馮秋生，李怡紅，王曉娜，董郁紅，翟東良，畢俊忠，趙連增

（河北省唐山市豐南區(qū)醫(yī)院1.外一科，2.超聲科，3.病理科，河北 唐山 063300；4.天津腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科，天津 300060）

伊馬替尼干預(yù)中危胃間質(zhì)瘤的療效分析

馮秋生1，李怡紅2，王曉娜3，董郁紅4，翟東良1，畢俊忠3，趙連增1

（河北省唐山市豐南區(qū)醫(yī)院1.外一科，2.超聲科，3.病理科，河北 唐山 063300；4.天津腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科，天津 300060）

目的探討中危胃間質(zhì)瘤患者使用伊馬替尼干預(yù)后患者的臨床療效，以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和蛋白酶激活受體（PAR-2）水平的變化。方法選取2010年1月-2012年1年該院收治的60例中危胃間質(zhì)患者分為觀察組和對(duì)照組兩組，所有患者進(jìn)行手術(shù)治療，對(duì)照組患者行常規(guī)護(hù)理及治療方案進(jìn)行干預(yù)，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用伊馬替尼進(jìn)行輔助治療，記錄患者臨床療效，并在手術(shù)前及術(shù)后1年采集患者空腹靜脈血5 ml，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清MMP-9蛋白水平，使用一步逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)血清PAR-2 mRNA水平。結(jié)果兩組1、2和3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前兩組患者血清MMP-9蛋白和PAR-2 mRNA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者血清MMP-9蛋白和PAR-2 mRNA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組患者血清MMP-9蛋白和PAR-2 mRNA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論使用伊馬替尼對(duì)中危胃間質(zhì)瘤患者進(jìn)行治療后，可顯著降低患者血清MMP-9及PAR-2 mRNA表達(dá)水平，并有可能提高臨床療效。

伊馬替尼；中危胃間質(zhì)瘤；療效；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；蛋白酶激活受體

胃間質(zhì)瘤是臨床中常見(jiàn)的間葉源性的胃腸道腫瘤，近年來(lái)伴隨分子生物學(xué)、免疫組織化學(xué)法、基因診斷及治療技術(shù)的不斷發(fā)展，胃間質(zhì)瘤的臨床診斷及治療取得極大發(fā)展[1]。基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）是人體內(nèi)重要的蛋白水解酶，在人體內(nèi)發(fā)揮十分重要的作用。有研究指出，MMP-9可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力并參與調(diào)控新生血管生成[2]。蛋白酶激活受體（protease activated receptor 2，PAR-2）是重要的蛋白酶激活受體，其在腫瘤組織中常過(guò)量表達(dá)[3]。有研究指出，PAR-2的過(guò)量表達(dá)常與腫瘤的浸潤(rùn)、靜脈和淋巴轉(zhuǎn)呈正相關(guān)，并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及患者預(yù)后密切相關(guān)[4]。伊馬替尼是現(xiàn)階段治療晚期胃間質(zhì)瘤的一線藥物，其可顯著提高患者的中位生存期。大量研究結(jié)果顯示，中高?；颊呖蛇x用伊馬替尼進(jìn)行輔助治療，其可改善患者生存治療、總生存率、術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival，RFS）[5]。但中危胃間質(zhì)瘤患者選用伊馬替尼干預(yù)后，患者體內(nèi)MMP-9及PAR-2等蛋白酶水平變化尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。為分析中危胃間質(zhì)瘤患者采用伊馬替尼后患者病情變化情況，以及伊馬替尼臨床療效與MMP-9和PAR-2水平的關(guān)系，探討伊馬替尼發(fā)揮藥理活性的可能機(jī)制。為此，筆者分析60例中危胃間質(zhì)瘤患者臨床資料，探討患者使用伊馬替尼干預(yù)后患者的臨床療效，以及MMP-9和PAR-2水平的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月-2012年1年本院收治的60例中危胃間質(zhì)患者，將所有患者依照就診順序進(jìn)行編號(hào)后，依照隨機(jī)數(shù)表將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組30例，兩組患者一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者及法定監(jiān)護(hù)人對(duì)本組研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

