倪睿涵 李婭 楚蘭

由于神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的提高，腦微出血(cerebral microbleed，CMB)不斷在卒中、癡呆等患者以及健康老年人群中被發(fā)現(xiàn)。因此，CMB的病因及預(yù)防成為近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，與其相關(guān)的臨床診療也受到學(xué)者們的關(guān)注。一些研究認(rèn)為CMB是不同危險(xiǎn)因素綜合作用，最終出現(xiàn)的腦小血管廣泛功能失調(diào)后的綜合結(jié)果。本文就國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了梳理。

一、CMB的概念及其病理機(jī)制

CMB是在T2加權(quán)梯度回波序列或磁敏感加權(quán)成像上，出現(xiàn)邊界清楚、均勻一致的圓形或類圓形信號(hào)缺失灶，直徑2～5 mm，最大不超過10 mm，排除周圍水腫及鈣鐵沉積、血管流空效應(yīng)等情況，即考慮這類病灶為CMB[1,2]。國外尸檢病理組織學(xué)[1,2]顯示，其主要病變特征為病灶周圍血管出現(xiàn)含鐵血黃素沉積。Lam等[3]認(rèn)為是微栓子外滲延遲，其內(nèi)紅細(xì)胞被血管周細(xì)胞包繞、吞噬后導(dǎo)致的含鐵血黃素沉積。

二、腦微出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素

1. 性別

現(xiàn)研究對(duì)于CMB與性別關(guān)系的看法并不一致。在普通老年人群中，CMB與性別無顯著相關(guān)性[4-6]。但Romero等[7]對(duì)當(dāng)?shù)刂欣夏耆巳貉芯堪l(fā)現(xiàn)男性與腦葉CMB存在相關(guān)性。針對(duì)不同類型癡呆人群研究顯示，CMB更易發(fā)生于男性[8]。目前尚未見到性激素在CMB發(fā)生機(jī)制中的相關(guān)研究，提示性別因素在CMB發(fā)生、發(fā)展中可能并未起關(guān)鍵致病作用，僅與人群對(duì)象及地域等因素有關(guān)。

2. 年齡

目前研究普遍認(rèn)為，隨著年齡的逐漸增長，CMB的發(fā)病率呈遞增趨勢[4-8]。Kim等[9]推測其原因，是在側(cè)支循環(huán)差、血液循環(huán)末端的腦皮質(zhì)-皮質(zhì)下和深部白質(zhì)區(qū)，部分小血管隨時(shí)間推移功能逐漸退化，隨后出現(xiàn)缺血、血管內(nèi)皮受損等改變，繼而發(fā)生CMB。

3. 高血壓高血壓是CMB最常見的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，也是CMB數(shù)量慢性增加的重要原因[4-8]。CMB合并高血壓的患者中，微出血部位好發(fā)于深部及幕下腦組織[6-8,10]，且與血壓變異性密切相關(guān)[11]。這其中機(jī)制可能為[12]：①腦血管特殊的解剖條件。部分深穿支動(dòng)脈與大動(dòng)脈走行接近90°，較薄的血管壁易受后者較高壓力的血流沖擊，且其對(duì)血流的調(diào)節(jié)及相應(yīng)代償能力較弱，故更容易出現(xiàn)損傷或病變。②血管內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮受損導(dǎo)致局部物質(zhì)代謝紊亂、血管痙攣等，使正常管壁結(jié)構(gòu)消失、硬化，最終出現(xiàn)局部慢性缺血缺氧。③微動(dòng)脈瘤。由于血管壁及內(nèi)皮損傷，出現(xiàn)壁/腔比值增大、管腔內(nèi)徑減小，加之腦小動(dòng)脈硬化、走行特別，容易形成微動(dòng)脈瘤。因此，有學(xué)者認(rèn)為CMB應(yīng)被視為高血壓的腦靶器官損害表現(xiàn)[10]，對(duì)于發(fā)現(xiàn)了CMB的高血壓患者應(yīng)當(dāng)采取更積極的降壓方案[5]。

