葉昀旖 安振濤 陳婉珍 朱方石

南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院南京210028

益氣健脾化積方對胃癌患者免疫功能調(diào)節(jié)作用的理論機(jī)制探討

葉昀旖 安振濤 陳婉珍 朱方石

南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院南京210028

[目的]探討益氣健脾化積方對胃癌（Gastric Cancer，GC）患者免疫功能調(diào)節(jié)作用的理論機(jī)制。[方法]從中醫(yī)古籍理論與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能相類之載述、益氣健脾化積方組方意義與扶正抗癌的作用關(guān)系以及益氣健脾化積方所含藥物的藥理作用與雙向免疫調(diào)節(jié)的作用關(guān)系等角度進(jìn)行歸納、分析和探討，闡述益氣健脾化積方對胃癌患者免疫調(diào)控作用的理論基礎(chǔ)。[結(jié)果]益氣健脾化積方對GC患者免疫調(diào)節(jié)的作用，是建立在中醫(yī)理、法、方、藥的理論基礎(chǔ)之上，且與益氣健脾化積方中傳統(tǒng)中醫(yī)功效理論及所含藥物具有的雙向免疫調(diào)節(jié)的藥理作用相關(guān)。[結(jié)論]益氣健脾化積方具有的益氣健脾、扶正抗癌中醫(yī)功效和所具有的雙向免疫調(diào)節(jié)作用，是對胃癌患者發(fā)揮臨床療效作用的理論機(jī)制之一。

胃癌；免疫調(diào)節(jié)；藥理作用；益氣健脾化積方；劉沈林；扶正抗癌；理論機(jī)制

胃癌（Gastric Cancer，GC）是我國常見惡性腫瘤之一，隨著近年來對胃癌發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識，其治療理念逐漸由單純殺傷腫瘤細(xì)胞向干預(yù)其發(fā)生發(fā)展的微環(huán)境及調(diào)節(jié)人體免疫功能轉(zhuǎn)變[1]。中醫(yī)藥是我國腫瘤治療的重要手段，大量臨床實(shí)踐表明其在延長患者生存期、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫方面具有一定優(yōu)勢。益氣健脾化積方是全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、南京中醫(yī)藥大學(xué)博士生導(dǎo)師劉沈林教授治療胃癌的經(jīng)驗(yàn)效方，有健脾益氣、扶正祛邪的功效，臨床研究證實(shí)，該方對胃癌化療患者具有增效減毒作用，能明顯改善胃癌患者的生活質(zhì)量，并提高CD4、CD8、CD4/CD8及NK細(xì)胞的數(shù)值，改善病人免疫狀態(tài)[2]。初步認(rèn)為，該方對胃癌化療患者的綜合療效作用可能與其發(fā)揮的免疫功能調(diào)節(jié)作用相關(guān)。茲就益氣健脾化積方對胃癌患者的免疫調(diào)節(jié)的作用機(jī)制從理論角度試作探討。

1 中醫(yī)益氣健脾治法與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫作用相關(guān)

縱觀中醫(yī)歷史典籍，中醫(yī)學(xué)中雖無“免疫功能”之記載，但早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”的“正虛”發(fā)病觀和“治未病”之預(yù)防醫(yī)學(xué)思想的載述，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)體免疫功能低下的發(fā)病機(jī)制和調(diào)節(jié)免疫功能的防病觀相類[3]。清末民初王雨三《治病法軌》云：“凡病之起，無不由元?dú)庵摗烧龤庵忍?，不能固御其邪。”；《靈樞·百病始生》云：“風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨(dú)傷人。”可見，中醫(yī)所論“正氣”與發(fā)病的相關(guān)性。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，正氣是指人體的機(jī)能活動（包括臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血等功能）和抗病、康復(fù)能力[4]，可見中醫(yī)的“扶正袪邪”含有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能作用。中醫(yī)的“扶正”即扶助正氣，包括補(bǔ)氣、養(yǎng)血、溫陽、滋陰，而益氣健脾則為之常法。張仲景《金匱要略》云：“四季脾旺不受邪。”意即脾運(yùn)正常，氣血生化充足，則正盛體健，“邪不可干”，亦即通過益氣健脾、扶助正氣而調(diào)養(yǎng)后天之本，則能強(qiáng)正抗病防病之意?？梢娭嗅t(yī)益氣健脾治法的防病抗病作用有其理論淵藪，其能扶助正氣以助抵御外邪的作用與現(xiàn)代免疫功能的防御作用相關(guān)。

