謝首昱 馬 柯

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院疼痛科，上海200092）

圍術(shù)期急性疼痛藥物治療進(jìn)展*

謝首昱 馬 柯△

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院疼痛科，上海200092）

圍術(shù)期急性疼痛處理是一個(gè)非常關(guān)鍵的臨床問題。減輕疼痛能讓病人盡早活動、縮短住院周期、降低醫(yī)院成本以及提高病人的滿意度。圍術(shù)期急性疼痛治療的主要目標(biāo)是在給予充分的鎮(zhèn)痛的同時(shí)，盡量減少由于急性疼痛的處理不當(dāng)而導(dǎo)致的術(shù)后慢性疼痛。我們應(yīng)該使用個(gè)體化的治療方案來治療疼痛，將醫(yī)療、心理和身體狀況、年齡、恐懼和焦慮的水平、手術(shù)過程、個(gè)人喜好和對所用藥物的反應(yīng)考慮在內(nèi)。目前證實(shí)非甾體抗炎藥、阿片類藥物、高選擇性α2受體激動劑、抗抑郁焦慮藥物、鈣離子調(diào)節(jié)劑等均有治療圍術(shù)期疼痛的作用。合理使用上述藥物，有望進(jìn)一步緩解圍術(shù)期急性疼痛，降低鎮(zhèn)痛相關(guān)的并發(fā)癥或副作用發(fā)生率，并減少術(shù)后慢性難治性疼痛的發(fā)生。

急性疼痛；鎮(zhèn)痛；慢性術(shù)后疼痛綜合征

國際疼痛學(xué)會(International Association for the Study of Pain, IASP)定義急性疼痛為新近產(chǎn)生的、持續(xù)時(shí)間較短的、有明確病因的疼痛[1]。術(shù)后疼痛(postoperative pain) 是手術(shù)結(jié)束后 (通常≤7天) 發(fā)生的急性疼痛，急性術(shù)后疼痛如不能在初發(fā)時(shí)控制，將發(fā)展為慢性疼痛，其疼痛性質(zhì)也可轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)病理性疼痛或混合性疼痛[2]。術(shù)后早期疼痛控制不良，不僅影響病人康復(fù)，延長住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用，甚至可能導(dǎo)致病人長期的慢性疼痛。目前，多模式鎮(zhèn)痛 (multimodal analgesia) 通過多種作用機(jī)制不同的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方法，使鎮(zhèn)痛效應(yīng)相加或協(xié)同，以獲得最佳鎮(zhèn)痛效果[3,4]，其不僅可以減少阿片類藥物的用量及相關(guān)不良反應(yīng)（如惡心、嘔吐等），還可預(yù)防中樞敏化，減少慢性術(shù)后疼痛綜合征 (chronic postsurgical pain, CPSP ) 的發(fā)生[5,6]。

急性疼痛管理的目標(biāo)有：①最大程度的鎮(zhèn)痛；②最小的不良反應(yīng)；③最佳的軀體和心理功能；④改善病人生活質(zhì)量，利于病人術(shù)后康復(fù)。

目前證實(shí)非甾體抗炎藥、阿片類藥物、高選擇性α2受體激動劑、抗抑郁焦慮藥物、鈣離子調(diào)節(jié)劑等均在圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛方面發(fā)揮一定作用。但目前國內(nèi)外文獻(xiàn)對圍術(shù)期急性疼痛的治療仍局限于阿片類及非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥等傳統(tǒng)藥物[7]，未詳細(xì)闡述高選擇性α2受體激動劑、抗抑郁焦慮藥物、鈣離子調(diào)節(jié)劑在圍術(shù)期急性疼痛治療中的價(jià)值。本文主要對圍術(shù)期急性疼痛治療藥物，特別是新型藥物進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望能為臨床醫(yī)生治療提供參考。

1.控制圍術(shù)期急性疼痛的藥物

（1）非甾體抗炎藥—帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯

帕瑞昔布鈉 (parecoxib, 特耐)，是全球第一個(gè)注射用選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑。特耐作為伐地昔布的無活性前體藥物，注射后在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝為伐地昔布發(fā)揮作用[8]。Athanasakis證實(shí)靜脈注射40 mg帕瑞昔布鈉可作為有效的阿片類藥物補(bǔ)充治療，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛管理，減少阿片類藥物相關(guān)不良事件，降低平均治療費(fèi)用[9]。

