王建鞏勛姜泉

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院

從伏邪理論探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因病機(jī)

王建1鞏勛2姜泉2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院

[目的]從伏邪角度探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)的病因病機(jī)，以期更全面的認(rèn)識(shí)RA，拓寬臨床診治思路，提高臨床療效。[方法]系統(tǒng)整理伏邪致病學(xué)術(shù)理論，從釋義、理論溯源、現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)識(shí)等方面，對(duì)伏邪理論的論述進(jìn)行歸納總結(jié)，并結(jié)合伏邪致病的規(guī)律對(duì)RA病因病機(jī)、治則治法進(jìn)行探討。[結(jié)果]伏邪理論最早源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，伏邪目前多分為外感伏邪和內(nèi)傷伏邪，RA的病因具有伏邪致病客觀依據(jù)，其病機(jī)符合伏邪的致病機(jī)理，其治則治法與伏邪致病的治療大法相一致。[結(jié)論]根據(jù)伏邪致病的特點(diǎn)及發(fā)展、傳變規(guī)律來(lái)認(rèn)識(shí)RA，能更好地抓住疾病的本質(zhì)。伏邪理論對(duì)RA的診治具有有重要的臨床意義，從伏邪理論認(rèn)識(shí)RA為臨床證治提供了新的思路和方法。

伏邪；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；扶正祛邪；病因；病機(jī)；理論探討

Abstract:[Objective]To explore the etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis from the perspective of the theory of Fuxie,so as to more comprehensively understand the rheumatoid arthritis,broaden the thinking of clinical diagnosis and treatment,and improve the clinical efficacy.[Methods]The theory of Fuxie theory was summarized,from the aspects of interpretation,theoretical origin,modern medical knowledge and so on,combined with the regularity of the pathogenesis of the pathogen,the etiology,pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis were discussed.[Results]Fuxie theory is originally derived from Huangdi Neijing,it is considered that Fuxie is divided into exogenous and endogenous Fuxie foxier,etiology of rheumatoid arthritis with hidden pathogenic objective basis,its pathogenesis with hidden pathogenic mechanism,the treatment principle and treatment method by pathogen consistentcy.[Conclusion]Understanding of rheumatoid arthritis,according to the characteristics and development of Fuxie disease transmission rules,can better grasp the nature of the disease,diagnosis and treatment of Fuxie theory of rheumatoid arthritis has important clinical significance,rheumatoid arthritis from Fuxie theory provides new ideas and methods for clinical treatment.

Key words:Fuxie；rheumatoid arthritis;strengthening the body resistance to eliminate pathogenic factors;pathogeny;pathogenesis;theoretical discussion

伏邪是一種潛在的致病因素，是疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)化的重要原因，也是造成疾病反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的根源。伏邪具有物質(zhì)性，人體感受邪氣，未能及時(shí)清除，或邪氣潛伏于正虛之所不易祛除，則致邪氣留連，潛伏于人體，待時(shí)而發(fā)，待機(jī)而作，即謂之“伏邪”。從病機(jī)上來(lái)說(shuō)，伏邪是導(dǎo)致發(fā)病時(shí)出現(xiàn)里證證候，或感受時(shí)邪而病發(fā)于里的致病因素。

1 伏邪理論探究

1.1 伏邪釋義 伏邪，又稱為伏氣、伏毒。從伏邪的使用看，可作為病名、病因、病機(jī)及對(duì)發(fā)病特點(diǎn)的闡發(fā)。古人雖對(duì)伏邪早有研究，但并未明確提出伏邪的概念?！掇o源》中對(duì)“伏”釋為“藏匿”，《中醫(yī)大辭典》則對(duì)伏邪給出了明確定義：伏邪即“藏伏于體內(nèi)而不立即發(fā)病的病邪”[1]。在伏邪理論發(fā)展過(guò)程中，又有狹義伏邪和廣義伏邪之分。狹義伏邪是指伏氣溫病，即外邪侵犯人體，正氣被束，不能托邪外出，使邪氣得以伏匿，逾時(shí)而發(fā)。廣義伏邪是指一切伏而不即發(fā)的邪氣。

