殷 錚 殷素華 楊 威

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GGLG-08方案聯(lián)合伊馬替尼治療兒童Ph陽性急性淋巴細胞白血病的療效與安全性分析

殷 錚 殷素華 楊 威

目的 研究GGLG-08方案聯(lián)合伊馬替尼治療兒童Ph陽性急性淋巴細胞白血病的效果與安全性。方法回顧性分析51例兒童Ph+急性淋巴細胞白血病患兒的臨床資料，給予對照組患兒CCLG-ALL2008化療方案，治療組患兒采用伊馬替尼聯(lián)合CCLG-ALL2008化療方案，比較2組患兒的治療療效及不良反應，同時分析影響患兒誘導緩解后5年生存率的主要因素。結果對照組患兒誘導治療后完全緩解(CR)率為92.86%，治療組患兒CR率為95.65%；治療組患兒1年無事件生存率(EFS)為91.30%，3年無事件生存率(EFS)為69.57%，5年無事件生存率(EFS)為65.22%。與對照組比較，治療組未增加化療相關毒性。導致患兒誘導緩解后5年生存率降低的獨立風險因素為：患兒對糖皮質(zhì)激素誘導不敏感、治療依從性差、治療中復發(fā)以及首次誘導緩解失敗。結論GGLG-08方案與伊馬替尼聯(lián)合使用治療兒童Ph陽性急性淋巴細胞白血病的臨床療效明顯，安全性良好。

GGLG-08方案；伊馬替尼；急性淋巴細胞白血病

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1550～1552)

急性淋巴細胞白血病(ALL)起源于淋巴結或其他淋巴組織，是經(jīng)常發(fā)生在兒童期的惡性腫瘤之一，在兒童白血病中Ph陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)占5%左右，它的臨床特征有：起病時白細胞高、預后差、患兒年齡較大，所以治愈率僅為20%～30%[1]。隨著伊馬替尼絡氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)，其臨床治療效果得到了顯著的提高[2]。本研究對2009年10月至2012年12月期間，在我院診治的Ph+兒童急性淋巴細胞白血病患兒，采用GGLG-08方案聯(lián)合伊馬替尼進行治療，并對其療效與安全性進行總結分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2009年10月-2012年12月月就診于恩施州中心醫(yī)院的Ph+急性淋巴細胞白血病兒童患者51例，其中男孩30例，女孩21例，平均年齡(7.24±3.02)歲，患兒年齡均≤15歲。所有患兒均為初診，且未行治療，均經(jīng)檢查明確診斷為Ph+急性淋巴細胞白血病?；熐昂髮λ谢純旱母巍⒛I功能進行檢查，患兒無合并其他組織起源的惡性腫瘤。所有患兒臨床資料完整，且每位患兒的隨訪資料至少保留5年。

1.2 診斷標準

2014年兒童急性淋巴細胞白血病診療建議為本研究的診斷參照標準[3]，采用多參數(shù)流式細胞儀對細胞進行免疫分型，參考EGIL(歐洲白血病免疫分型協(xié)作組)標準進行最低診斷分型[4]，BCR-ABL融合基因采用RT-PCR檢測技術確定，染色體核型采用R顯帶技術確定。腫瘤細胞在表達淋系抗原外，還應同時表達任何一種髓系抗原(CD13、CD33、CD14、CD15或MPO)---伴髓系表達的標準。確診Ph+急性淋巴細胞白血病時應至少有細胞遺傳學或分子生物學一項指標為陽性。

患者療效按照中華醫(yī)學會推薦的小兒急性淋巴細胞白血病診療建議進行判斷[5]。完全緩解CR：患者白細胞、血小板計數(shù)正常，巨核細胞系及紅細胞系正常，骨髓原始細胞+幼稚細胞<5%，并無感染、出血、貧血等臨床癥狀。誘導緩解：患者達到完全緩解的時間為自誘導化療開始后35天。復發(fā)：已達到完全緩解的病例，其骨髓中原始、幼稚細胞比例之和超過20%，或腦脊液中2個以上白血病細胞，或骨髓外白血病細胞浸潤。