氟比洛芬酯 ( fl urbiprofen) 由脂微球 (lipid microspheres, LM) 和包裹的氟比洛芬酯組成[10]，為氟比洛芬的前體藥物。是一種非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥，通過在脊髓和外周抑制環(huán)氧化酶 (COX-2) 減少前列腺素的合成，能夠有效降低外周神經(jīng)的敏感性，進(jìn)而降低中樞敏感閾值[11]，降低手術(shù)創(chuàng)傷引起的痛覺過敏狀態(tài)。Takada等證實(shí)術(shù)前靜脈注射1 mg/kg氟比洛芬酯能抑制由于膝蓋手術(shù)中止血帶壓迫缺血而導(dǎo)致局部炎癥產(chǎn)生PGE2，減少術(shù)后急性疼痛[12]。扁桃腺切除術(shù)術(shù)前靜脈注射50 mg氟比洛芬酯能立即抑制術(shù)后疼痛，然而鎮(zhèn)痛效果會在術(shù)后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)消失，不足以緩解手術(shù)當(dāng)晚的疼痛[13]。所以要達(dá)到滿意的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，還需合用其他鎮(zhèn)痛藥物，如阿片類藥物。

非甾體抗炎藥最常見的損害是胃腸道不適及潰瘍。

（2）阿片類藥物—羥考酮、氫嗎啡酮及地佐辛

阿片類最常見的不良反應(yīng)是便秘、鎮(zhèn)靜、嗜睡和惡心，在高齡病人中，還可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙和活動問題。雖然便秘會持續(xù)很久，大多數(shù)病人能夠耐受此不良反應(yīng)。對有藥物濫用史和自殺傾向的病人，在使用阿片類藥物時(shí)必須格外小心，以防藥物過量導(dǎo)致意外死亡或者服藥自殺。

羥考酮 (oxycodone) 是阿片受體激動藥，其藥理作用部位主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌，臨床適用于中等程度以上疼痛的鎮(zhèn)痛治療。由于鹽酸羥考酮口服制劑的生物利用度較好，其鎮(zhèn)痛效能是嗎啡的1.5 ～ 2.0倍。而當(dāng)靜脈給藥時(shí)，嗎啡的鎮(zhèn)痛效能是羥考酮的1.5倍或者相當(dāng)。研究表明術(shù)前給予適量的阿片類藥物羥考酮控釋片10 ～ 20 mg可顯著降低術(shù)后疼痛，且無明顯不良反應(yīng)。羥考酮口服和靜脈的劑量轉(zhuǎn)換為3:1[14]。Cajanus等證實(shí)編碼μ-阿片受體的OPRM1基因的遺傳變異與乳腺癌術(shù)后疼痛治療的高度相關(guān)，OPRM1 118A ＞G序列多態(tài)性與乳腺癌術(shù)后治療急性疼痛所需的羥考酮的用量相關(guān)[15]。Wang等證實(shí)成人30 mg羥考酮和100 ug右美托咪定用于胸腔鏡肺葉切除術(shù)的病人靜脈自控鎮(zhèn)痛可以減少羥考酮的使用量，與單獨(dú)使用羥考酮相比，病人滿意度顯著提高、鎮(zhèn)痛效果更好且副作用更少 (惡心、嘔吐)。單次靜脈推注10 mg羥考酮可有效治療髖部骨折所導(dǎo)致的急性疼痛以及減少譫妄的發(fā)生率。

氫嗎啡酮 (hydromorphone) 為嗎啡的長效半合成衍生物，是一種純μ受體激動劑，與嗎啡相比氫嗎啡酮起效快，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的8～10倍，脂溶性是嗎啡的10倍，皮下注射吸收快，生物利用率更高。氫嗎啡酮為阿片類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用不封頂、代謝產(chǎn)物無活性。氫嗎啡酮口服制劑在小腸上部被吸收，由肝臟代謝，腎臟排泄，主要代謝生成氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸 (H3G) 和雙氫異嗎啡-葡糖苷酸和沒有經(jīng)過腎臟消除的有活性的代謝產(chǎn)物 (如6-葡糖苷酸代謝物)。急性創(chuàng)傷疼痛的急診病人以非靜脈注射的方式給予不同劑量的氫嗎啡酮，鼻內(nèi)給予2 mg氫嗎啡酮能有效的治療急性創(chuàng)傷疼痛，并且能減少不良反應(yīng)[16]。Stuart等證實(shí)當(dāng)病人感到突發(fā)疼痛時(shí)，間歇皮下注射或通過病人自控鎮(zhèn)痛連續(xù)輸注氫嗎啡酮1～3個(gè)月可以顯著控制癌痛或其他疼痛[17]。

