仇為民

(揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院，江蘇揚(yáng)州225200)

晚期肺鱗癌患者RRM1基因多態(tài)性與吉西他濱化療效果及預(yù)后的關(guān)系

仇為民

(揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院，江蘇揚(yáng)州225200)

目的 探討晚期肺鱗癌患者核糖核酸還原亞單位M1(RRM1)基因多態(tài)性與吉西他濱化療效果及預(yù)后的關(guān)系。方法 對122例晚期肺鱗癌患者進(jìn)行RRM1 C37A、RRM1 C524T位點(diǎn)基因多態(tài)性檢測，并均給予吉西他濱方案化療。化療3個(gè)療程結(jié)束時(shí)評價(jià)各基因型患者的化療效果；統(tǒng)計(jì)化療過程中各基因型患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)情況；所有患者隨訪至2016年1月，統(tǒng)計(jì)各基因型患者死亡、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 RRM1 C37A、RRM1 C524T位點(diǎn)各基因型患者化療有效率比較P均>0.05。RRM1 C37A位點(diǎn)C/C基因型患者3～4級惡心嘔吐發(fā)生率為65.4%(17/26)，3～4級白細(xì)胞減少發(fā)生率為65.4%(17/26)，均高于其他基因型患者(P均<0.05)。RRM1 C37A位點(diǎn)C/C基因型患者隨訪期間死亡2例(7.7%)、轉(zhuǎn)移3例(11.5%)、復(fù)發(fā)3例(11.5%)，均高于其他基因型患者(P均<0.05)。結(jié)論 晚期肺鱗癌患者RRM1 C37A位點(diǎn)C/C基因型患者吉西他濱化療毒副反應(yīng)重、預(yù)后差。

肺鱗癌；核糖核酸還原亞單位M1；基因多態(tài)性；吉西他濱

肺癌是全球發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤之一，多數(shù)患者確診時(shí)已屬于腫瘤晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，需進(jìn)行以全身化療為主的綜合治療。鱗癌是肺癌常見病理類型，對化療藥物較為敏感，以吉西他濱為主的化療方案是目前治療肺鱗癌的主要方案，但化療效果存在個(gè)體差異[1]。核糖核酸還原亞單位M1(RRM1)是DNA損傷修復(fù)過程中的關(guān)鍵酶，是吉西他濱的作用靶點(diǎn)[2]。本研究探討晚期肺鱗癌患者RRM1基因多態(tài)性與吉西他濱化療效果及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年5月～2015年5月在揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院確診為晚期肺鱗癌并接受吉西他濱化療的患者122例，男72例、女50例，年齡(52.8±6.9)歲，BMI 22.1±3.2，Ⅲ期84例、Ⅳ期38例，低分化60例、中分化36例、高分化26例。排除合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、精神異常、嚴(yán)重免疫功能缺陷等患者及妊娠者。

1.2 基因多態(tài)性檢測 患者入院時(shí)均采集外周血液標(biāo)本，采用DNA分離試劑盒(Promega公司)及eppendorf核酸定量儀分離DNA并檢測其含量，采用ABI-2700型測序及擴(kuò)增儀擴(kuò)增RRM1 C37A、RRM1 C524T位點(diǎn)的相應(yīng)基因片段，雙相測序法分析PCR產(chǎn)物，確定RRM1 C37A、RRM1 C524T位點(diǎn)的基因型，具體方法參照文獻(xiàn)[5]。結(jié)果顯示，122例患者中RRM1 C37A位點(diǎn)基因型為A/A 89例、C/C 26例、A/C 7例；RRM1 C524T位點(diǎn)基因型為T/T 76例、C/T 37例、A/A 9例。各基因型患者性別、年齡、腫瘤臨床分期及分化程度等資料均具有可比性。

1.3 化療方案 化療前均常規(guī)給予葉酸、維生素等對癥支持治療?；煼桨福杭魉麨I1 000 mg/m2靜滴，第1、8、15天；順鉑 60 mg/m2靜滴，第1～3天；28天為一個(gè)療程，均連續(xù)化療3個(gè)療程。