1.2 伏邪理論溯源 伏邪的理論淵源可以追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》。如《素問(wèn)·生氣通天論》:“春傷于風(fēng)，邪氣留連，乃為洞泄；夏傷于暑，秋為痎瘧；秋傷于濕，上逆而咳，發(fā)為痿厥；冬傷于寒，春必溫病?！逼洹皞蓽亍边@一論點(diǎn)，在《陰陽(yáng)應(yīng)象大論》《熱論篇》等篇章被多次強(qiáng)調(diào)。四季感受外邪不即刻發(fā)病，過(guò)后而發(fā)的規(guī)律為后世的“伏氣溫病說(shuō)”留下了很大的發(fā)揮空間。雖然《黃帝內(nèi)經(jīng)》中并沒(méi)有出現(xiàn)“伏氣”這一名詞，但是《靈樞》中提到的“故邪”一詞與“伏邪”涵義非常相似?！鹅`樞·賊風(fēng)》曰：“此皆嘗有所傷于濕氣，藏于血脈之中，分肉之間，久留而不去；若有所墮墜，惡血在內(nèi)而不去。卒然喜怒不節(jié)，飲食不適，寒溫不時(shí)，腠理閉而不通。其開(kāi)而遇風(fēng)寒，則血?dú)饽Y(jié)，與故邪相襲，則為寒痹。”指出傷于濕邪或惡血留內(nèi)，可即時(shí)發(fā)病，也可能在人體中久留而不去，待時(shí)而發(fā)?！鹅`樞·五變》有云：“百疾之始期也，必生于風(fēng)雨寒暑，循毫毛而入腠理，或復(fù)還，或留止?！笨梢?jiàn)留伏于人體的邪氣，不止?jié)裥?、瘀血，其他如風(fēng)雨寒暑各種邪氣，也可能久留于人體，與“冬傷于寒”而不即時(shí)發(fā)病，有著共同的特點(diǎn)。

在現(xiàn)存醫(yī)籍中，最早明確提出“伏氣”一詞者為東漢時(shí)期的張機(jī)。其著作《傷寒論·平脈法》曰：“伏氣之病，以意候之，今月之內(nèi)欲有伏氣?！痹诖嘶A(chǔ)上，后世的眾多醫(yī)家都提出了對(duì)伏邪致病的認(rèn)識(shí)和看法，特別是明清諸多醫(yī)家對(duì)伏氣溫病進(jìn)行了詳細(xì)的論述，吳又可[2]《瘟疫論》創(chuàng)造性地提出“伏邪”的概念，“凡邪所客……先伏而后行者，所謂瘟疫之邪，伏于膜原，如鳥(niǎo)棲巢，如獸藏穴”。清代劉吉人[3]在所著的《伏邪新書(shū)》中明確提出六淫皆可為伏邪的理論。清代王燕昌則進(jìn)一步擴(kuò)展了伏邪的范疇，《王氏醫(yī)存》言:“伏匿諸病，六淫、諸郁、飲食、瘀血、結(jié)痰、積氣、蓄水、諸蟲(chóng)皆有之。”[4]可見(jiàn)伏邪不僅有外感所致伏邪，而且還包括內(nèi)傷雜病所致伏邪。正如《羊毛瘟疫論》所說(shuō):“夫天地之氣，萬(wàn)物之源也；伏邪之氣，疾病之源也?！盵5]

1.3 伏邪理論的現(xiàn)代認(rèn)識(shí) 現(xiàn)代醫(yī)家在古代理論認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，對(duì)伏邪理論多有發(fā)揮。如任繼學(xué)[6]從伏邪發(fā)病的角度對(duì)臨床常見(jiàn)的數(shù)種疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了總結(jié)。對(duì)某些疑難病癥如肝癌，王書(shū)杰[7]等明確乙型肝炎病毒的病因?qū)傩詾椤皾駸岱啊?，其作為疾病的始?dòng)因素，貫穿全過(guò)程，并總結(jié)出以清熱化濕解毒為大法的治療原則。隨著現(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)伏邪概念具象化的深入研究，許多實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也被納入伏邪的范疇，伏邪理論應(yīng)用于感染性疾病、自身免疫性疾病及心血管疾病的理論探索和治療。有學(xué)者將感受邪氣導(dǎo)致發(fā)病出現(xiàn)臨床癥狀之前，或臨床癥狀消失到下次舊病復(fù)發(fā)這一時(shí)間段，已經(jīng)存在于體內(nèi)的致病因素統(tǒng)稱為伏邪[8]。