地佐辛 (dezocine) 是κ受體的激動劑、μ受體的拮抗劑。κ受體分布于大腦、腦干和脊髓等，激動κ受體可產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、輕度鎮(zhèn)靜的作用。地佐辛的主要藥理作用是激動κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是哌替啶的5 ～ 9倍。由于地佐辛對δ受體無明顯作用，可避免病人煩躁不安、焦慮等情緒，降低呼吸抑制及對藥物成癮性的發(fā)生率，同時(shí)由于該藥物不激活μ受體，可使胃腸道平滑肌松弛，減少惡心與嘔吐的發(fā)生。地佐辛還可以通過結(jié)合去甲腎上腺素和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體而抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的重吸收，具有良好的鎮(zhèn)痛作用[18]。術(shù)前肌內(nèi)單劑注射地佐辛0.1 mg/kg能有效地減少腹腔鏡膽囊切除術(shù)術(shù)后疼痛和術(shù)后病人自控鎮(zhèn)痛芬太尼的用量[19]。Wu等證實(shí)開胸術(shù)后靜脈病人自控鎮(zhèn)痛中，嗎啡/地佐辛比例為1/0.05 (20:1) 相比嗎啡/地佐辛比例1/0.1 (10:1) 更能改善鎮(zhèn)痛效果[20]。

噴他佐辛 (pentazocine) 是第一個(gè)臨床應(yīng)用的阿片受體激動/拮抗型鎮(zhèn)痛劑，與嗎啡、杜冷丁等阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)。胃腸外給藥可產(chǎn)生快速強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用，起效時(shí)間比嗎啡、杜冷丁短，中樞抑制作用小。特別是在呼吸抑制和惡心嘔吐方面比其他阿片類藥物有顯著優(yōu)勢，無低血壓反應(yīng)，藥物依賴性較其他阿片類藥物低，不影響情緒。

阿片類藥物常見的不良反應(yīng)是惡心嘔吐、便秘及尿潴留。聯(lián)合可樂定、抗膽堿酯酶藥及非甾體抗炎藥使用有助于減少此類不良反應(yīng)。在麻醉恢復(fù)室中應(yīng)用超聲儀評估尿量，對術(shù)后病人進(jìn)行膀胱尿量的監(jiān)測，以便早期發(fā)現(xiàn)及處理尿潴留。

（3）高選擇性α2受體激動劑—右旋美托咪定、可樂定及替扎尼定

右美托咪定 (dexmedetomidine)，一種新型的具有高特異性以及高選擇性的α2受體激動劑，主要作用于中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)。右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用，作用于腦干-藍(lán)斑核α2受體，不激活GABA系統(tǒng)，擬自然的非動眼睡眠，無呼吸抑制。此外，還具有鎮(zhèn)痛作用，可直接作用于外周神經(jīng)、脊髓背角α2受體脊髓水平，抑制疼痛信號向大腦傳遞，抑制脊髓后角傷害性刺激的傳遞，鎮(zhèn)痛呈非劑量依賴性，1 μg/kg達(dá)封頂效應(yīng)。Sadhasivam等比較單純嗎啡與右美托咪定復(fù)合嗎啡用于脊柱手術(shù)術(shù)后椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛的效果，結(jié)果表明復(fù)合使用右美托咪定對嗎啡具有“節(jié)儉效應(yīng)”，并可增加其鎮(zhèn)痛作用，降低術(shù)后的惡心、嘔吐的發(fā)生率[21]。Eskandr等人證實(shí)0.2 μg/(kg·h) 右美托咪定加入布比卡因用于術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛是一種有效的治療全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛的輔助用藥，而且可以減少局部麻醉藥物布比卡因的用量[22]。Schnabel等人通過Meta分析證實(shí)，與安慰劑相比，成年人術(shù)中靜脈使用1 μg/kg右美托咪定能降低術(shù)后疼痛強(qiáng)度和減少術(shù)后阿片類藥物的使用量[23]。較常見的不良反應(yīng)為低血壓及竇緩，竇緩及傳導(dǎo)阻滯病人慎用。