1.3 治療方案

Ph+兒童急性淋巴細胞白血病患者28例，采用CCLG-ALL2008[6](高危組HR)方案進行化療(對照組)，23例采用伊馬替尼聯(lián)合CCLG-ALL2008(治療組)方案進行化療。2組患兒在診斷明確后，進行糖皮質(zhì)激素預治療，并對治療結果進行評價，隨后制定給藥方案。初始同時給予2組患兒長春新堿(VCR，靜脈推注)、柔紅霉素(DXR，靜脈滴注1 h)、左旋門冬酰胺酶(L-ASP，肌肉注射)、地塞米松(口服，逐漸減量)，于第15天給予治療組聯(lián)合應用伊馬替尼(250～350 mg/m2，1次/d)，隨后對患兒的骨髓緩解狀態(tài)進行評價，并采用PCR和MFC法評價患兒的微小殘留病(MRD)。根據(jù)評價結果給予CAM×2方案：環(huán)磷酰胺(CTX，1 000 mg/m2，靜脈滴注，1次/d)，阿糖胞苷(Ara-C，75 mg/m2，靜脈滴注，1次/d)，巰嘌呤(6-MP，60 mg/m2，口服，每晚1次)早期強化，大劑量甲氨蝶呤等鞏固治療及后期維持治療，微小殘留病(MRD)每3個月評價1次。并根據(jù)MRD結果，對患兒的治療方案進行適當?shù)恼{(diào)整。2組患兒的停藥指征為：①嚴重感染；②產(chǎn)生了嚴重不能耐受的不良反應；③患兒的中性粒細胞減少，并伴隨著發(fā)熱。

1.4 安全性評價

根據(jù)化療毒性分級標準評價藥物毒性，將抗癌藥物不良反應分為5級。1級為輕度，無癥狀或輕微癥狀的不良反應；2級為中度不良反應；3～4級為重度不良反應，危及生命；5級為與不良事件相關的死亡。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，組間比較采用χ2檢驗，采用Cox回歸模型對誘導緩解后5年生存率進行多因素分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組治療效果比較

對照組誘導緩解率為92.86%(26/28)，治療組誘導緩解率為95.65%(22/23)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.111，P=0.064)。

對照組患兒誘導緩解后第1年無事件生存率為91.30%，對照組為92.86%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.435，P=0.107)；誘導緩解后第3年治療組無事件生存率為69.57%，顯著低于對照組的82.14%，2組差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=8.973，P<0.05)；誘導緩解后第5年治療組無事件生存率65.22%，顯著高于對照組的53.57%，2組差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=10.101，P<0.05)。

2.2 不良反應

2組患兒的不良反應主要為骨髓抑制，惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀以及對血液系統(tǒng)的影響等，其中對血液系統(tǒng)的毒性大部分為2～4級。但2組患兒的不良反應無顯著性差異(P>0.05)，結果見表1。

表1 2組患者常見不良反應/例

2.3 影響患兒5年生存率的多因素分析

Cox多因素分析顯示，導致患兒誘導緩解后5年生存率降低的獨立風險因素為：患兒對糖皮質(zhì)激素誘導不敏感、治療依從性差、治療中復發(fā)以及首次誘導緩解失敗，結果見表3。

表3 影響患兒5年生存率的Cox多因素分析

3 討論

Ph染色體陽性急性淋巴細胞白血病，為小兒ALL中高危病例，通常見于年齡<15歲的青少年及兒童，由于患兒體內(nèi)可以形成不同的BCR/AB融合基因及其蛋白產(chǎn)物，激活下游MAPK及JAK-STAT信號轉導途徑，從而刺激生長因子釋放增加，白細胞增殖加快，同時可以促進白血病細胞的存[7]。所以導致患兒起病時的白細胞數(shù)目較高，且隨年齡增長發(fā)病呈升高趨勢，同時此亞型患兒預后差。

伊馬替尼是新型分子靶向治療的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，在體內(nèi)、體外均可在細胞水平上強烈地抑制BCR/ABl氨酸激酶的活性，能選擇性抑制BCR-ABL細胞增殖和誘導其凋亡。伊馬替尼口服迅速吸收，半衰期為13～16 h，主要通過細胞色素P344(CYP344)酶系代謝。研究發(fā)現(xiàn)患兒對伊馬替尼有良好的耐受性，同時對異基因骨髓移植療效不會產(chǎn)生影響，在Ⅰ期臨床試驗中，伊馬替尼260～570 mg/m2可以安全、有效地治療兒童Ph+ALL，并表現(xiàn)出低毒性[8]。但通過單藥治療Ph+ALL患兒，伊馬替尼會出現(xiàn)兩種耐藥性：一種為原發(fā)耐藥性，出現(xiàn)在骨髓幼稚細胞中；另一種為繼發(fā)型耐藥性，出現(xiàn)在維持治療過程中復發(fā)的患者中。伊馬替尼產(chǎn)生耐藥的主要原因是BCR/ABL原癌基因發(fā)生突變所致。為克服伊馬替尼的耐藥性，通常采用伊馬替尼聯(lián)合其他抗白血病藥物治療兒童Ph陽性急性淋巴細胞白血病。有研究證實長春新堿與伊馬替尼具有協(xié)同作用，阿糖胞苷、阿霉素、羥基脲與伊馬替尼具有疊加效應，而甲氨蝶呤則具有拮抗作用。

