曾祥俊 曾國勇 肖軍蘭

長期糖皮質(zhì)激素治療對特發(fā)性炎性肌病Lp(a)和hs-CRP水平的影響

曾祥俊 曾國勇 肖軍蘭

目的 通過檢測特發(fā)性炎性肌病(IIM)患者糖皮質(zhì)激素(簡稱“激素”)治療前、后不同時期血清脂蛋白(a)〔Lp(a) 〕、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平變化，觀察激素對IIM患者體內(nèi)炎性狀態(tài)的影響。方法 選擇確診IIM患者25例(肌炎組)，分別在潑尼松片治療前及治療后第3、6、9、12個月采用免疫散色比濁法和免疫透射比濁法檢測其血清Lp(a)和hs-CRP水平，同時檢測血總膽固醇(CHO)、 甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸、同型半胱氨酸(HCY)水平。另選擇15名作者醫(yī)院門診體檢的健康人員檢測其上述指標(biāo)，作為健康對照，進(jìn)行比較分析。結(jié)果 肌炎組治療前Lp(a)、hs-CRP、CHO、LDL-C、HDL、血尿酸、HCY水平與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。肌炎組患者治療后第3、6、9、12個月 Lp(a)、hs-CRP水平均較治療前及對照組明顯升高(均P<0.05)，治療后第6個月與第9、12個月比較無明顯差異(P>0.05)。肌炎組治療后各觀察月CHO、LDL-C、HDL、血尿酸、HCY水平及治療后第3個月TG水平與治療前及對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；TG在治療后第6、9、12月水平較對照組、治療前及治療后第3月時高(P<0.05)。結(jié)論 長期激素治療的IIM患者可出現(xiàn)血清Lp(a)、hs-CRP水平升高。

強(qiáng)的松；特發(fā)性炎性肌病；脂蛋白(a)；超敏C反應(yīng)蛋白

近年來，國內(nèi)外有關(guān)特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)患者長期使用糖皮質(zhì)激素(下文簡稱“激素”)治療后發(fā)生腦出血或腦梗死的報(bào)道逐漸增多。Tisseverasinghe等[1]曾發(fā)現(xiàn)多發(fā)性肌炎和皮肌炎患者腦血管意外的發(fā)生率較普通人群高，但未描述確切原因。另有學(xué)者認(rèn)為可能是激素增加了IIM的心臟及腦血管意外事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[2-3]，但也有學(xué)者認(rèn)為激素治療后腦卒中危險(xiǎn)因素增加，如血壓、血糖升高、高脂血癥等，從而使腦動脈粥樣硬化進(jìn)程加速[4]。

脂蛋白a〔Lipoprotein(a)，Lp(a)〕和超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)與動脈粥樣硬化關(guān)系密切，而IIM心腦血管事件發(fā)生率高于普通人群，推測其原因可能與長期使用激素治療有關(guān)，對診斷和預(yù)測血管性事件發(fā)生及發(fā)展具有重要意義[5]。因此，本研究擬通過檢測IIM患者激素治療前后血清Lp(a)、hs-CRP水平，以觀察激素對其體內(nèi)炎性狀態(tài)的影響，期望為臨床防治IIM心腦血管事件有所幫助。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 對2010-06-2014-06期間在南昌大學(xué)附屬贛州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診或住院部就診的確診為IIM(包括多發(fā)性肌炎、皮肌炎)的患者25例，患者均符合Dalakas 等的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室及肌肉病理活組織檢查確診，并經(jīng)激素治療有效。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中、慢性腎功能不全、凝血功能障礙、心肺功能不全、肝功能不全、精神病或依從性差的患者。25例患者中男11例、女14例；年齡22～49歲，平均年齡(39.4±11.2)歲，病程1周至5個月，平均病程(1.3±3.8)個月， 其中多發(fā)性肌炎21例、皮肌炎4例，所有患者均未發(fā)現(xiàn)有肌病、自身免疫性疾病及其他遺傳性疾病家族史。肌炎組治療使用潑尼松片口服，開始劑量為潑尼松片1～2 mg/(kg·d)或等效劑量的其他激素如甲潑尼龍等，對于嚴(yán)重的肌病患者或伴嚴(yán)重吞咽困難、心肌受累或進(jìn)展性肺間質(zhì)病變的患者使用甲潑尼龍沖擊治療(甲潑尼龍每日500～1000 mg，靜脈滴注，連用3 d)，沖擊治療后改為前述方案的潑尼松片口服，在用藥后1～2個月癥狀明顯改善或心肌酶譜基本正常后逐漸減量，總療程在18～24個月。用藥期間定期復(fù)查心肌酶譜，至肌酸激酶基本正?；虬Y狀基本緩解后逐漸減少潑尼松用量(每月減量5 mg，至總量為20 mg時改為每月減量2.5 mg，至口服量為5 mg時長期維持)。