2 從伏邪理論探究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是常見(jiàn)的慢性自身免疫性疾病，其主要特征是滑膜炎癥及其引起的關(guān)節(jié)破壞。在中醫(yī)文獻(xiàn)中并無(wú)“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”一詞，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“痹病”“歷節(jié)病”“鶴膝風(fēng)”等病證范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為正氣虛弱是RA發(fā)病的內(nèi)在因素，凡稟賦不足、勞逸適度、情志飲食所傷等都易招致外邪侵襲；感受風(fēng)寒濕熱之邪是本病發(fā)病的外在因素，邪氣痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血不通，痰濁瘀血內(nèi)阻，流注關(guān)節(jié)而發(fā)?。患膊∪站貌挥?，邪氣內(nèi)陷臟腑，可導(dǎo)致肝腎不足、氣血虧損等正虛邪戀之候。其發(fā)病隱匿，病情纏綿難愈與伏邪致病具有很大的相關(guān)性。

2.1 RA伏邪病因的客觀性 《臨證指南醫(yī)案》論曰：“痹者，閉而不通之謂，正氣為邪所阻，臟腑經(jīng)絡(luò)不能暢達(dá)，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風(fēng)寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)，致濕痰濁血，留注凝澀而得之?！盵9]明確指出痹證為正氣虧虛，風(fēng)寒濕邪及痰濁瘀血等伏匿留滯體內(nèi)所引起，并且“所謂痹者，各以其時(shí)重感于風(fēng)寒濕之氣也”，說(shuō)明當(dāng)機(jī)體免疫功能失常之時(shí)，其可“重感”故邪或引動(dòng)伏邪而再次發(fā)病。

RA發(fā)病具有異質(zhì)性，在不同的個(gè)體和（或）疾病不同階段，會(huì)有濕熱、瘀血、痰濁等證侯的偏重。根據(jù)中醫(yī)理論，身體中的物質(zhì)，適中則為正常，缺少則為虛、為虧，多余則為實(shí)、為邪。在RA病程中，許多生化物質(zhì)的表達(dá)異常升高，這些物質(zhì)中包括了大量的炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子[10]，如白介素（interleukin,IL）-1、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α）等。RA病變關(guān)節(jié)局部聚集了大量免疫細(xì)胞、炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等，從而形成炎癥微環(huán)境，其中細(xì)胞因子是形成滑膜炎，并進(jìn)一步造成軟骨與骨吸收、骨質(zhì)破壞的重要介質(zhì)。這些細(xì)胞因子在RA表達(dá)異常升高，而升高的細(xì)胞因子又會(huì)發(fā)生協(xié)同效應(yīng)，從而形成炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步地加劇病情的發(fā)展。例如，IL-17誘導(dǎo)、活化T細(xì)胞產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子、趨化因子、集落刺激因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases，MMPs)，引起中性粒細(xì)胞向炎癥部位的聚集和骨質(zhì)的破壞[11]；MMPs是一組在結(jié)構(gòu)上具有極大同源性、能降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的內(nèi)肽酶的總稱。其對(duì)RA的關(guān)節(jié)破壞作用表現(xiàn)為引起胞外基質(zhì)的降解，最終導(dǎo)致韌帶、軟骨及骨的破壞，而炎癥因子如TNF-α可促進(jìn)MMPs活化，加重局部組織的炎癥反應(yīng)[12]。有學(xué)者[13,14]從生物化學(xué)角度將免疫性疾病患者體內(nèi)明顯升高的免疫球蛋白、補(bǔ)體、細(xì)胞因子等的實(shí)質(zhì)歸結(jié)為濕、痰、瘀、毒等，而免疫功能的紊亂伴隨RA發(fā)生發(fā)展的始終，從這一角度來(lái)說(shuō)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)RA中異常升高的致病物質(zhì)(如細(xì)胞因子等)屬于中醫(yī)的伏邪范疇，為伏邪的存在提供了具象化證據(jù)。

