陳 明 潘 睿 朱 斌 謝志玉

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不同用藥方式對(duì)小兒急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床效果對(duì)比研究

陳 明 潘 睿 朱 斌 謝志玉

目的 探討全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療小兒急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床療效。方法84例12歲以下小兒APL患者，觀察組44例，采用全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合治療。維甲酸口服，每天20 mg/m2，三氧化二砷靜脈注射，每天10 mg；對(duì)照組40例，單純使用維甲酸治療，劑量為每天40 mg/m2。觀察比較2組的臨床療效和長(zhǎng)期生存率。結(jié)果觀察組完全緩解率為82.6%，對(duì)照組為75.0%，2組比較，P=0.0148。達(dá)到CR時(shí)間治療組為(25.2±3.3)天，對(duì)照組為(36.5±5.6)天，2組比較，P=0.0096。2組患兒的白細(xì)胞峰值、早期死亡率和感染率等指標(biāo)也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05。觀察組的PML-RAR轉(zhuǎn)陰率為(90.3±5.4)%，較觀察組的(82.4±6.8)%高，但是P=0.2539，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。觀察組患兒在治療后2年死亡4例，死亡率為9.09%；對(duì)照組死亡15例，死亡率為37.5%，P=0.0071。結(jié)論全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療小兒急性早幼粒細(xì)胞白血病和單純采用全反式維甲酸相比，能夠獲得更好的療效，且不良反應(yīng)較輕，值得臨床推廣使用。

小兒急性早幼粒細(xì)胞白血??；全反式維甲酸；三氧化二砷

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1547～1549)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是以骨髓中異常早幼粒細(xì)胞增多為特征的急性髓系白血病，常有染色體t(15；17)的改變和早幼粒細(xì)胞白血病/維甲酸受體α(PML/RARα) 融合基因。小兒APL占總APL的6%～13%，多見于7～15歲。由于小兒體質(zhì)敏感，復(fù)發(fā)率高且預(yù)后較成人差[1]。維甲酸的使用大大降低了死亡率，完全緩解率明顯提高，APL被認(rèn)為是可治愈的急性白血病[2]。

1 資料與方法

1.1 基本資料

收集2003年11月-2013年10月收治入院的84例小兒急性早幼粒細(xì)胞白血病患者。所有患兒均經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞免疫表型等檢查確診，均符合急性早幼粒細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在12周歲以下，完成誘導(dǎo)治療并完全緩解，隨訪資料完整。上述患兒根據(jù)治療方法的不同分為2組：觀察組44例，男性21例，女性23例，年齡3～11歲，平均(7.0±2.8)歲；對(duì)照組40例，男性20例，女性20例，年齡3～11歲，平均(7.0±3.5)歲。2組患兒的基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，見表1。

1.2 治療方法

觀察組：采用全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合治療。全反式維甲酸(購(gòu)自山東良福制藥有限公司，批號(hào)：120102)口服，每天20 mg/m2；三氧化二砷(購(gòu)自黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20000705)，靜脈注射10 mg/d。對(duì)照組僅使用全反式維甲酸治療，劑量為每天40 mg/m2。治療期間白細(xì)胞高于25×109/L者加用羥基脲等藥物輔助治療。出現(xiàn)凝血功能異常時(shí)予以血小板輸注或紅細(xì)胞輸注以改善癥狀。出現(xiàn)維甲酸綜合征時(shí)加用地塞米松，必要時(shí)可降低維甲酸使用劑量或停用。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)以下癥狀：骨髓原粒+早幼粒細(xì)胞≥20%；骨髓原粒+早幼粒細(xì)胞為5%～20 %，積極治療1個(gè)療程后仍未達(dá)到完全緩解；骨髓外白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。完全緩解(complete remission，CR)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：外周血中血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板均在正常范圍內(nèi)，原粒+早幼粒細(xì)胞≤5%，紅系及巨核細(xì)胞系正常[4-5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較(表1)

表1 2組小兒急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的一般資料

2.2 2組患者治療期間相關(guān)指標(biāo)比較

2組患兒經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療后，觀察組36例獲得完全緩解，有效率為82.6%；對(duì)照組30例獲得完全緩解，有效率為75.0%，P<0.05。達(dá)到CR時(shí)間2組也存在顯著性差異，2組患兒的白細(xì)胞峰值、早期死亡率和感染率等指標(biāo)也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值<0.05。觀察組的PML-RARα轉(zhuǎn)陰率較對(duì)照組高，但是進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)這個(gè)差異不明顯，P>0.05，見表2。說(shuō)明維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療小兒早幼粒細(xì)胞白血病與單獨(dú)使用維甲酸的治療方法相比，可提高患兒的CR率，縮短達(dá)CR時(shí)間，降低患兒的白細(xì)胞峰值、早期死亡率和感染率；觀察組聯(lián)合用藥的整體療效優(yōu)于對(duì)照組。

表2 2組急性早幼粒細(xì)胞白血病患兒治療期間的相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 2組患者生存率比較

對(duì)患兒跟蹤隨訪24個(gè)月，對(duì)患兒的生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比分析。觀察組患兒在此期間死亡4例，死亡率為9.09%；對(duì)照組死亡15例，死亡率為37.5%，如圖1所示。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得卡方值為7.237，P值為0.0071<0.01。2組間的生存率存在顯著性差異，說(shuō)明維甲酸聯(lián)合三氧化二砷的治療方法和單獨(dú)使用維甲酸比較，能夠提高小兒患者的長(zhǎng)期生存率。