參與本研究患者均符合如下標(biāo)準(zhǔn)：①患者免疫組織化學(xué)法和病理檢查結(jié)果證實(shí)為胃間質(zhì)瘤；②臨床診斷結(jié)果符合美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（national institutes of health，NIH）危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的中危險(xiǎn)度[6]；③患者美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）體能評(píng)分＜2分[7]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

若患者符合以下任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)則將其排除出本研究：①患者為哺乳期婦女或孕婦；②患者合并其他臟器嚴(yán)重?fù)p傷；③已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶患者；④主動(dòng)申請(qǐng)退出本組研究或失訪。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

所有患者進(jìn)行手術(shù)治療，切除腫瘤病灶，對(duì)照組患者不接受伊馬替尼輔助治療，定期進(jìn)行隨訪。觀察組患者口服伊馬替尼（江蘇豪森，甲磺酸伊馬替尼片）進(jìn)行輔助治療，400 mg/d，共服用1年。

1.5 觀察指標(biāo)

2016年3月31日為本研究的最終隨訪日期，患者最低隨訪時(shí)間為36個(gè)月，患者在治療期間均進(jìn)行血液學(xué)檢查并評(píng)估療效，每3個(gè)月使用計(jì)算機(jī)體層攝影掃描或B超檢查評(píng)估患者病情，記錄并統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。所有患者在手術(shù)前及術(shù)后1年采集患者空腹靜脈血5 ml，室溫靜置15 min后3 000 r/min收集血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清MMP-9蛋白水平，使用一步逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription polymerase chain reaction，RTPCR）法檢測(cè)血清PAR-2 mRNA水平。MMP-9酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)買自（上海生工生物工程有限公司），首先將特異性抗體與載體相連，后加血清樣本，再加入酶標(biāo)抗體，在520 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度，依照標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行定量分析。PAR-2一步RT-PCR試劑盒購(gòu)買自大連自寶生生物工程有限公司，引物由上海生工生物工程有限公司合成。一步法RT-PCR嚴(yán)格參照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。見(jiàn)表1。

表1 RT-PCT引物表

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸進(jìn)行多因素分析，置信區(qū)間為95%，使用K-M生存分析法分析患者累積RFS，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

觀察組男性19例，女性11例；年齡47～75歲，平均（58.21±6.32）歲；對(duì)照組男性21例，女性9例；年齡48～76歲，平均（59.02±6.83）歲，兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2兩組一般資料比較（n=30）

組別男性例（%）年齡/（歲，x±s）＜5 cm腫瘤大小例（%）≥5 cm核分裂象例（%）＜5/50≥5/50 ECOG評(píng)分例（%）0分1分2分觀察組19（63.33）58.21±6.3220（66.67）10（33.33）10（33.33）20（66.67）26（86.67）4（13.33）0（0.00）對(duì)照組21（70.00）59.02±6.8318（60.00）12（40.00）12（40.00）18（60.00）25（83.33）5（16.67）0（0.00）t/χ2值0.7210.5850.6870.6870.438 P值0.3960.5600.4060.4060.508

2.2 臨床療效

本組研究中，患者中位隨訪時(shí)間為41個(gè)月，觀察組1例患者在術(shù)后停藥后15個(gè)月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，對(duì)照組6例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)癥狀。兩組1、2和3年RFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)患者服藥與預(yù)后質(zhì)量的關(guān)系進(jìn)行Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)，β值0.062，β標(biāo)準(zhǔn)誤0.037，β值/β標(biāo)準(zhǔn)誤比值1.676，危險(xiǎn)比為0.265（95%CI：0.024，2.763），P= 0.268。見(jiàn)附圖。

附圖兩組患者生存曲線

2.3 MMP-9水平的變化

治療前兩組患者血清MMP-9蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者血清MMP-9蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且對(duì)照組患者血清MMP-9蛋白水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清MMP-9蛋白水平比較（n=30，ng/ml±s）

表3 兩組患者血清MMP-9蛋白水平比較（n=30，ng/ml±s）

組別治療前治療后t值P值觀察組7.93±1.541.84±0.7614.1630.000對(duì)照組7.63±1.933.58±1.028.0760.000 t值0.5295.463 P值0.6000.000