2.2 RA病機(jī)符合伏邪的致病機(jī)理 RA具有發(fā)病隱匿的特點(diǎn)，患者多無(wú)明顯的外感或內(nèi)傷史，或有相關(guān)病史而不即時(shí)發(fā)病。許多有關(guān)RA發(fā)病的現(xiàn)代研究與中醫(yī)伏邪理論相契合，如Grazio等[15]發(fā)現(xiàn)RA的發(fā)病方式與季節(jié)有關(guān)，突然發(fā)病多在春季，中醫(yī)理論認(rèn)為春季多風(fēng)，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，外邪引動(dòng)內(nèi)邪可引起RA的發(fā)生。骨質(zhì)破壞是RA臨床終點(diǎn)主要的評(píng)估指標(biāo)，依靠高頻超聲、磁共振成像等技術(shù)，可以發(fā)現(xiàn)許多患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前，就已經(jīng)有滑膜增生和穿鑿樣骨質(zhì)吸收的影像學(xué)改變[16,17]，RA早期甚至超早期出現(xiàn)的骨侵蝕也為其發(fā)病中伏邪的存在提供了證據(jù)。

RA具有時(shí)發(fā)時(shí)止、反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的特點(diǎn)。RA的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)免疫介導(dǎo)的事件?？乖M(jìn)入人體引起免疫反應(yīng)，形成的免疫復(fù)合物和自身抗體受外來(lái)抗原(如病原微生物等)或一些自身抗原刺激會(huì)引起疾病反復(fù)發(fā)作。例如有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群是RA發(fā)病的一個(gè)重要觸發(fā)因素[18,19]，有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，補(bǔ)充益生菌可以顯著改善RA疾病活動(dòng)度和炎癥狀態(tài)，以腸-關(guān)節(jié)軸為靶向的治療方案也許是RA治療的新靶點(diǎn)。

RA在疾病緩解期仍有一定的活動(dòng)性，并非完全靜止，與疾病相關(guān)的多種抗體存在于人體，一旦感受外因如天氣變化或內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變 (如情志失調(diào)、飲食失節(jié)等)，容易復(fù)發(fā)和加重。有研究表明，一些氣象變量如溫度、氣壓、濕度、水蒸氣壓力、陽(yáng)光、云量、風(fēng)速和降水等影響RA疼痛的發(fā)生，如低氣壓、低溫度條件會(huì)增加RA者的關(guān)節(jié)疼痛風(fēng)險(xiǎn)。這些特點(diǎn)都與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的伏邪致病特點(diǎn)一致[20]。因此，可以用伏邪學(xué)說(shuō)來(lái)解釋RA的發(fā)病機(jī)理。

2.3 RA治療與伏邪致病的治療大法相一致 明代李士材[21]在《醫(yī)宗必讀》中對(duì)痹證的治療原則作了概括，提出:“治外者，散邪為急，治臟者，養(yǎng)正為先。治療行痹者，散風(fēng)為主，御寒利濕仍不可廢，大抵參以補(bǔ)血之劑，蓋治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅。治痛痹者，散寒為主，疏風(fēng)燥濕仍不可缺，大抵參以補(bǔ)火之劑，非大辛大濕，不能釋其凝寒之害也。治著痹者，利濕為主，祛風(fēng)解寒亦不可缺，大抵參以補(bǔ)脾補(bǔ)氣之劑，蓋土強(qiáng)可以勝濕，而氣足無(wú)頑麻也。”李士材提出在治療痹證總的原則為祛邪同時(shí)加用養(yǎng)正之品，又要根據(jù)邪氣特點(diǎn)施以不同扶正藥物，可謂攻補(bǔ)有序、主次分明。

當(dāng)前中醫(yī)藥治療RA研究主要集中在調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥、抑制骨質(zhì)破壞等方面。利用清熱利濕，活血通絡(luò)法治療RA可以降低異常升高的致病物質(zhì)。梁清華等發(fā)現(xiàn)清熱解毒方（組成：白花蛇舌草、腫節(jié)風(fēng)、薏苡仁、丹參、絡(luò)石藤、骨碎補(bǔ)等）不僅可以降低膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜炎癥因子IL-1和 TNF表達(dá)水平，并且通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在控制RA患者重要臨床結(jié)局—關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞及改善關(guān)節(jié)功能的近期和遠(yuǎn)期療效上,清熱解毒方均明顯優(yōu)于甲氨蝶呤及柳氮磺胺吡啶的聯(lián)合用藥[22，23]。姜泉等從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)[24，25,26]，清熱活血方不僅可作用于免疫相關(guān)的通路抑制炎癥，而且可通過(guò)調(diào)整與骨吸收和骨形成相關(guān)的核因子-kB受體活化因子（receptor activatorof NF-κB,RANK）/核因子-kB 受體活化因子受體（receptor activatorof NF-κB ligand,RANKL）/骨保護(hù)素（osteoprotegerin,OPG）系統(tǒng)和 Dickkopf-1(DKK-1)/Wnt通路，從而達(dá)到抑制RA骨破壞的作用。

