劉冬蘭 王艷華 蘆 珊 宋榮峰 萬以葉

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替吉奧三線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

劉冬蘭 王艷華 蘆 珊 宋榮峰 萬以葉

替吉奧；三線化療；晚期結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，crc)是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者主要的死亡原因，約30%患者結(jié)直腸癌根治術(shù)后死于腫瘤復(fù)發(fā)[1-2]。目前FOLFOX和FOLFIRE互為晚期結(jié)直腸癌的一、二線化療方案，在上述兩種方案化療失敗后如何選擇三線方案是臨床中經(jīng)常遇到的問題，我院自2012年至2015年8月，采用替吉奧膠囊三線治療晚期結(jié)直腸癌28例，現(xiàn)將臨床療效及安全性報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

28例患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，至少有1個可評估的病灶，男性15例，女性13例，年齡37～70歲，中位年齡56歲，所有患者均已接受FOLFOX，F(xiàn)OLFIRE方案化療。28例患者中，結(jié)腸癌16例，直腸癌12例；低分化腺癌12例，中分化腺癌9例，高分化腺癌4例，黏液腺癌2例，印戒細(xì)胞癌1例；僅肝轉(zhuǎn)移8例，僅腹腔或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，僅肺轉(zhuǎn)移4例，僅骨轉(zhuǎn)移2例，同時多處轉(zhuǎn)移11例。所有患者ECOG評分≤2分，預(yù)計生存期≥3個月，化療前均常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)，肝腎功能及心電圖等檢查，均能達(dá)到可化療指標(biāo)，無化療禁忌證。

1.2 治療方法

替吉奧膠囊，劑量按體表面積分為：體表面積<1.25 m2予以替吉奧40 mg，每日2次；1.25 m2≤體表面積<1.5 m2予以替吉奧50 mg，每日2次；體表面積≥1.5 m2予以替吉奧60 mg，每日2次。連續(xù)14 d口服，停7 d，21天為1個周期。每2個周期復(fù)查CT或MRI以評價療效，治療后查血常規(guī)，肝腎功能，結(jié)直腸癌標(biāo)志物。

1.3 療效評價

按RECIST標(biāo)準(zhǔn)將療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)，疾病進(jìn)展(PD)。無進(jìn)展生存期(PFS)指從對腫瘤進(jìn)行治療到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡時間，總有效率RR(CR+PR)，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)。

1.4 不良反應(yīng)

按照美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)3.0版對不良反應(yīng)進(jìn)行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

28例患者中均接受2個周期的治療，共化療73個周期，最多4個周期，平均2.9個周期。28例患者均可評價療效，按RECIST療效評定標(biāo)準(zhǔn)，CR 0例，PR 4例(14.29%)，SD 7例(25.00%)，PD 17例(60.71%)，RR及DCR分別為14.29%和39.29%。

隨坊截止日期為2016年2月5日，中位隨訪時間20.7(3.4～28.6)個月，無1例患者失訪。本組結(jié)直腸癌mPFS分別為2.5個月(95%CI：1.5～5.7)，2.2個月(95%CI：1.4～4.8)；mOS為10.7個月(95%CI：4.5～16.1)。

2.2 不良反應(yīng)

28例患者進(jìn)行了不良反應(yīng)的評價，不良反應(yīng)以Ⅰ/Ⅱ度為主(表1)，經(jīng)對癥處理后緩解，不影響下一周期的化療。常見的血液學(xué)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少16例(57.14%)、貧血11例(39.29%)、血小板減少9例(32.14%)；常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括：食欲下降19例8(67.86%)、惡心及嘔吐16例(57.14%)、乏力8例(28.57%)和腹瀉5例(17.86%)，口腔黏膜炎5例(17.86%)，肝功能損害4例(14.29%)。

表1 28例患者化療相關(guān)不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

對于不能切除的或有轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，藥物治療是主要治療手段。而對于體力狀況較好的一、二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的三線治療方案。

替吉奧(S-1)是日本研究的一種新型的口服氟尿嘧啶類藥物，1999年被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療，2003年被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌治療。替吉奧作為5-FU的衍生物，包括替加氯(tegafur，F(xiàn)T)和以下兩種生物調(diào)節(jié)劑：CDHP及OXO，是5-FU的增效減毒改良制劑[1]。CDHP能夠選擇性抑制肝二氫嘧啶脫氫酶(DPD)，阻止5-FU的分解代謝，從而使替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用，有助于長時間維持血和腫瘤組織中5-FU的有效濃度。OXO能夠阻斷5-FU的磷酸化，減少5-FU對消化道黏膜的損害等副作用。2006年Jeung等[2]用S-1單藥治療包括含奧沙利鉑或伊立替康的化療方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，RR為14.3%，DCR為42.9%，mPFS及mOS分別為91天和414天，不良反應(yīng)輕。Yokoyama等[3]于2009年KOOC會上報道了S-1單藥作為二線或三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效性，RR為13.3%，DCR為60.0%，mPFS和mOS分別為5.4和13.9個月。卜麗佳等[4]回顧性研究了替吉奧膠囊單藥三線治療32例老年晚期結(jié)直腸癌，RR及DCR分別為7.14%，53.57%，mPFS和mOS分別為3.3個月和3.8個月。本研究采用了替吉奧三線治療28例晚期結(jié)直腸癌，RR為14.29%，mPFS分別為2.5個月(結(jié)腸癌)，2.2個月(直腸癌)，mOS為10.7個月，其近期和遠(yuǎn)期療效與文獻(xiàn)報道有部分差距，分析其原因：①納入標(biāo)準(zhǔn)不同，本研究入組均為對FOLFOX和FOLFIRE方案耐藥患者，而文獻(xiàn)納入患者可能對其中一個方案耐藥；②患者臨床特征不同，本研究納入患者與文獻(xiàn)報道患者在年齡、體能評分，病程長短存在不均衡。

本研究最常見的不良反應(yīng)如骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，乏力，腹瀉，肝功能損害等，大多為輕度至中度，經(jīng)對癥處理后緩解，無需調(diào)整下周化療藥物劑量。

總之，替吉奧三線治療晚期結(jié)直腸癌安全有效，由于本研究為單中心的回顧性分析，入組患者可能存在選擇性偏倚，因此，替吉奧單藥能否成為晚期大腸癌的標(biāo)準(zhǔn)三線化療方案仍需要大樣本前瞻性的臨床研究來證實。

[1] Benson AB 3rd.S-1：another oral agent for patients with colorectal ca- ncer〔J〕.Lancet Oncol，2013，14(13)：1244-1245.

[2] Jeung HC，Rha SY，Cho BC，et al.A phase Ⅱ trial of s-1 monotherapy in metastatic colorectal cancer after failure of irinotecan and oxaliplatatin-containing regiments〔J〕.Br J cancer，2006，95(12)：1637-1641.

[3] Yokoygma T，Tokuhara H，Egawa T.et al.The efficacy of S-1 monotherapy as a 2nd/3rd-line therapy for unresectable recurrent colon cancer：Kanagawa conference of clinical oncology(KCCO)〔J〕.Gan to Kagaku Ryobo,2009，36(10)：1667-1670.

[4] 卜麗佳，吳 錦，簡 潔，等，替吉奧膠囊單藥三線治療老年晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察〔J〕.安徽醫(yī)學(xué)，2012，33(4)：416-418.

(編輯：甘 艷)

《實用癌癥雜志》2016年征稿征訂啟事

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2016-06-11)