另選擇15例作者醫(yī)院門診體檢的正常健康人員作為健康對照(對照組)，其中男8名、女7名，年齡25～51歲，平均年齡(44.7±8.4)歲；對照組均為健康正常人群，既往體健，無高血壓、明顯肥胖、糖尿病及內(nèi)分泌代謝性疾病史；無長期藥物使用史。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集：由一名神經(jīng)科醫(yī)生對肌炎組和對照組進(jìn)行一般資料詢問，包括腦血管病危險(xiǎn)因素的記錄如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、飲酒等情況。

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)檢測：肌炎組患者在使用激素治療前、激素治療后第3、6、9、12個月分別抽血查血清hs-CRP、Lp(a)、血脂〔包括總膽固醇(total cholesterol，CHO)、 甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)〕、血尿酸(uric acid，UC)、血同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)檢測。對照組一次性檢測上述觀察指標(biāo)。

Lp(a)、hs-CRP檢測分別采用免疫散色比濁法和免疫透射比濁法，東芝TBA-40FR自動生化分析儀進(jìn)行測定及常規(guī)質(zhì)量控制。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析。對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，對非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換，各指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組均數(shù)比較采用單因素方差分析 ，兩兩比較采用q檢驗(yàn) ，各組治療前后比較采用配對資料t檢驗(yàn)或重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用Pearson卡方檢驗(yàn).以 P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 肌炎組治療前、后與對照組實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

注：治療前及治療第3、6、9、12個月均為肌炎組；與對照組及肌炎組治療前比較，*P<0.05；與肌炎組治療后第3個月比較，#P<0.05

2 結(jié)果

2.1 肌炎組治療前與對照組的一般臨床資料比較 兩組間年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 肌炎組治療前、后與對照組實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較 具體結(jié)果見表1。肌炎組患者治療前Lp(a)、hs-CRP、血脂、UC、HCY水平與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。肌炎組治療后第3、6、9、12個月 Lp(a)、hs-CRP水平均高于治療前及對照組(均P<0.05)，其中治療后第6、9、12個月時Lp(a)、hs-CRP水平均高于治療后3個月時(均P<0.05)，而第6、9、12個月時水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肌炎組治療后第3、6、9、12個月時CHO、LDL-C、HDL、UC、HCY水平及第3個月TG水平與治療前相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；TG在治療后第6、9、12個月水平均高于對照組、治療前及治療第3個月時水平(P<0.05)，且第6、9、12個月組三組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

3 討論

IIM是與自身免疫性疾病有關(guān)的骨骼肌疾病，使用激素有效治療所需療程較長。長期使用激素則可能出現(xiàn)許多并發(fā)癥，如血壓、血糖升高，高脂血癥，向心性肥胖，消化性潰瘍及骨質(zhì)疏松等，還可能導(dǎo)致體內(nèi)炎性因子水平升高。近年來臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)IIM患者在使用激素治療期間或之后數(shù)年較易發(fā)生腦血管意外事件，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與激素治療有關(guān)。

Lp(a)具有清除組織脂質(zhì)和拮抗動脈粥樣硬化作用，是目前國內(nèi)外公認(rèn)的心、腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素指標(biāo)之一[6-7]，C反應(yīng)蛋白是一種全身炎性反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物，也與動脈粥樣硬化及急性缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展、嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，兩者均能強(qiáng)有力地預(yù)測心腦血管事件的發(fā)生。本研究對25例經(jīng)激素治療有效的IIM患者進(jìn)行了為期1年的觀察，結(jié)果顯示IIM患者經(jīng)潑尼松、甲潑尼龍等激素治療后第3、6、9、12個月血漿Lp(a)、hs-CRP水平較治療前及對照組均明顯升高(均P<0.05)。治療后6個月時Lp(a)和hs-CRP水平達(dá)到觀察期內(nèi)的最高，第9個月、第12個月時與第6個月時比較無明顯變化。本研究肌炎組患者激素治療后血清Lp(a)和hs-CRP水平明顯升高可能提示肌炎組患者在激素治療后動脈粥樣硬化過程在一定水平持續(xù)穩(wěn)定存在。本研究還發(fā)現(xiàn)，肌炎組治療后各觀察月CHO、LDL-C、HDL、血尿酸、同型半胱氨酸水平及第3個月TG水平與治療前相比均無明顯差別(P>0.05)，僅TG在治療第6、9、12月水平(此三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)高于對照組、治療前及治療后第3個月(P<0.05)。本研究結(jié)果還顯示，肌炎組治療前血漿Lp(a)、hs-CRP水平、CHO、LDL-C、HDL、血尿酸、Hcy水平及、TG水平與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示激素治療后IIM患者血脂、血尿酸、Hcy水平等腦卒中危險(xiǎn)因素并未明顯增加，僅TG水平于6個月后升高，但治療后第3、6、9、12個月 Lp(a)、hs-CRP水平均較治療前及對照組升高，這提示肌炎組患者經(jīng)潑尼松治療后，動脈粥樣硬化進(jìn)展程度可能較治療前趨于加重，這可能是心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的一種原因，這一研究結(jié)果也與Arenilas等[8]的推測相符。此外，還有學(xué)者認(rèn)為激素可能通過直接損傷腦動脈以及胰島素抵抗等途徑增加了IIM的心臟及腦血管意外事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，這仍需要進(jìn)一步研究。