從古代醫(yī)家及現(xiàn)代研究對(duì)RA的治則治法來(lái)看，RA的治療多圍繞“邪伏正虛”這一核心病機(jī)展開(kāi)，可總結(jié)為以祛邪為主、輔以扶正，即可概括為“祛邪扶正”之法。具體治法為以祛風(fēng)利濕、清熱解毒、活血化瘀、消痰通絡(luò)等法祛邪，而祛邪又以清熱利濕解毒為主。金銀花、土茯苓、苦參、茯苓、澤瀉等清熱利濕解毒藥，不僅可以抑制炎癥滲出、減輕關(guān)節(jié)腫脹，并且可能通過(guò)抑制免疫反應(yīng)、降低炎癥因子水平，起到阻止RA骨損傷的作用。丹參、莪術(shù)、赤芍、白芥子、山慈菇等活血化瘀、消痰通絡(luò)藥有抑制滑膜增生、血管翳形成和消除類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的作用，從而阻止滑膜炎癥和骨質(zhì)侵蝕的進(jìn)展。扶正之法則主要體現(xiàn)在補(bǔ)益脾胃、補(bǔ)益肝腎等。這正與伏邪致病治療之“祛邪扶正”之大法相符。有醫(yī)家據(jù)此提出邪氣痹組是RA發(fā)病的主要病機(jī)，祛邪法是治療RA的基本治法，治療RA不祛邪為不得其法，扶正的目的是為了更好地祛邪[27]。

3 小結(jié)

伏邪理論是中醫(yī)學(xué)理論體系的重要組成部分，各代醫(yī)家都對(duì)其進(jìn)行了研究和闡發(fā)，目前已形成了成熟的理論。其最早用于指導(dǎo)外感病特別是溫病的診療，隨著現(xiàn)代社會(huì)疾病譜的變化和人們對(duì)于疾病發(fā)病的深入研究，從伏邪來(lái)探討常見(jiàn)病、慢性病在今天的臨床實(shí)踐中依然具有重要價(jià)值。目前RA的主導(dǎo)診療指南或方案大多推薦包括慢性抗風(fēng)濕藥物、非甾體抗炎藥、生物制劑、糖皮質(zhì)激素等西藥，長(zhǎng)期應(yīng)用仍難以達(dá)到理想的療效，均有一定的副作用,且很難解決疾病復(fù)發(fā)的問(wèn)題。在此方面中醫(yī)藥的療效具有一定優(yōu)勢(shì)。免疫系統(tǒng)疾病多具有起病隱匿、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，從“伏邪”角度著手，可以加強(qiáng)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，拓寬臨床診療思路和方法。RA具有伏邪發(fā)病特點(diǎn)，其病因具有伏邪存在的客觀實(shí)質(zhì)，病機(jī)符合伏邪致病機(jī)理，治則治法與伏邪致病的客觀規(guī)律相契合。因此，濕、熱、痰、瘀等邪氣伏匿體內(nèi)、久留不去，痹阻經(jīng)絡(luò)，深入骨骱，削筋蝕骨可能是RA反復(fù)發(fā)作和骨質(zhì)破壞的病機(jī)關(guān)鍵。根據(jù)伏邪理論針對(duì)不同的證型制定相應(yīng)的治則治法及方藥，可以通過(guò)中藥復(fù)方多部位、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的特點(diǎn)來(lái)發(fā)揮整體調(diào)整的作用，攻逐伏邪，驅(qū)除宿根，減少RA的復(fù)發(fā)。

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Discussion on Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis from the Theory of Fuxie

WANG Jian1,GONG Xun2,JIANG Quan2
1.Zhejiang U－niversity of TCM,Hangzhou(310053),2.Guang An Men Hospital of the China Academy of Traditional Chinese Medical Science

R

A

1005-5509（2017）09-0719-05

10.16466/j.issn1005-5509.2017.09.002

2017-04-18）

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2013BAI02B00)；國(guó)家自然科學(xué)基金(81273719)

Fund projects：The National Science&Technology Pillar Program during the 12th Five-year Plan Period(2013BAI02B00)；National Natural Science Fund(81273719)

姜泉，E-mail:doctorjq@126.com