2.4 PAR-2 mRNA水平的變化

治療前兩組患者血清PAR-2 mRNA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者血清PAR-2 mRNA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且對(duì)照組患者血清PAR-2 mRNA水平低于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4患者血清PAR-2 mRNA水平比較（n=30±s）

2.5 患者不良反應(yīng)調(diào)查結(jié)果

觀察組13例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，14例出現(xiàn)水腫，9例白細(xì)胞下降，6例出現(xiàn)貧血，2例患者出現(xiàn)皮疹，脫發(fā)及肌肉震顫各發(fā)生1例，且所有患者經(jīng)門(mén)診對(duì)癥處理后明顯好轉(zhuǎn)。對(duì)照組中患者并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

胃間質(zhì)瘤是臨床中較為常見(jiàn)的間葉源性胃腸道腫瘤，被認(rèn)為是具有高度惡性傾向的腫瘤之一，腫瘤病灶區(qū)大小、有絲分裂指出、基因突變、腫瘤病灶位置、細(xì)胞構(gòu)成等均與胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）的惡性程度密切相關(guān)。但胃間質(zhì)瘤患者術(shù)后極易復(fù)發(fā)，行為不可預(yù)測(cè)性，即使將患者病灶完全切除，也有約50%患者可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移。有研究指出，完全切除高危GIST患者病灶后，使用伊馬替尼輔助患者進(jìn)行治療，可有效提高患者的總生存率和RFS，因而臨床中廣泛使用伊馬替尼輔助GIST患者進(jìn)行治療，且有患者治療時(shí)間≥1年[8]。但依據(jù)NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，胃部是中危GIST的高發(fā)部位，現(xiàn)階段有關(guān)伊馬替尼與胃間質(zhì)瘤患者預(yù)后的相關(guān)性研究仍較缺乏。本研究結(jié)果顯示，使用400 mg/d伊馬替尼對(duì)中危胃間質(zhì)瘤患者進(jìn)行輔助治療后，可有效提高患者的RFS，但Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，兩組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析認(rèn)為其可能與患者的隨訪時(shí)間較短相關(guān)，但K-M曲線顯示，隨訪期間內(nèi)觀察組患者RFS曲線高于對(duì)照組，且伴隨患者隨訪時(shí)間增加，兩組差異更加明顯，因而有待于延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行深入研究。另外，中危度胃間質(zhì)瘤的臨床復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較低也是可能導(dǎo)致兩組Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸差異并不明顯的因素之一。鑒于相關(guān)研究并不充分，本組隨訪時(shí)間較短且樣本容量較小，因而有待于進(jìn)一步擴(kuò)大臨床樣本數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。

MMPs是人體內(nèi)重要的蛋白水解酶，其在腫瘤微環(huán)境的形成和變化過(guò)程中均起到十分重要的作用。MMP-9是MMP家族中重要成員，其分子量最大為92 kD，因而又稱為92 kDⅣ型膠原。正常生理狀態(tài)下，MMP-9以酶原形式存在并無(wú)生物活性，且Ⅳ型膠原是主要的降解物[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清MMP-9水平雖都明顯降低，但觀察組患者血清MMP-9水平下降水平更為明顯。當(dāng)MMP-9表達(dá)量降低后，間減少細(xì)胞外基質(zhì)中的Ⅳ型膠原和Ⅴ型膠原降解，調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附能力，減少腫瘤新生血管生成，減弱腫瘤侵襲能力增強(qiáng)和轉(zhuǎn)移概率[10]。大多數(shù)腫瘤中MMP-9呈過(guò)量表達(dá)狀態(tài)，其在腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮十分重要作用[11-12]。但本研究結(jié)果提示，使用伊馬替尼對(duì)中危胃間質(zhì)瘤患者治療后，可有效控制患者血清MMP-9水平，降低患者體內(nèi)MMP-9過(guò)量表達(dá)狀態(tài)，有利于控制患者腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者治療效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且伴隨時(shí)間延長(zhǎng)該優(yōu)勢(shì)可能更為明顯。