4. 血脂代謝異常

CMB與血脂代謝的關(guān)系目前尚有爭論。Benedictus等[13]認(rèn)為血脂與CMB沒有明確相關(guān)性。但有文獻(xiàn)報(bào)道提出，較低水平的甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇[4,7,14-16]和較高水平的高密度脂蛋白膽固醇[6]，增加了CMB的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這與既往認(rèn)識(shí)的有關(guān)血脂對(duì)血管損傷/保護(hù)作用有所不同。一些學(xué)者進(jìn)行了潛在機(jī)制的探討：①較低水平的甘油三酯使血液粘稠度過低，凝血酶及纖溶酶原激活物抑制劑的生成減少，使小血管處于“出血傾向”的狀態(tài)[14]。②過低水平的總膽固醇改變了血液細(xì)胞正常參與血管壁形態(tài)維持的過程，導(dǎo)致血管脆性及易損性增加[17]。③顱內(nèi)穿通動(dòng)脈損害時(shí)較遠(yuǎn)一端多為透明脂質(zhì)變性，低密度脂蛋白膽固醇通過對(duì)血管壁的致粥樣硬化作用阻止了這種進(jìn)展，其含量長期較低時(shí)會(huì)因失去這種作用而導(dǎo)致小血管的滲透性增加或破裂[18,19]。④高密度脂蛋白膽固醇含量上升可能是顱內(nèi)含量增加的反應(yīng)，其在大腦微血管內(nèi)皮下的活動(dòng)，增加了血管壁淀粉樣蛋白的沉積而引起其它微血管病變[6]。這些結(jié)果與血脂在腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)中的研究結(jié)論相似，因此，CMB可能是血脂代謝紊亂增加ICH風(fēng)險(xiǎn)的中間狀態(tài)，臨床中對(duì)于降脂治療應(yīng)個(gè)體化動(dòng)態(tài)用藥，慎重過度強(qiáng)化降脂。

5. 房顫

房顫患者有更高的CMB患病率[16,20]。Haji等[21]發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)存在CMB的房顫患者，其出現(xiàn)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)上升，尤其是CMB≥5個(gè)時(shí)。這類患者的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)亦有所增加[22]。房顫患者多數(shù)需長期口服抗凝藥物，盡管由此導(dǎo)致的ICH概率增加可能會(huì)提高CMB的發(fā)病率[22]，但房顫本身的存在也可能導(dǎo)致CMB的發(fā)生[20]。其機(jī)制討論如下：①血管內(nèi)皮功能紊亂。房顫患者因血流動(dòng)力學(xué)及血液流變學(xué)異常可引起血小板功能激活，出現(xiàn)內(nèi)皮素-1、血管性假血友病因子等多種細(xì)胞/組織因子表達(dá)增加，一氧化氮、腺苷活性下調(diào)，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、功能紊亂[23,24]。②加重血腦屏障損害。血管內(nèi)皮功能失調(diào)繼而出現(xiàn)血腦屏障功能紊亂，使顱內(nèi)小血管發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，成為CMB產(chǎn)生的基礎(chǔ)[25]。因此有學(xué)者提出[22]，在給予房顫患者抗凝治療前進(jìn)行CMB的影像學(xué)篩查，對(duì)選擇合理的個(gè)體化治療及復(fù)診方案是具有重要意義的。

6. 基因

多種基因可能參與了CMB的發(fā)病。其中主要有：①APOE ε4基因型。Song等[22]研究發(fā)現(xiàn)，該型基因的攜帶者有更高的CMB患病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是與淀粉樣腦血管病相關(guān)的CMB，這類CMB多嚴(yán)格局限于腦葉[7,26]。亦有研究認(rèn)為其與混合型CMB也有相關(guān)性[27]，提示APOE ε4對(duì)CMB或許有雙重或協(xié)同致病作用。②COL4A1基因突變。IV型膠原蛋白廣泛存在于人體組織中的基底膜上，其編碼基因之一的COL4A1產(chǎn)生錯(cuò)義突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致血管基底膜結(jié)構(gòu)的改變，出現(xiàn)血管壁變薄、脆性增加，致使包括CMB在內(nèi)的腦小血管病發(fā)生[28，29]。③SORL1基因。有文獻(xiàn)報(bào)道[30]，在高血壓人群中該基因與CMB具有相關(guān)性，可能是與其參與了淀粉樣蛋白的級(jí)聯(lián)過程、損傷血管壁完整性有關(guān)。這些研究提示CMB的發(fā)病并非單一基因作用，可能同多種神經(jīng)疾病有關(guān)，明確其中內(nèi)在聯(lián)系可能對(duì)這些疾病的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防起著重要的作用。

7. 血生化指標(biāo)及炎癥因子

多種血生化指標(biāo)、細(xì)胞/炎癥因子可能協(xié)同促進(jìn)了CMB的發(fā)生。Shoamanesh等[31]認(rèn)為，腫瘤壞死因子受體2和過氧化物酶的水平升高，與CMB的患病存在相關(guān)性。Wang等[32]發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)同型半胱氨酸水平與CMB的存在獨(dú)立相關(guān)。另有文獻(xiàn)報(bào)道指出[33]，超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-6、白介素-18與CMB存在顯著相關(guān)性。可能原因?yàn)椋哼@些標(biāo)記物通過不同途徑激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、增加氧自由基產(chǎn)生，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的同時(shí)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。由于血管壁性狀改變或破裂，使血液成分漏出致外周含鐵血黃素增加而出現(xiàn)CMB病灶。然而，目前研究未能證明上述標(biāo)記物在CMB中的特異性，僅能說明CMB的發(fā)生與多種損傷因素具有關(guān)聯(lián)。以這些標(biāo)記物為靶點(diǎn)進(jìn)行治療，是否對(duì)減緩CMB的發(fā)生以及減少CMB的臨床危害有所幫助，未來有待更進(jìn)一步的深入研究。

