朱麗紅 田素青 曲 昂 孫海濤 王 皓 廖安燕 王俊杰

(北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京 100083)

·臨床研究·

尼妥珠單抗和順鉑同步全盆腔調(diào)強(qiáng)放療治療無(wú)法手術(shù)切除宮頸癌的初步研究

朱麗紅①田素青 曲 昂 孫海濤 王 皓 廖安燕 王俊杰*

(北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京 100083)

目的 探討每周尼妥珠單抗和順鉑同步全盆腔調(diào)強(qiáng)放療治療無(wú)法手術(shù)切除宮頸癌的安全性和有效性。方法2013年12月～2015年7月24 例FIGO分期為ⅠB1～ⅣA期、活檢組織病理學(xué)證實(shí)為鱗癌的無(wú)法手術(shù)切除宮頸癌接受全盆腔調(diào)強(qiáng)放射治療(50.4 Gy/28次)和5～6次(30～36 Gy/5～6 次)的后裝近距離治療，化療方案為每周尼妥珠單抗200 mg和順鉑40 mg/m2，共 6 周期。急性反應(yīng)評(píng)價(jià)按照CTCAE 4.03標(biāo)準(zhǔn)，晚期反應(yīng)評(píng)價(jià)按照RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果所有患者完成6周期化療并在7～8周內(nèi)完成盆腔放療。3級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為33.3%(8/24)、8.3%(2/24)和8.3%(2/24)，經(jīng)對(duì)癥支持治療后恢復(fù)至正常繼續(xù)化療。未出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)毒性。24例中位隨訪(fǎng)12 個(gè)月(5～24個(gè)月)。治療后4個(gè)月22例完全緩解，2例部分緩解。2例部分緩解中，1例在治療后8個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。1 年總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和局部控制率分別為100%(24/24)、95.8%(23/24)和 95.8%(23/24)。1 例治療后7個(gè)月出現(xiàn) 1級(jí)出血性放射性直腸炎。結(jié)論6周期的每周尼妥珠單抗200 mg和順鉑40 mg/m2同步全盆腔調(diào)強(qiáng)放療治療無(wú)法手術(shù)切除的宮頸癌安全、可行，顯示較好的臨床療效。