在諸多惡性腫瘤中，PAR-2常呈現(xiàn)異常高表達(dá)轉(zhuǎn)移，且腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與PAR-2密切相關(guān)。大量研究結(jié)果證實(shí)，PAR-2可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞黏附、加速細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)降解、增強(qiáng)血管遷移和促進(jìn)血管新生等途徑有誘使腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲與轉(zhuǎn)移[13]。本研究結(jié)果顯示，與MMP-9蛋白表達(dá)水平相似，兩組患者在治療后血清PAR-2 mRNA水平均降低，但觀察組患者血清PAR-2 mRNA水平下降更為明顯。伴隨患者NIH分級(jí)程度提高，PAR-2表達(dá)水平也隨之上調(diào)，且黏膜受侵情況與PAR-2水平密切相關(guān)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，伊馬替尼可有效降低PAR-2的異常高表達(dá)狀態(tài)，抑制腫瘤的增殖、黏附及運(yùn)動(dòng)能力，降低胃間質(zhì)瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移概率。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，伊馬替尼可有效降低患者血清PAR-2的表達(dá)，降低細(xì)胞黏附能力，抑制細(xì)胞增殖，有利于患者預(yù)后。通過(guò)本研究可以發(fā)現(xiàn)，中危胃間質(zhì)瘤患者采用伊馬替尼進(jìn)行治療時(shí)，可有效提高患者臨床治療效果。本實(shí)驗(yàn)對(duì)伊馬替尼的療效進(jìn)行深入分析發(fā)現(xiàn)，患者血清MMP-9和PAR-2水平也出現(xiàn)顯著變化，分析認(rèn)為患者血清MMP-9與PAR-2的變化是伊馬替尼改善中危胃間質(zhì)瘤患者療效和預(yù)后質(zhì)量的重要途徑。

綜上所述，使用伊馬替尼對(duì)中危胃間質(zhì)瘤患者進(jìn)行治療后，可顯著降低患者血清MMP-9和PAR-2 mRNA表達(dá)水平，并有可能提高臨床療效。但本組臨床樣本數(shù)較少，且隨訪時(shí)間較短有待于后續(xù)深入研究探討。

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（童穎丹 編輯）

Efficacy of Imatinib in treatment of gastric stromal tumors

Qiu-sheng Feng1,Yi-hong Li2,Xiao-na Wang3,Yu-hong Dong4, Dong-liang Zhai1,Jun-zhong Bi3,Lian-zeng Zhao1
(1.Department of General Surgery;2.Department of Ultrasonography;3.Department of Pathology,Fengnan District Hospital,Tangshan,Hebei 063300,China;4.Department of Stomach Cancer,Tianjin Cancer Hospital,Tianjin 300060,China)

Objective To investigate the clinical efficacy of Imatinib in patients with intermediate-risk gastric stromal tumor and the changes of matrix metalloproteinase 9(MMP-9)and protease activated receptor 2(PAR-2)levels.Methods Sixty patients with intermediate-risk gastric stromal tumor treated in our hospital from Jan.2010 to Jan.2012 were divided into observation group and control group.All the patients received surgical treatment.The control group had routine nursing and treatment intervention,while the observation group had adjuvant therapy with Imatinib in addition to the treatment of the control group.The clinical efficacy was recorded.Fasting venous blood(5 ml)was collected from the patients before operation and 1 year after surgery.Enzyme-linked immunosorbent assay was used for the detection of serum MMP-9 protein level. One-step RT-PCR was used to detect serum PAR-2 mRNA level.Results The differences of 1-year,2-year and 3-yearrecurrence-free survival(RFS)were not significant between the two groups(P＞0.05).Before treatment serum MMP-9 protein or PAR-2 mRNA level had no significant difference between the two groups (P＞0.05).After treatment,the serum MMP-9 protein and PAR-2 mRNA levels of the observation group were significantly lower than those of the control group(P＜0.05).Conclusions The use of Imatinib in the treatment of intermediate-risk gastric stromal tumor can significantly reduce the serum levels of MMP-9 proteinand PAR-2 mRNA expression,and may improve the clinical efficacy.

Imatinib;intermediate-risk gastric stromal tumor;therapeutic effect;matrix metalloproteinases 9;protease activated receptor 2

R735.2

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.23.026

1005-8982（2016）23-0123-05

2016-07-05