圖1 2組患者長(zhǎng)期生存率的比較

3 討論

維甲酸的使用明顯提高APL患者的完全緩解率，大大降低了該病的死亡率。目前APL被認(rèn)為是能夠治愈的白血病。大量臨床研究表明，單純使用全反式維甲酸對(duì)APL患者進(jìn)行治療，早期復(fù)發(fā)率較高，而且極易出現(xiàn)維甲酸綜合征和高白細(xì)胞血癥。為了提高APL患者的治愈率和改善患者的生活質(zhì)量，研究人員嘗試將維甲酸和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療APL，包括蒽環(huán)類藥物和三氧化二砷[6-7]。全反式維甲酸治療APL的機(jī)制尚未完全闡明，可能通過(guò)以下途徑：誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞向成熟粒細(xì)胞的分化；誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的凋亡，恢復(fù)正常造血功能；抑制早幼粒細(xì)胞的生長(zhǎng)[8]。而低濃度的三氧化二砷主要通過(guò)誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞的分化，降解PML/RAR蛋白發(fā)揮作用，與維甲酸聯(lián)合使用治療APL具有協(xié)同作用[5]。同時(shí)三氧化二砷的聯(lián)合使用能夠降低維甲酸的使用濃度，與蒽環(huán)類藥物相比毒副作用小，所以臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

小兒APL的數(shù)量占全部APL的6%～13%，由于小兒體質(zhì)敏感，和成人相比易出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，白細(xì)胞數(shù)量較高，復(fù)發(fā)率較高。雖然兒童APL的療效與成人相似，但治療方法仍有特殊性：①小兒口服藥物困難，用藥需靜注。靜注三氧化二砷需注意心臟毒性，應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)心臟功能；②與成人相比，維甲酸對(duì)小兒的神經(jīng)毒性明顯，易引發(fā)頭痛和假瘤型腦病。若出現(xiàn)以上癥狀，需使用糖皮質(zhì)激素減輕癥狀，必要時(shí)停用；③蒽環(huán)類藥物心臟毒性強(qiáng)，小兒患者應(yīng)減少使用。所以聯(lián)合治療時(shí)三氧化二砷是較好的選擇。我院治療小兒APL時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)維甲酸的使用量較成人?。粏为?dú)使用維甲酸的劑量較聯(lián)合應(yīng)用高，但仍較成人低。

在本次研究中，對(duì)來(lái)我院就診的小兒急性早幼粒細(xì)胞白血病進(jìn)行回顧性研究。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組CR率達(dá)82.6%，明顯縮短達(dá)CR時(shí)間的同時(shí)也能有效降低白細(xì)胞峰值，早期死亡率和感染率明顯降低，PML-RAR轉(zhuǎn)陰率也有所提高。對(duì)患兒的長(zhǎng)期生存率的研究也顯示出維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合治療的明顯優(yōu)勢(shì)，患兒的長(zhǎng)期死亡率大大降低。單獨(dú)使用維甲酸的患兒出現(xiàn)較高的死亡率，其原因可能為：①單純使用維甲酸，治療機(jī)制單一，不能完全清楚微小殘留病灶，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率高；②單純使用維甲酸時(shí)劑量較大，易出現(xiàn)維甲酸綜合征等副作用，癥狀明顯時(shí)會(huì)停用，導(dǎo)致治愈率下降；③可能存在部分患兒，出院早，維持治療不到位，導(dǎo)致病情惡化，引起死亡。

綜上所述，臨床采用全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療小兒APL能夠提高患兒的完全緩解率和長(zhǎng)期生存率，臨床治療效果好且不良反應(yīng)少，因此聯(lián)合使用全反式維甲酸和三氧化二砷治療小兒急性早幼粒細(xì)胞白血病具有較好的有效性和安全性，可以替代單純使用維甲酸。

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(編輯：甘 艷)

Clinical Efficacy of All-trans Retinoic Acid Combined with Arsenic Trioxide for Children with Acute Promyelocytic Leukemia

CHENMing，PANRui，ZHUBin，etal.XiangyangCentralHospital，Xiangyang，441021

Objective To study the clinical efficacy of all-trans retinoic acid combined with arsenic trioxide for children with acute promyelocytic leukemia.Methods 84 children with actue promyelocytic leukemia were divided into the control group and the observation group.The observation group contained 44 cases which received ATRA orally，20 mg/m2daily，and ATO i.v.，10mg/d.The control group had 40 cases which received ATRA orally，40 mg/m2daily.Clinical efficacy and survival rates of the 2 groups were compared.Results The complete remission of the observation group was 82.6%，and that of the control group was 75.0%，P=0.0148.Time of CR of the observation group was (25.2±3.3) d，which was significant lower than that of the control group，(36.5±5.6) d，P=0.0096。WBC peak value，early mortality rates and infection rates of the 2 groups had significant difference(P<0.05).PML/RARα negative conversion rate of the observation group was(90.3±5.4)%，which was higher than that of the control group，(82.4±6.8)%.ButP=0.2539，there was no significant difference between the 2 groups.There were 4 cases death in the observation group，death rate was 9.09%，compared with the control group，37.5%(15/40)，P=0.0071.Conclusion All-trans retinoic acid combined with arsenic trioxide for children with acute promyelocytic leukemia has better clinical efficacy and lighter adverse reaction compared with the group treated by all-trans retinoic acid only.It is worthy of clinical application.

Children acute promyelocytic leukemia；All-trans retinoic acid；Arsenic trioxide

謝志玉

441021 湖北省襄陽(yáng)市中心醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.049

R733.71

A

1001-5930(2016)09-1547-03

2015-11-04

2016-04-05)