調(diào)強(qiáng)放射治療； 靶向藥物療法； 同步化療； 宮頸癌

外照射和腔內(nèi)照射相結(jié)合的放射治療是宮頸癌的主要治療方式之一。以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療可以降低死亡危險(xiǎn)達(dá)30%～50%，同時(shí)提高局部控制率[1～5]，目前已經(jīng)成為無(wú)法手術(shù)切除的早期和中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[6]。調(diào)強(qiáng)放射治療較三維適形放療可明顯減少危及器官的受照體積和劑量，從而減輕副反應(yīng)[7]。85%以上的宮頸鱗癌患者存在表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)過(guò)度表達(dá)，且與高分期及不良預(yù)后有關(guān)[8]。尼妥珠單抗是我國(guó)第1個(gè)人源化單克隆抗體，可特異性阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路。Diaz-Miqueli等[9]報(bào)道尼妥珠單抗與放療、細(xì)胞毒類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤的化療及放療敏感性提高療效且反應(yīng)較小，并已在頭頸部癌和腦膠質(zhì)瘤等多種腫瘤中應(yīng)用[10～12]，但對(duì)于宮頸癌的臨床研究較少。2013年12月～2015 年7月我科采用尼妥珠單抗(百泰生物藥業(yè)有限公司，批文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20080001)和順鉑同步全盆腔旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療治療無(wú)法手術(shù)切除的宮頸癌，旨在評(píng)價(jià)該治療方案的安全性和有效性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組 24 例，年齡37～68歲，中位年齡54.5歲。ⅠB11例,ⅠB24例，ⅡA5 例，ⅡB7例，ⅢA1例，ⅢB3例，ⅣA3例。24例活檢組織病理均為鱗癌。病理分級(jí)：角化型9例，非角化型15例。腫瘤直徑≥4 cm(4～7.5 cm) 19例，直徑<4 cm(2～3.7 cm) 5例。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例，未轉(zhuǎn)移10例。10 例ⅠB1～ⅡA因腫瘤較大(≥4 cm)和(或)盆腔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)期手術(shù)切除后療效差或無(wú)法手術(shù)切除或患者對(duì)手術(shù)耐受性差由婦科轉(zhuǎn)至放療科；14 例ⅡB～ⅣA局部晚期和晚期患者根據(jù)宮頸癌治療指南直接行同步放化療[6]。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，宮頸癌可分為3期：早期(ⅠA～ⅠB1)、局部晚期(ⅠB2～ⅡB)、晚期(ⅢA～ⅣB)[13]，選擇經(jīng)活檢組織病理學(xué)證實(shí)為宮頸鱗癌且無(wú)法手術(shù)切除的FIGO分期ⅠB1～ⅣA患者；影像學(xué)檢查無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；年齡≤75歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)功能評(píng)分≤2，預(yù)期生存期≥3個(gè)月，初始影像學(xué)檢查和生化檢查在治療前 2 周內(nèi)完成。所有患者治療前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 放療方案 定位前喝水憋尿，仰臥位。體膜固定激光定位，增強(qiáng)CT定位掃描，將掃描圖像傳送至醫(yī)科達(dá)治療計(jì)劃系統(tǒng)(Oncentra 4.3)。勾畫(huà)靶區(qū)和危及器官[6]：臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)包括子宮體、宮頸及腫瘤、腫瘤下3 cm陰道、宮旁和陰道旁組織，以及雙髂總、髂外、髂內(nèi)、閉孔、骶3以上骶前淋巴結(jié)引流區(qū)域和腹膜后淋巴結(jié)引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)=CTV+0.3～1.5 cm。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫瘤區(qū)(gross tumor volume of nodal metastases，GTVnd)指影像學(xué)可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume of GTVnd，PGTVnd)=GTVnd+0.3 cm。設(shè)計(jì)容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃，保證或滿(mǎn)足95%PTV接受處方劑量，避免熱點(diǎn)出現(xiàn)在危險(xiǎn)器官內(nèi)。6 MV X線(xiàn)，處方劑量95%PTV=50.4 Gy/28 次，95%PGTVnd =60 Gy/28 次；36～40 Gy時(shí)予192Ir高劑量率后裝近距離治療，處方劑量參考點(diǎn)A點(diǎn)劑量為30～36 Gy /5～6次。按照正常組織器官物理劑量限值TD5/5制定治療計(jì)劃：膀胱和直腸 V40≤40%，小腸和結(jié)腸 V40≤25%，V30≤50%，股骨頭V30≤10%。總治療時(shí)間不超過(guò)8周。

1.2.2 化療方案 采用6周期每周順鉑 40 mg/m2+尼妥珠單抗200 mg的化療方案。放療第1天開(kāi)始化療，1次/周，共6周期。尼妥珠單抗200 mg溶于0.9%生理鹽水250 ml靜脈滴注1 h以上。然后輸入順鉑，按照順鉑40 mg/m2溶于0.9%鹽水500 ml靜脈滴注，并予充足水化?；熎陂g給予胃黏膜保護(hù)劑和鹽酸昂丹司瓊止吐治療。每周監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)和患者一般狀況，根據(jù)病情給予對(duì)癥支持治療。

1.3 評(píng)估和隨訪(fǎng)

治療后1 個(gè)月行MRI或CT或PET-CT檢查以及婦科查體評(píng)估是否需要增加腔內(nèi)照射，4個(gè)月再次評(píng)估。2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查，3～5年每6個(gè)月復(fù)查，以后每年復(fù)查。近期療效按照RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)[14]進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解(complete remission,CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑減小至<10 mm；部分緩解(partial remission,PR)：靶病灶直徑之和比基線(xiàn)水平減少至少30%；病變進(jìn)展(progressed disease,PD)：所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%，必須滿(mǎn)足直徑和絕對(duì)值增加至少5 mm(出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為PD)；病變穩(wěn)定(stable disease,SD)：靶病灶減小的程度介于PR和PD之間。急性反應(yīng)按照CTCAE 4.03標(biāo)準(zhǔn)[15]進(jìn)行評(píng)價(jià)，晚期反應(yīng)按照RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)[16]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