可樂定 (clonidine) 是一種α2受體激動劑，多年來一直作為抗高血壓藥使用。可樂定加入局部麻醉藥中的潛在益處仍有一定爭議。可樂定可以使中等或長效局部麻醉藥對周圍神經(jīng)或臂叢神經(jīng)的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間和運(yùn)動阻滯延長2小時(shí)。Silva等人證實(shí)0.15 mg可樂定加入0.33%羅哌卡因進(jìn)行臂叢神經(jīng)阻滯能延長鎮(zhèn)痛效果的時(shí)間并減少阿片類藥物的用量[24]。

替扎尼定 (tizanidine) 作為中樞性腎上腺素α2受體激動劑，一方面在腦干和脊髓水平抑制腎上腺素，抑制多突觸反射，解除肌肉痙攣，改善血流循環(huán)，有效緩解疼痛；另一方面抑制脊髓后角傷害性刺激的傳導(dǎo)，產(chǎn)生α2受體激動劑特有的抗傷害感受作用。李曉宏等證實(shí)口服4 mg替扎尼定治療肌筋膜疼痛綜合征，視覺模擬疼痛評分 (visual analogue scale, VAS)明顯下降[25]。研究表明，一日三次口服替扎尼定4 mg可以緩解手術(shù)前骨骼肌不適與急性骨骼肌疼痛[26]。

（4）抗抑郁焦慮藥5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑—文拉法辛、度洛西汀及曲馬多

傳統(tǒng)的看法是用于慢性疼痛治療的藥物（抗驚厥藥，抗抑郁藥）在急性痛治療中無地位，但由于急性和慢性痛的病理機(jī)制相互重疊，這些藥物也被在急性疼痛治療中被重新評估，是否有止痛作用，是否可預(yù)防慢性痛的發(fā)生。

文拉法辛 (venlafaxine) 是三種生物源性胺類：5-羥色胺 (5-HT)，去甲腎上腺素 (NE)和多巴胺（DA）的再攝取抑制劑，其中對5-羥色胺再攝取抑制作用最強(qiáng)，對去甲腎上腺素再攝取抑制作用也較強(qiáng)。文拉法辛對毒蕈堿、煙堿、組胺和腎上腺素受體無作用，對單胺氧化酶無抑制作用[27]。手術(shù)前一晚口服75 mg文拉法辛能顯著減少乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征的發(fā)病率，隨訪12個(gè)月，發(fā)病率從55%降至19%[28]。Richards等人證實(shí)文拉法辛可用于脊髓損傷后的疼痛治療、手術(shù)前疼痛治療和重度抑郁癥疼痛治療。然而，它對于中樞神經(jīng)性疼痛治療作用有限[29]。文拉法辛?xí)鸶哐獕?，故高血壓病人?yīng)慎用。

度洛西汀 (duloxetine) 用來治療抑郁癥以及減輕以疼痛為主的軀體癥狀。度洛西汀為平衡高效的5-HT和NE雙遞質(zhì)再攝取抑制劑[30]。Sun等證實(shí)度洛西汀在術(shù)后疼痛模型中有抗痛覺過敏的作用，在一定程度上減弱了5-HT2A拮抗劑或α2-去甲腎上腺素受體拮抗劑，在使用度洛西汀后，脊髓背角的5-HT和NA濃度增加[31]?？诜?0 mg度洛西汀或75 mg普瑞巴林能有效緩解假肢手術(shù)后疼痛[32]。度洛西汀對血壓和體重幾乎沒有影響，只有極少關(guān)于性功能影響的報(bào)導(dǎo)。常見的不良事件為惡心，嗜睡，口干，便秘，腹瀉，多汗和頭暈。