綜上可見，較長期使用激素治療后IIM患者Lp(a)、hs-CRP等血清炎性因子水平明顯升高，這可能與IIM患者出現(xiàn)血管性事件有關(guān)，但尚需大樣本的研究以提供更多可靠的證據(jù)。此外，今后研究中還需觀察IIM患者非激素治療或激素治療的其他疾病患者h(yuǎn)s-CRP、Lp(a)變化情況，以及隨訪若干年后其腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步評估激素與腦卒中或動脈粥樣硬化之間的關(guān)系。

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(本文編輯：2014-11-20)

Influence of long period treatment with glucocorticoid hormone to the serum levels of Lp(a)and hs-CRP in idiopathic inflammatory myopathies patients

ZENGXiangjun,ZENGGuoyong*,XIAOJunlan.

*DepartmentofNeurology,TheAffiliatedGanzhouHospitalofNanchangUniversity,GanzhouJiangxi341000,China

Corresponding author：ZENG Guoyong，Email：hsyygy@126.com

Objective To detect the levels of serum lipoprotein(a)〔(Lp(a)〕 and hypersensitive C-reactive protein(hs-CRP) pre-treatment and in different stages after treating with glucocorticoid hormone in idiopathic inflammatory myopathies(IIM) patients and to observe the influence of long period treatment with glucocorticoid hormone on inflammatory state in patients with IIM. Methods Twenty-five patients who met the diagnostic criteria of MC Dalakas(IIM group) was selected. The levels of serum hs-CRP and Lp(a) were detected by means of immune scatter turbidimetry and immune transmission turbidity，and the levels of total cholesterol(CHO),triglyceride(TG),high density lipoprotein (HDL),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C), uric acid(UC) and homocysteine(HCY) were also detected before and after treating with glucocorticoid hormone in the 3rd month,6th month,9th month and 12th month, respectively. 15 cases who had health examination in the outpatient were selected as the healthy control group.Comparative analysis was adopted among the controls. Results Levels of Lp(a), hs-CRP, CHO, LDL-C, HDL, UC and HCY were not significantly different between the IIM group before treating with predinisone and the healthy control group (P>0.05).Both of the levels of serum Lp(a) and hs-CRP in the IIM group significantly increased in the 3rd,6th,9th and 12th month after treating with predinisone compared with pre-treatment stage and the healthy control group(P<0.05). However, the serum levels of Lp(a) and hs-CRP in the 6th month were not higher than in the 9th and the 12th month (P>0.05). The serum levels of CHO,LDL-C,HDL,UC and HCY were not significantly different among each month after treatment with predinisone, pre-treating with predinisone and the healthy control group(P>0.05).The serum level of TG significantly increased in the 6th month、9th month and 12th month after treating with predinisone than the levels of pre-treating with predinisone, the 3rd month after treatment and the healthy control group, respectively (P<0.05). Conclusions Long period treatment with glucocorticoid hormone (predinisone) could raise the serum levels of Lp(a) and hs-CRP in IIM patients and may be associated with increased risk of cardiovascular events.

predinisone; idiopathic inflammatory myopathies; lipoprotein(a); hypersensitive C-reactive protein

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.06.002.

江西省衛(wèi)生廳計(jì)劃課題(課題編號：2010396)

341000 南昌大學(xué)附屬贛州醫(yī)院：神經(jīng)內(nèi)科(曾祥俊、曾國勇)，病理科(肖軍蘭)

曾國勇，Email：hsyygy@126.com

R743.3

A

1006-2963(2016)06-0389-04

鄒晨雙)