24例完成全盆腔調(diào)強(qiáng)放療 50.4 Gy/28次和5～6次(30～36 Gy/5～6次)的后裝近距離治療以及6周期的尼妥珠單抗每周200 mg和順鉑40 mg/m2化療。4 例有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在盆腔放療結(jié)束后繼續(xù)腹膜后區(qū)照射。

全盆腔照射治療期間，88.9%(8/9)的嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生在4～6個(gè)化療周期以后。3級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為33.3%(8/24)、8.3%(2/24)和8.3%(2/24)，經(jīng)應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和重組人白細(xì)胞介素11后恢復(fù)至正常后繼續(xù)完成化療。未發(fā)生 4 級(jí)血液學(xué)毒性。胃腸道反應(yīng)多為 2 級(jí)以下的惡心、嘔吐、腹瀉或里急后重，1、2 級(jí)惡心發(fā)生率分別為75.0%(18/24)和0，1、2 級(jí)嘔吐發(fā)生率分別為16.7%(4/24)和4.2%(1/24)，3 級(jí)惡心和嘔吐發(fā)生率分別為12.5%(3/24)、4.2%(1/24)；1、2 級(jí)腹瀉發(fā)生率均為8.3%(2/24)；1、2 級(jí)直腸反應(yīng)發(fā)生率分別為12.5%(3/24)、8.3%(2/24)；1、2 級(jí)泌尿系癥狀發(fā)生率均為8.3%(2/24)；1 級(jí)乏力發(fā)生率為20.8%(5/24)。上述癥狀經(jīng)對(duì)癥支持治療后患者均能緩解和耐受，24例未延遲治療。

24例全部隨訪(fǎng)，截止2015年12月19日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間12個(gè)月(5～24個(gè)月)。治療后4個(gè)月，22例CR(圖1、2)，2例PR。2例PR中，1例治療后第8個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)?；颊呷可?，無(wú)進(jìn)展生存率和局部控制率分別為95.8%(23/24)和95.8%(23/24)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為12個(gè)月。1例治療后7個(gè)月時(shí)出現(xiàn)1級(jí)出血性放射性直腸炎。

3 討論

盡管研究證明以鉑類(lèi)為主的同步放化療可以提高局部晚期和早期宮頸癌的局部控制率和10%～15%的總生存率[1～5]，但是放化療后仍有超過(guò)35%的宮頸癌患者為腫瘤持續(xù)存在、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，生存期僅為 4.5～10 個(gè)月，局部或盆腔復(fù)發(fā)仍是主要的失敗原因之一。由于同步放化療中放射治療聯(lián)合的是細(xì)胞毒性藥物，目前,最常用的是順鉑和(或)其他細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用，因此，治療的不良反應(yīng)主要包括顯著的骨髓抑制和腹瀉、里急后重，導(dǎo)致治療中斷或延長(zhǎng)治療時(shí)間，一些患者甚至出現(xiàn)長(zhǎng)期的慢性腹瀉和營(yíng)養(yǎng)不良。因此，尋找更加先進(jìn)的放療技術(shù)，以及有效且毒性較低的聯(lián)合放療藥物成為目前關(guān)注的熱點(diǎn)。

調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)較三維適形放療技術(shù)不僅可以明顯減少危及器官的受照劑量和體積，減輕不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率[17]，還可以通過(guò)同步補(bǔ)量技術(shù)實(shí)現(xiàn)不同靶區(qū)即腫瘤區(qū)域及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行不同分割的高劑量照射[18]。本研究在給予全盆腔50.4 Gy/1.8 Gy/8次外照射的同時(shí)，對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)給予 60 Gy/2.14 Gy/28次的照射劑量,從生物等效劑量上提高轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的受照劑量，這是一種加速放療補(bǔ)量技術(shù)，即通過(guò)增加分次劑量縮短治療時(shí)間以克服腫瘤的加速再群體化，提高腫瘤的放射敏感性，從而有可能提高局部控制率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