有研究表明，益氣健脾法及其方藥具有促進(jìn)骨髓細(xì)胞生長、提高機(jī)體免疫功能的作用，并能抵御化療所引起的骨髓抑制及免疫功能下降[5]；亦有報道，對大腸癌化療患者配合使用中醫(yī)益氣健脾法治療后，NK細(xì)胞活性及CD4/CD8比值均有提高，并能增強(qiáng)化療近期療效，減少部分毒副反應(yīng)，改善患者免疫狀態(tài)[6]。上述研究，進(jìn)一步佐證益氣健脾治法的功效作用與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫作用相關(guān)。

2 益氣健脾化積方組方意義與扶正抗癌作用相關(guān)

益氣健脾化積方由炙黃芪、黨參、炒白術(shù)、炒白芍、法半夏、當(dāng)歸、陳皮、莪術(shù)、三棱、石見穿、白花蛇舌草、炙甘草等組成，其化裁于香砂六君子湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯和三棱丸。方中以黃芪為君，其性味甘溫，有益氣健脾、扶正祛邪之效。清·徐靈胎《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》曰：“黃芪甘淡而溫，得土之正味、正性，故其功專補(bǔ)脾胃……能驅(qū)脾胃中諸邪?！秉h參、白術(shù)為臣，黨參性平，能益氣和中，補(bǔ)陽生血，暖胃消谷，益津液，實(shí)脾胃；白術(shù)則補(bǔ)脾益胃和中，二藥助黃芪補(bǔ)中益氣、健脾和胃。當(dāng)歸、白芍、三棱、陳皮、法半夏、莪術(shù)共為佐藥，取當(dāng)歸、白芍有“四物湯”補(bǔ)血之意，能佐以養(yǎng)血滋陰；另仿三棱丸取三棱、莪術(shù)、陳皮、法半夏等佐以活血消積、理氣和胃，亦可佐制補(bǔ)氣礙胃。石見穿能活血化瘀、散結(jié)消腫，白花蛇舌草清熱解毒并能抗癌。甘草為使藥，和中而調(diào)和諸藥。全方組成，以補(bǔ)益為主，兼以化積消瘀，補(bǔ)中有瀉，虛實(shí)同治，辨病辨證相合。

胃癌之發(fā)病與脾胃虛弱密切相關(guān)得到普遍認(rèn)可，一般認(rèn)為脾虛為正氣不足主要病理證候之一，且脾虛與胃粘膜屏障功能減弱關(guān)系密切[7]，而瘀血、濕熱、癌毒等為其主要病理因素。國醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為，正氣虧虛，癌毒釀生蘊(yùn)結(jié)于胃，此為胃癌發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，濕熱、痰濁、血癖為其主要病理因素，正虛無力祛邪外出，久之釀生癌毒，最終發(fā)展形成胃癌[8]。因此，本方是基于健脾益氣、化瘀消積及清熱解毒之扶正抗癌治法，既針對中醫(yī)病理狀態(tài)，又依據(jù)其免疫調(diào)節(jié)的藥理作用而發(fā)揮抗癌之療效。有研究表明，益氣健脾法可明顯減輕患者脾虛癥狀，提高腫瘤患者生存質(zhì)量，提高NK細(xì)胞活性及CD4/CD8比值，改善免疫狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力[9]；也有研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥物不但能改善胃黏膜癌前病變的病理狀態(tài)，還能夠明顯降低NF-κB炎癥通路的表達(dá)和激活，可能為其抗炎、抗癌前病變的重要機(jī)制之一[10]。尚有研究證實(shí)，清熱解毒類藥物如石見穿、白花蛇舌草等能引起機(jī)體主動特異性抗瘤免疫反應(yīng)及抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[11]。上述可見，益氣健脾化積方立足于扶正抗癌之治法，在益氣健脾的基礎(chǔ)上化瘀散結(jié)、清熱解毒，從而發(fā)揮療效。

3 益氣健脾化積方所含藥物的藥理作用與雙向免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)