8. 其他系統(tǒng)疾病的影響

Lahousse等[34]認(rèn)為，慢性阻塞性肺疾病與CMB發(fā)病率具有相關(guān)性，是深部或幕下發(fā)生CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這種關(guān)系并不能單獨(dú)用年齡、吸煙的影響來解釋，即便已經(jīng)戒煙的慢阻肺患者，其長期炎癥過程中出現(xiàn)的氧化應(yīng)激仍持續(xù)存在。通過研究肺氣腫對(duì)CMB的影響發(fā)現(xiàn)，深部或幕下CMB的發(fā)生與彌散量有明顯相關(guān)性?？赡苡捎谶@種進(jìn)行性氣流受限、肺氣腫致使組織缺氧，并且合并長期炎癥反應(yīng)，最終促使廣泛血管管壁結(jié)構(gòu)受損、動(dòng)脈硬化而導(dǎo)致CMB發(fā)病。

另一方面，慢性腎臟疾病與CMB的關(guān)系也受到關(guān)注。此前有研究認(rèn)為[35]，在非糖尿病患者中，慢性腎病與CMB是獨(dú)立關(guān)聯(lián)的。此后在對(duì)缺血性卒中患者的研究中發(fā)現(xiàn)[36]，慢性腎臟疾病與位于深部或幕下的CMB具有顯著相關(guān)性，而與腦葉CMB沒有關(guān)聯(lián)。這可能是由于腎臟和大腦血管網(wǎng)有著類似的解剖學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，它們均受高血壓相關(guān)的血管病變影響，二者可能存在共同的發(fā)病環(huán)節(jié)。結(jié)果提示在患者出現(xiàn)腎臟損害的同時(shí)，其CMB的發(fā)病率可能隨之增高。

此外，長期慢性高血糖導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷、乳酸蓄積等一系列細(xì)胞毒性、破壞血腦屏障作用，使糖尿病成為腦卒中的高危因素[37]，理論上對(duì)CMB的發(fā)生具有協(xié)同作用。然而在多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道中指出[4,5,13,22,38]，糖尿病與CMB的發(fā)生無顯著相關(guān)性。甚至Shams等[39]在以各類型癡呆人群為對(duì)象的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病與CMB的數(shù)量增加呈負(fù)相關(guān)性。以上提示糖尿病可能不是CMB的主要發(fā)病危險(xiǎn)因素。

綜上所述，慢性疾病與CMB之間可能存在互為因果的關(guān)系，減緩這些疾病的進(jìn)展是否能有效預(yù)防CMB，尚需進(jìn)一步多中心、大樣本的前瞻性研究明確。

三、腦微出血的臨床意義

1. 與認(rèn)知功能的關(guān)系

隨著研究不斷深入，CMB與認(rèn)知功能的關(guān)系逐漸受到重視。與普通人群相比，在各種認(rèn)知功能障礙患者中更容易檢出CMB[40,41]。同時(shí)，CMB的分布與不同的認(rèn)知能力下降有關(guān)。顳葉CMB更易出現(xiàn)記憶能力減退[42]，存在于額葉、基底節(jié)區(qū)的CMB及其數(shù)量則與執(zhí)行功能損害有關(guān)聯(lián)[43]。隨著CMB數(shù)量及 部位的增多，認(rèn)知功能障礙可能逐漸加重，表現(xiàn)為多認(rèn)知域的損害[44-46]。

這些不同認(rèn)知域障礙可能與額葉-皮質(zhì)下環(huán)路、基底外側(cè)核-邊緣系統(tǒng)環(huán)路、膽堿能系統(tǒng)受損有關(guān)[43,47,48]。除CMB本身存在的血管功能減退所致的缺血及灌注不足，可能因CMB對(duì)其周圍腦實(shí)質(zhì)的直接損傷而導(dǎo)致上述通路結(jié)構(gòu)完整性破壞，也可能是CMB對(duì)附近神經(jīng)元細(xì)胞電生理活動(dòng)的干擾所致的認(rèn)知功能運(yùn)行受阻。由于高血壓對(duì)小血管的損傷，引起淀粉樣蛋白清除障礙，使血管壁的淀粉樣蛋白沉積增加，這種沉積又會(huì)加重CMB的缺血性和/或出血性損傷，最終引起認(rèn)知功能喪失[42]。因此推測，CMB可能是整體腦血管疾病和神經(jīng)退行性疾病的共同間接反映。