伊馬替尼的出現(xiàn)，使兒童Ph+ALL的治療發(fā)生了很大的改變。在本研究中GGLG-08方案聯(lián)合伊馬替尼治療組患兒誘導緩解率CR為95.65%，與對照組92.86%相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但誘導緩解后第3年治療組無事件生存率為69.57%，顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；誘導緩解后第5年治療組無事件生存率65.22%，顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患兒的不良反應主要為骨髓抑制，惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀等，其中對血液系統(tǒng)的毒性大部分為2～4級，但2組患兒的不良反應無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。通過Cox多因素分析顯示，導致患兒誘導緩解后5年生存率降低的獨立風險因素為：患兒對糖皮質(zhì)激素誘導不敏感、治療依從性差、治療中復發(fā)以及首次誘導緩解失敗。綜上所述，GGLG-08方案與伊馬替尼聯(lián)合使用治療兒童Ph陽性急性淋巴細胞白血病的臨床療效明顯，安全性良好，但此方案對患兒的長期無病生存率的影響仍需進行進一步研究。

[1] Pui CH，Evans WE.Treatment of acute lymphoblastic leukemia〔J〕.N Engl J Med，2006，354(2)：166-178.

[2] 王敏芳，許惠麗，龐小麗.伊馬替尼聯(lián)合化療治療Ph加急性淋巴細胞白血病王敏芳 〔J〕.醫(yī)藥論壇雜志，2008，29(24)：49-50.

[3] 中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組.2014兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第四次修訂)〔J〕.中華兒科雜志，2014，52(9)：641-644.

[4] 楊文鈺，王慧君，陳玉梅，等.腦脊液流式細胞學檢測技術在急性淋巴細胞白血病兒童并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病中的診斷價值〔J〕.中國實驗血液學雜志，2012，20(1)：38-42.

[5] 徐玉秀.伊馬替尼聯(lián)合化療治療Ph+成人急性淋巴細胞白血病20例治療分析〔J〕.中國實用醫(yī)藥2011，6(18)：175-176.

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(編輯：甘 艷)

Efficacy and Safety of GGLG-08 Program Combined with Imatinib for Ph-positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Children

YINZheng，YINSuhua，YANGWei.MaternalandChildHealthCareHospitalofXianning，Xianning，437100

Objective To study the efficacy and safety of GGLG-08 program combined with imatinib for Ph-positive acute lymphoblastic leukemia in children.Methods A retrospective analysis of clinical data of 51 cases of Ph+acute lymphoblastic leukemia in children were conducted，the control group received CCLG-ALL2008 chemotherapy，the treatment group received imatinib joint CCLG-ALL2008 chemotherapy，the efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared，and the main factors for 5-year survival rate in children after induction of remission were analyzed.Results Complete remission (CR) rate of the control group after induction therapy was 92.86%，and CR of the treatment group was 95.65%；1-year event-free survival (EFS) of the treatment group was 91.30%，3-year EFS was 69.57%，and 5-year EFS was 65.22%；compared with the control group，the treatment group did not increase chemotherapy-related toxicity.Independent risk factors lead to low 5-year survival rate after induction of remission were children of glucocorticoid-induced insensitive，poor compliance with treatment，relapse and remission induction failure for the first time.Conclusion GGLG-08 program combined with imatinib therapy for Ph-positive acute lymphoblastic leukemia is effective，with good security.

GGLG-08 programs；Imatinib；Acute lymphoblastic leukemia

楊 威

437100 湖北省咸寧市婦幼保健院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.050

R733.7

A

1001-5930(2016)09-1550-03

2015-10-08

2016-02-14)