有生成速度快、積液量大的特點(diǎn)，可導(dǎo)致肺臟受壓萎陷、肺通氣功能下降，患者呼吸困難、甚至呼吸衰竭，導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降和生存時(shí)間的縮短，若不治療則患者的自然生存時(shí)間約6個(gè)月[11-12]。

胸膜腔置管引流并灌注抗腫瘤藥和生物調(diào)節(jié)劑是臨床通用的MPE治療方法，DDP和IL-2是胸膜腔局部化療的常用藥物[3，13]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，單用DDP胸膜腔內(nèi)灌注治療MPE的有效率為50%[14]，單用IL-2胸膜腔內(nèi)灌注治療MPE有效率為60%[15]。其治療機(jī)制為[3，15-16]：①DDP灌注入胸膜腔內(nèi)能直接殺滅腫瘤細(xì)胞，局部用藥可減輕惡心嘔吐、腎功能損害、骨髓抑制等毒副反應(yīng)；②DDP和IL-2灌注入胸膜腔，與胸膜廣泛接觸產(chǎn)生非特異性胸膜炎，促使胸膜腔粘連閉鎖，減少胸水滲出，從而控制胸水；③IL-2是活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)生成淋巴細(xì)胞因子激活的NK細(xì)胞，促進(jìn)其增殖，增強(qiáng)殺傷活性，發(fā)揮抗腫瘤作用。IL-2聯(lián)合DDP治療MPE具有增強(qiáng)殺滅胸膜腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞和增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能的協(xié)同作用，可將MPE的治療有效率提高達(dá)87.6%[15]，本研究中對照組IL-2聯(lián)合DDP治療MPE有效率為72.0%。

小牛脾提取物注射液是從健康小牛脾臟提取的活性多肽，具有抗腫瘤作用，臨床應(yīng)用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的輔助治療。其治療機(jī)制為[4，17]：①抑制腫瘤細(xì)胞糖元聚集和分解，使其能量代謝發(fā)生障礙，阻礙細(xì)胞向S期轉(zhuǎn)化，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖；②刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)淋巴母細(xì)胞生成，增加淋巴細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，刺激骨髓干細(xì)胞增殖，促進(jìn)干擾素、IL-2及淋巴因子的釋放，從而提高機(jī)體免疫力。

本研究觀察組采用小牛脾提取物注射液聯(lián)合胸膜腔灌注IL-2+DDP注射液治療MPE患者，與單用胸膜腔灌注IL-2+DDP注射液局部化療的對照組比較，觀察組具有更高的有效率和KPS改善率。治療后觀察組和對照組T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比值均較治療前增加，但觀察組治療后T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比值增加較對照組增加，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4，17]。不良反應(yīng)：觀察組嘔吐納差發(fā)生率低于對照組。胸痛和發(fā)熱發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組效果優(yōu)于對照組的可能機(jī)制為：①小牛脾提取物注射液和IL-2聯(lián)用能協(xié)同促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性，從而增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用。②小牛脾提取物注射液可以升高白細(xì)胞和血小板[4]，降低DDP等抗腫瘤藥導(dǎo)致的惡心嘔吐發(fā)生率，增加患者體重和食欲，改善全身情況，提高患者生活質(zhì)量[7]，增加患者對化療的耐受性和依從性。

綜上所述，小牛脾提取物注射液聯(lián)合IL-2+DDP注射液局部化療治療MPE能減輕消化道不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者免疫力，提高生活質(zhì)量和治療效果，是MPE新的有效治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（申海菊 編輯）

Treatment of malignant pleural effusion with calf spleen extract injection combined with pleural cavity chemotherapy

Duo Li,Yan Hu,Dong-qiong Li,Rong Lai
(The Second Department of Respiratory Medicine,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou,Sichuan 646000,China)

Objective To investigate the short-term efficacy and side effects of calf spleen extract injection combined with pleural cavity chemotherapy in the treatment of malignant pleural effusion.Methods A total of 100 patients with malignant pleural effusion were randomly divided into observation group and control group.All the patients were treated with central venous catheter drainage of pleural effusion.Then IL-2 at a dose of 2,000,000 u each time was injected intrapleurally combined with DDP 50 mg each time.The above dose was given once every 7 d for twice.The observation group had additional intravenous drip of calf spleen extract injection 10 ml every day for 14 days of treatment.The treatment effect,quality of life(Karnofsky point system,KPS)score,immune function changes and adverse reactions were observed in both groups. Results The effective rate of the observation group was 88.0%,which was higher than 72.0%of the control group(P＜0.05).After treatment,the improvement rate of the KPS score was 72.0%in the observation group and 48.0%in the control group,the difference was significant(P＜0.05).In both groups,the CD3+,CD4+, CD4+/CD8+and NK cells increased after treatment,there were significant differences compared with those before treatment(P＜0.05);and the indexes after treatment were significantly different between the observation group and the control group(P＜0.05).The incidence of nausea and vomiting in the observation group was significantly lower than that in the control group(P＜0.05).There was no significant difference in the inci－dence of chest pain or fever between the two groups(P＞0.05).Conclusions Calf spleen extract injection combined with pleural cavity local chemotherapy can reduce gastrointestinal reaction,enhance immunity,and improve the quality of life and effect of treatment for malignant pleural effusion.It is worthy of clinical application.

calf spleen extract injection;local chemotherapy;malignant pleural effusion

R730.5

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.23.022

1005-8982（2016）23-0107-04

2016-02-04