2. 對(duì)腦卒中的影響

多個(gè)不同人群研究顯示，CMB是新發(fā)癥狀性腦血管事件的預(yù)測因子[5,49]。嚴(yán)格局限于腦葉的CMB與隨后的ICH風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[22,50]，這可能與潛在的淀粉樣血管病相關(guān)[4,51,52]。復(fù)發(fā)性ICH的部位與基線時(shí)CMB所在的解剖位置具有相關(guān)性[4,8,53-55]。此外，再發(fā)卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨著CMB數(shù)量增加而上升[4,8,22,50,51]。當(dāng)CMB≥5個(gè)時(shí)，相比缺血性腦梗死而言，ICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[50,55]。既往薈萃分析指出[56]，對(duì)于不同人種而言，CMB對(duì)于卒中再發(fā)類型的預(yù)測傾向不同，但Wilson等[50]進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及排除混雜因素后發(fā)現(xiàn)，種族與CMB數(shù)量相比較而言，CMB數(shù)量負(fù)擔(dān)的存在更具有預(yù)測卒中再發(fā)的意義。提示CMB作為小血管病變的一種表現(xiàn)，可能是未來血管損害范圍擴(kuò)大或加劇的一種預(yù)警，CMB與卒中存在著相同或類似的血管易損機(jī)制，其出現(xiàn)早期可能是血管受損的活動(dòng)性表現(xiàn)。

3. 對(duì)治療方面的影響

由于CMB的存在提示潛在的卒中風(fēng)險(xiǎn)，尤其是ICH相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的增高，對(duì)于可能引起出血傾向的治療手段，如抗血小板聚集、抗凝、溶栓等治療方案的選擇也成為了近年來的熱點(diǎn)。在抗血小板聚集治療方面，Liu等[57]發(fā)現(xiàn)在卒中人群中，抗血小板聚集治療與CMB的發(fā)生具有顯著相關(guān)性，但在非卒中人群中沒有發(fā)現(xiàn)二者之間的相關(guān)性。在亞洲人群中，這種抗血小板相關(guān)的CMB風(fēng)險(xiǎn)相比歐洲人群而言顯著增高。皮層下小卒中二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，長期給予阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合雙抗的患者，腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不僅沒有減少，反而提高了ICH的發(fā)生率。因此，對(duì)于CMB≥5個(gè)、收縮壓>180 mmHg、ICH風(fēng)險(xiǎn)高(如淀粉樣血管病)的患者應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎用藥[1]。在抗凝治療方面，非瓣膜性房顫的患者大多需長期服用華法林等抗凝藥物，以此進(jìn)行卒中預(yù)防性治療。然而研究顯示，除了抗凝藥物本身可增加顱內(nèi)出血傾向外，基線時(shí)CMB的存在可進(jìn)一步提高華法林相關(guān)ICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]，但目前仍缺乏相關(guān)研究來進(jìn)一步明確非瓣膜性房顫伴CMB的患者進(jìn)行抗凝治療時(shí)的獲益情況，臨床上仍需按照心腦血管相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來進(jìn)行決策。

在溶栓治療方面，Charidimou等[58]指出，在急性缺血性卒中后給予溶栓治療的患者中，溶栓前存在CMB的患者出現(xiàn)癥狀性ICH的風(fēng)險(xiǎn)較沒有CMB的患者高，同時(shí)其CMB的存在還可能與預(yù)后不佳具有相關(guān)性。盡管如此，AHA/ASA 專家組[59]認(rèn)為急性缺血性卒中伴CMB的患者發(fā)生sICH的概率仍較低，因此在排除溶栓相關(guān)禁忌癥后，急性卒中溶栓治療的獲益仍然大于風(fēng)險(xiǎn)。

四、展望

盡管現(xiàn)今對(duì)CMB的認(rèn)識(shí)逐漸加深，但仍有諸多問題亟待解決。CMB作為預(yù)測認(rèn)知功能障礙早期階段、卒中發(fā)生的可能標(biāo)記物，如何量化評(píng)價(jià)指標(biāo)。如何能有效預(yù)防CMB的發(fā)生。對(duì)其進(jìn)行干預(yù)是否可降低這些疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。如何有效評(píng)估其潛在的“出血傾向”影響從而對(duì)臨床相關(guān)治療起到真正的指導(dǎo)作用。這些有待進(jìn)一步的深入研究。