曲馬多 (tramadol) 是人工合成的去甲腎上腺素再攝取抑制劑，有中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)，能產(chǎn)生直接弱阿片類效應(yīng)（其M1代謝產(chǎn)物能激動μ阿片類受體）和非直接的單胺類效應(yīng)（與TCAs類似），不具有免疫抑制效應(yīng)，可用于治療中等至嚴(yán)重的疼痛。其作用于μ-阿片類受體以及去甲腎上腺素和5-HT系統(tǒng)。有研究表明，曲馬多對去甲腎上腺素和5-HT作用以及減輕痛感的作用，可以減輕抑郁癥和焦慮癥病人的痛苦[33]。兒童扁桃體切除術(shù)術(shù)前注射氯胺酮和曲馬多可以緩解扁桃體術(shù)后疼痛，相比單獨(dú)使用其中一種藥物更有效，術(shù)后惡心、嘔吐、吞咽困難的發(fā)生率與單一用藥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。Giraldes等證實(shí)在兒童腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)關(guān)閉傷口之前皮下注射曲馬多2 mg/kg及靜脈使用嗎啡進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，相比單獨(dú)靜脈使用嗎啡更有效。兩組惡心嘔吐的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。

（5）抗驚厥藥鈣離子調(diào)節(jié)劑—普瑞巴林、加巴噴丁

普瑞巴林 (pregabalin) 是新合成的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的類似物，通過結(jié)合于電壓門控鈣通道的α2-δ亞基，降低神經(jīng)突觸興奮性，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，抑制痛覺過敏和中樞敏化，從而產(chǎn)生抗癲癇、鎮(zhèn)痛及抗焦慮的作用。普瑞巴林的鎮(zhèn)痛機(jī)制與減少組織損傷誘發(fā)的背角神經(jīng)元過度興奮、抑制中樞敏化有關(guān)。Spiegel等人證實(shí)口服40 mg度洛西汀或75 mg普瑞巴林能有效緩解義肢手術(shù)術(shù)后疼痛及焦慮。Yoshimura等證實(shí)術(shù)后使用75 mg普瑞巴林相比400 mg對乙酰氨基酚能更有效減少開胸術(shù)后（2周研究治療和10周隨訪）的疼痛[36]。后路椎體間融合術(shù)術(shù)前2小時(shí)使用150 mg的普瑞巴林與5 mg咪達(dá)唑侖相比能減少手術(shù)術(shù)后疼痛強(qiáng)度及嗎啡的使用量，不良反應(yīng)如惡心、嘔吐的發(fā)生率無顯著性差異[37]。另外，普瑞巴林耐受性良好，較常見的不良反應(yīng)為眩暈、嗜睡和過度鎮(zhèn)靜。

加巴噴丁 (gabapentin) 屬于鈣離子調(diào)節(jié)劑，拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)[40]，降低傷害感受系統(tǒng)興奮性，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道拮抗和外周神經(jīng)抑制作用，可減少興奮性氨基酸釋放，阻斷GABA介導(dǎo)的傳入通路，從而減少興奮性傳入信號。臨床主要用于治療外周神經(jīng)痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發(fā)作[38，39]。加巴噴丁具有抗痛覺過敏效應(yīng)，能夠抑制電壓門控鈣離子通道從而抑制外周感覺神經(jīng)質(zhì)的釋放，因此在外周神經(jīng)損傷性疼痛中廣泛應(yīng)用。加巴噴丁還能通過谷氨酸依賴的機(jī)制直接作用于腦干引起傳出抑制，在外周神經(jīng)損傷時(shí)產(chǎn)生抗痛覺過敏作用。此外，它還能通過改變小膠質(zhì)細(xì)胞功能產(chǎn)生抗痛覺超敏作用。Kivi等證實(shí)關(guān)節(jié)鏡手術(shù)之前給予首劑加巴噴丁600 mg并不能減少術(shù)后疼痛，但可以減少阿片類藥物的使用量。加巴噴丁在術(shù)后很短的一段時(shí)間（不超過6小時(shí)）能抑制術(shù)后的惡心和嘔吐。通過評估嗎啡和加巴噴丁在不同的劑量組合對治療術(shù)后疼痛的臨床前模型的協(xié)同效應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)高劑量的加巴噴丁能更好輔助嗎啡進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛[40]。

2.總結(jié)

圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的治療可應(yīng)用不同種類的藥物：高選擇性α2受體激動劑、抗抑郁藥5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、抗驚厥藥鈣離子調(diào)節(jié)劑、非甾體抗炎藥以及阿片類藥物等。合理使用上述藥物，有望進(jìn)一步緩解圍術(shù)期急性疼痛，降低疼痛相關(guān)并發(fā)癥或副作用，同時(shí)減少術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.08.012

國家自然基金項(xiàng)目（81371246）

△通訊作者 marke72@63.com