EGFR主要介導(dǎo)細(xì)胞分裂增殖的信號(hào)，其過(guò)度表達(dá)與細(xì)胞分化、增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成和凋亡密切相關(guān)[19]。EGFR與配體結(jié)合后可引起下游一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、逃避凋亡，與預(yù)后不良密切相關(guān)[20]。Diaz-Miqueli等[9]研究認(rèn)為EGFR與腫瘤細(xì)胞的放射敏感抵抗有關(guān)。尼妥珠單抗是我國(guó)批準(zhǔn)的第1個(gè)高度人源化單克隆抗體，通過(guò)阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路異常激活，減少腫瘤細(xì)胞對(duì)正常組織的侵襲以及向其他部位的擴(kuò)散。Diaz-Miqueli等[9]報(bào)道尼妥珠單抗與放療、細(xì)胞毒類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可提高療效而很少增加副作用。目前，尼妥珠單抗聯(lián)合放射治療已經(jīng)用于頭頸部癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和直腸癌等多種實(shí)體腫瘤，證實(shí)了安全性和有效性[9～12，21]。

Villalba等[8]研究提示宮頸癌患者存在EGFR過(guò)度表達(dá)，因此，EGFR可能成為宮頸癌一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。盡管目前仍未明確EGFR受體在宮頸癌組織上過(guò)表達(dá)的確切的生物學(xué)意義，但是已經(jīng)進(jìn)行了一些評(píng)價(jià)EGFR酪氨酸激酶受體抑制劑或抗EGFR單克隆抗體作用的臨床研究[22]。Cetina等[23]對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌進(jìn)行4周的單藥尼妥珠單抗周療的誘導(dǎo)治療，然后給予尼妥珠單抗同步化療18周，再繼續(xù)尼妥珠單抗每2周維持治療直至出現(xiàn)不能接受的不良事件，結(jié)果提示患者的耐受性較好，病變穩(wěn)定率為 35%，無(wú)病生存時(shí)間和總生存時(shí)間分別為163、299 d。伍楚蓉等[24]對(duì)尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療與同步放化療組治療局部晚期宮頸癌進(jìn)行對(duì)比，靶區(qū)90%PTV處方劑量為50～55 Gy/1.8～2.2 Gy，每周4次放療；后裝近距離治療A點(diǎn)處方劑量為25 Gy/5次，每周1次；同步化療藥物為PTX 45 mg/m2和順鉑20 mg/m2。60例隨機(jī)分為2組，觀(guān)察組和對(duì)照組放療后3個(gè)月客觀(guān)有效率(CR+PR)分別為83.4%和70%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。伍楚蓉等報(bào)道的客觀(guān)緩解率較低，原因可能是總照射劑量較低，本組客觀(guān)有效率較高，原因可能是41.7%(10/24)患者期別較早，其次照射劑量較高，不管是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)都受到高劑量照射的緣故；再者化療方案不同。但是伍楚蓉等[24]的研究中未報(bào)道生存率,本組1年總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和局部控制率分別為100%、95.8%和95.8%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為12個(gè)月，提示治療有效。

圖1 女，62歲，宮頸鱗癌ⅡA1期。A.治療前MRI T2WI橫斷位示宮頸軟組織信號(hào)，累及范圍3.7 cm×1.8 cm，向下累及陰道上段，可疑累及宮體下部，病變區(qū)漿膜面欠光整；B. DWI呈高信號(hào)，與膀胱后壁分界清。C.治療后1個(gè)月MRI T2WI橫斷位宮頸軟組織影明顯縮小，顯示不清；D. DWI未見(jiàn)明顯高信號(hào)，局部漿膜面較前清晰，與膀胱后壁界限清晰，提示病變CR 圖2 女，55歲，宮頸鱗癌ⅣA期，治療前膀胱鏡檢示膀胱后壁2 mm瘺。A.治療前PET-CT橫斷面示宮頸巨大腫物，累及范圍5.2 cm×5.2 cm×6.1 cm，向上累及宮體，漿膜面毛糙，累及膀胱后壁；B.治療后1個(gè)月PET-CT橫斷面示宮頸腫瘤消失，形態(tài)大致恢復(fù)正常。C.治療前PET-CT示腫物放射性異常濃聚，SUVmax10.3；D.治療后PET-CT示腫物放射性濃聚顯著減低，SUVmax2.5，提示病變CR