眾所周知，中藥復(fù)方對疾病所發(fā)揮的療效作用是建立在中醫(yī)辨證立法、方證相應(yīng)的傳統(tǒng)中醫(yī)功效理論的基礎(chǔ)之上，但現(xiàn)今研究認(rèn)為，亦與其所含藥物的藥理作用相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，益氣健脾的香砂六君子湯，具有提高脾指數(shù)、紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)、NK細(xì)胞、CD3、CD4、CD8的作用，并能促進(jìn)機(jī)體免疫應(yīng)答[12]。方中黃芪提取物能調(diào)節(jié)與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子含量和NK細(xì)胞的殺傷能力，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的吞噬作用，增加T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞數(shù)量以及活性，增強(qiáng)特異性和非特異性免疫功能[13]；黨參中所含黨參多糖能促進(jìn)脾細(xì)胞增生，增強(qiáng)免疫相關(guān)因子IgG、IgG1、IgG2b抗體水平[14]；白術(shù)中所含白術(shù)多糖能激發(fā)非特異性IgG類抗體(交叉抗體)，并有人認(rèn)為白術(shù)多糖是提高機(jī)體免疫力較好的免疫調(diào)節(jié)劑[15]；有人研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸中所含當(dāng)歸多糖對體液免疫有較強(qiáng)抑制作用，并能促進(jìn)小鼠非特異性免疫功能[16]；陳皮中黃酮能夠降低IL-1、TNF-α含量，緩解免疫應(yīng)激狀態(tài)[17]；半夏提取物能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能和NK細(xì)胞活性，從而起到抗腫瘤及提高免疫力作用[18]。至于方中莪術(shù)、三棱、石見穿、白花蛇舌草等藥物所具有的抗腫瘤活性和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的藥理作用亦有較多研究證實(shí)，并認(rèn)為其發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)與其藥物所含黃酮、多糖類、三萜、多酚、寡肽、寡糖類等不同化合物中有效成分相關(guān)[19-22]。

從上述該組方藥物不同的藥理作用來看，益氣健脾化積方一定程度上具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，既可提高細(xì)胞免疫功能，又可抑制免疫反應(yīng)。益氣健脾化積方對胃癌患者所具有的免疫調(diào)節(jié)作用與其組方藥物的藥理機(jī)制相關(guān)，這亦是該方發(fā)揮療效的重要機(jī)制之一。

綜上可知，益氣健脾化積方對胃癌患者有免疫調(diào)節(jié)作用的觀點(diǎn)具有一定的理論基礎(chǔ)，其組方結(jié)構(gòu)符合中醫(yī)理、法、方、藥的理論架構(gòu)，其發(fā)揮的免疫調(diào)節(jié)作用與其所含藥物的活性有效成分和有效部位相關(guān)，其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的環(huán)節(jié)和靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究揭示。

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（2016-12-16）

Discussion on the Theoretical Mechanism for Regulating Immune in Patients with Gastric Cancer of Replenishing Qi to Invigorate the Spleen and Relieve Stasis Decoction

YE Yunyi,AN Zhentao,CHEN Wanzhen,et al The Third Clinical Medical School of Nanjing University of Chinese Medicine，Jiangsu(210028)

[Objective]To explore the mechanism of Replenishing Qi to Invigorate the Spleen and Relieve Stasis Decoction’s immunity regulation effect on patients with gastric cancer.[Methods]In order to expound the immune regulation of Replenishing Qi to Invigorate the Spleen and Relieve Stasis Decoction on patients with gastric cancer,this paper concludes the similarities between the traditional Chinese medicine therapy and regulation of immune function in western medicine,it also concludes the significance of Replenishing Qi to Invigorate the Spleen and Relieve Stasis Decoction and the formula is in contact with anticancer effects.It analyses the relationship between mechanism of double regulating immune and pharmacological effects of the drugs.[Result]We thought the function was based on the theoretical basis of theory,medicine and prescription of TCM,and related to the efficacy theory of TCM and the bidirectional immune pharmacological action of the drugs.[Conclusion]Not only does the Replenishing Qi to Invigorate the Spleen and Relieve Stasis Decoction have the effect of invigorating the spleen and anticancer in patients with gastric cancer,but also it can make the function of bidirectional immune regulation,which plays an important role of treating patients with gastric cancer.

gastric cancer;regulating immune effects;pharmacological action;Replenishing Qi to Invigorate the Spleen and Relieve Stasis Decoction; LIU Shenlin;support the essence for anti-cancer;theoretical mechanism

R273

A

1005-5509（2017）06-0499-03

10.16466/j.issn1005-5509.2017.06.012

國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)（JDZX2012089）

Fund project:Clinical research centre scientific construction project of State Administration of Traditional Chinese Medicine （JDZX2012089）

朱方石，E-mail:zhufangshi@126.com