1.4 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①化療效果：化療3個(gè)療程結(jié)束時(shí)依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)各基因型患者化療效果。目標(biāo)病灶最長直徑總和增大>20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展(PD)，目標(biāo)病灶最長直徑總和縮小≥30%為部分緩解(PR)，目標(biāo)病灶最長直徑總和變化介于PD、PR之間為穩(wěn)定(SD)，所有已知病灶消失為完全緩解(CR)。PR、CR均記為有效，計(jì)算化療有效率(RR)。②毒副反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)化療過程中各基因型患者出現(xiàn)各級中性粒細(xì)胞減少、惡性嘔吐的例數(shù)，中性粒細(xì)胞減少、惡性嘔吐分級標(biāo)準(zhǔn)參照國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版。③預(yù)后：所有患者隨訪至2016年1月，統(tǒng)計(jì)各基因型患者死亡、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)情況。每個(gè)療程后均常規(guī)檢測患者血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸片等，觀察腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)情況。轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第7版《內(nèi)科學(xué)》。

2 結(jié)果

2.1 化療效果RRM1C37A位點(diǎn)A/A基因型患者RR為24.8%(22/89)、C/C為26.9%(7/26)、A/C為28.6%(2/7)，各基因型比較P均>0.05。RRM1C524T位點(diǎn)T/T基因型患者RR為21.1%(16/76)、C/T為32.4%(12/37)、C/C為33.3%(3/9)，各基因型比較P均>0.05。見表1。

表1 各基因型肺鱗癌患者化療效果比較

2.2 毒副反應(yīng)RRM1C37A位點(diǎn)C/C基因型患者3～4級惡心嘔吐發(fā)生率為65.4%(17/26)，3～4級白細(xì)胞減少發(fā)生率為65.4%(17/26)，均高于其他基因型患者(P均<0.05)。見表2。

表2 各基因型肺鱗癌患者化療期間出現(xiàn)惡性嘔吐、白細(xì)胞減少情況[例(%)]

2.3 預(yù)后RRM1C37A位點(diǎn)C/C基因型患者隨訪期間死亡2例(7.7%)、轉(zhuǎn)移3例(11.5%)、復(fù)發(fā)3例(11.5%)，均高于其他基因型患者(P均<0.05)。見表3。

3 討論

肺癌是多基因疾病，其發(fā)生是基因與基因、基因與環(huán)境之間交互作用的結(jié)果[3]。肺鱗癌占原發(fā)性肺癌的40%～51%。其生長緩慢，但確診時(shí)多已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，化療是其主要治療方法[4,5]。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究領(lǐng)域的不斷發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到分子生物學(xué)基因表達(dá)譜的顯著差異是不同個(gè)體對化療藥物反應(yīng)性差異的根本原因， 也是指導(dǎo)腫瘤個(gè)體化治療的基礎(chǔ)[6]。與藥物作用靶標(biāo)、 藥物代謝、 轉(zhuǎn)運(yùn)以及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的特定基因的多態(tài)性，對藥物的療效起著決定性作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織或外周血標(biāo)本中GSTP1、ERCC1、RRM1 等基因的多態(tài)性可顯著影響鉑類和(或)吉西他濱治療非小細(xì)胞肺癌的療效[7,8]。

表3 各基因型肺鱗癌患者隨訪期間死亡、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)情況[例(%)]

吉西他濱是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類似物，主要干擾腫瘤細(xì)胞DNA的形成，RRM1是其作用靶點(diǎn)。RRM1是RNA合成的前體，參與核糖核苷酸還原成脫氧核糖核酸的過程，是DNA損傷修復(fù)過程中的限速酶和同工酶。RRM1基因啟動子區(qū)具有一定的多態(tài)性，可能影響RRM1基因?qū)NA的損傷修復(fù)功能[9]；RRM1C37A、RRM1C524T是RRM1常見的基因位點(diǎn)。Bepler等[10]研究發(fā)現(xiàn)，RRM1C37A位點(diǎn)C/C基因型的非小細(xì)胞肺癌患者總生存率和無進(jìn)展生存期明顯高于A/C基因型和A/A基因型患者；Zheng等[11]報(bào)道，RRM1C37A位點(diǎn)A/C基因型的肺癌患者疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間均優(yōu)于C/C和A/A基因型患者；Kim等[12]對接受吉西他濱治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行基因多態(tài)性檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RRM1C37A位點(diǎn)A/C和RRM1C524T位點(diǎn)C/T基因型患者的化療有效率高于其他基因型患者，但各基因型之間無進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示，與其他基因型患者RRM1C524T位點(diǎn)T/T基因型患者化療效果稍差，但各基因型患者的RR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；RRM1C37A位點(diǎn)C/C基因型患者3～4級惡心嘔吐及3～4級白細(xì)胞減少發(fā)生率均高于其他基因型患者；我們還發(fā)現(xiàn)，RRM1C37A位點(diǎn)C/C基因型患者隨訪期間病死率、轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率均高于其他基因型患者。上述結(jié)果提示，肺鱗癌患者RRM1基因多態(tài)性可能影響化療毒副反應(yīng)及預(yù)后，RRM1C37A位點(diǎn)C/C基因型患者體內(nèi)吉西他濱代謝異常，吉西他濱在體內(nèi)蓄積，可能是此類患者毒副反應(yīng)增加、預(yù)后差的原因之一[13,14]。