在Cetina等[25]的研究中，每周順鉑 40 mg/m2同步放療出現(xiàn)3～4級(jí)的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為 30%。本研究結(jié)果與其類(lèi)似，3 級(jí)骨髓抑制發(fā)生率為33.3%(8/24)，其他急性胃腸道反應(yīng)大部分為1～2級(jí)。上述各種急性反應(yīng)在治療期間通過(guò)密切觀(guān)察，給予對(duì)癥支持治療后，均能恢復(fù)至正常，未影響治療。盡管本研究中是尼妥珠單抗和順鉑兩藥聯(lián)合放療，Cetina等使用的是單藥順鉑聯(lián)合放療，不良反應(yīng)發(fā)生率類(lèi)似，但是尼妥珠單抗是否會(huì)增加治療的不良反應(yīng)的發(fā)生率，仍需要對(duì)比研究來(lái)證實(shí)。

本組晚期損傷中僅1例治療后7個(gè)月出現(xiàn)1級(jí)放射性直腸炎，偶爾便血，經(jīng)予云南白藥及灌腸治療后緩解，其他患者未見(jiàn)到明顯的晚期損傷，可能是隨訪(fǎng)時(shí)間較短的緣故。

綜上所述，本研究證實(shí)6周期的每周尼妥珠單抗200 mg和順鉑40 mg/m2同步全盆腔調(diào)強(qiáng)照射原發(fā)宮頸癌安全、可行，顯示了較好的臨床療效，至于是否有助于提高局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，并最終產(chǎn)生生存獲益還有待于進(jìn)一步研究。

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(修回日期：2016-08-03)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

A Preliminary Study on Nimotuzumab and Cisplatin Chemotherapy Combined with Concurrent Intensity Modulated Radiotherapy for Unresectable Cervical Carcinoma

ZhuLihong,TianSuqing*,QuAng*,etal.

*DepartmentofRadiationOncology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083，China

WangJunjie,E-mail:wjj_1964@163.com

Objective To determine the safety and effectiveness of weekly nimotuzumab and cisplatin combined with concurrent whole pelvic irradiation for unresectable cervical carcinoma. Methods Between December 2013 and July 2015,a total of 24 patients with unresectable cervical carcinoma (FIGO stage ⅠB1-ⅣA,squamous cell carcinomas confirmed by histology) were enrolled into this study. These patients received intensity modulated radiotherapy (50.4 Gy/28 f) and 5-6 fractions of afterloading brachytherapy (30-36 Gy/5-6 f). The chemotherapy scheme was 200 mg nimotuzumab and 40 mg/m2cisplatin weekly for six cycles. The patients were monitored for acute toxicity by using the Common Toxicity Criteria (version 4.03) and for late toxicity by using the RTOG/EORTC. Results All the patients finished 6 cycles of chemotherapy,as well as pelvic radiotherapy within 7-8 weeks. The incidences of the grade 3 hematologic toxicity,the leucopenia and the neutropenia were 33.3% (8/24),8.3% (2/24),and 8.3% (2/24),respectively. They recovered to normal level before next chemotherapy by using of colony stimulating factors and recombinant human interleukin-11. No grade 4 toxicity occurred. The median follow-up was 12 months (range,5-24 months). At 4 months after treatment,22 patients obtained complete remission (CR) and 2 patients had achieved partial remission (PR). Of the 2 patients with PR,one developed local recurrence 8 months after finishing treatment. The 1-year overall survival rate,progression free survival rate,and local control rate were 100% (24/24),95.8% (23/24),and 95.8% (23/24),respectively. One patient had grade 1 haemorrhagic radiation proctitis at 7 months after treatment. Conclusions Combination use of nimotuzumab 200 mg and cisplatin 40 mg/m2weekly for 6 cycles concurrently with pelvic intensity modulated radiotherapy can be safely administered. Preliminary results show a good clinical outcome.

Intensity modulated radiotherapy; Targeted drug therapy; Concomitant chemotherapy; Cervical carcinoma

*通訊作者，E-mail：wjj_1964@163.com

①現(xiàn)工作單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100006

A

1009-6604(2016)08-0711-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.08.010

2016-07-20)