綜上所述，晚期肺鱗癌患者RRM1C37A位點(diǎn)C/C基因型患者吉西他濱化療毒副反應(yīng)重、預(yù)后差。

[1] 王暉,武曉楠,丁麗,等.吉西他濱相關(guān)不良反應(yīng)與RRM1基因多態(tài)性的關(guān)系[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(1):161-163.

[2] 陳妍,張威威,吉兆寧,等.UGT1A1基因多態(tài)性與吉西他濱治療晚期非肺鱗癌毒性和療效的關(guān)系[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015(22):3277-3280.

[3] 儲大同.肺癌[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2007:9-14.

[4] 何偉娜,盛立軍,孫亞紅,等.UGT1A1*28基因多態(tài)性與伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌患者臨床觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2016(2):179-180.

[5] 趙曉光,宋明霞,徐潔,等.UGT1A1基因多態(tài)性與小細(xì)胞肺癌伊立替康化療毒性和療效的研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014(9):1000-1002.

[6] 林莉,劉曉晴,宋三泰,等.肺癌患者RRM1(-37)位點(diǎn)基因多態(tài)性及其與臨床相關(guān)性的研究[J].中國肺癌雜志,2008,11(6):784-788.

[7] 吳澤剛,李艷,鄭紅云,等.惡性腫瘤患者RRM1基因啟動子多態(tài)性檢測結(jié)果分析[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015(3):35-37,42.

[8] 潘戰(zhàn)宇,姜戰(zhàn)勝,巴一,等.RRM1*28基因多態(tài)性與中藥預(yù)防吉西他濱惡性嘔吐效果的關(guān)系[J].中國腫瘤臨床,2013,(23):1441-1444.

[9] 何奕,趙瑾,龔倩,等.RRM1*6基因多態(tài)性與IP方案治療廣泛期肺鱗癌患者臨床療效和毒副反應(yīng)的相關(guān)性分析[J].腫瘤藥學(xué),2014(3):182-186.

[10]BeplerG,ZhongZH,GautamA,etal.RibonucleotidereductaseM1genepromoteractivitypolymorphisms,populationfrequenciesandclinicalrelevance[J].Lungcancer, 2005,47(2):183-192.

[11]ZhengZ,ChenT,LiX,etal.DNAsynthesisandrepairgenesRRM1andERCC1inlungcancer[J].NEnglJMed, 2007,356(8):800-808.

[12]KimSO,JeongJY,KimMR,etal.Efficacyofgemcitabineinpatientswithnon-smallcelllungcanceraccordingtopromoterpolymorphismsoftheribonucleotidereductaseM1gene[J].ClinCancerRes, 2008,14(10):3083-3088.

[13] 馬麗霞,陳艷,楊長良,等.尿苷二磷酸葡醛酰轉(zhuǎn)移酶1A1基因多態(tài)性與吉西他濱治療廣泛期肺鱗癌不良反應(yīng)的相關(guān)性[J].中華腫瘤雜志,2015,37(1):29-32.

[14] 蔣慶慶,胡成平.RRM1*28基因多態(tài)性與肺鱗癌[J].國際呼吸雜志,2013,33(4):273-278.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.44.034

R726.5

B

1002-266X(2016)44-0094-03

2016-04-18)