張嚴(yán)文程雷,2,3

·述評(píng)·

舌下免疫治療的臨床現(xiàn)狀及問題*

張嚴(yán)文1程雷1,2,3

變應(yīng)原免疫治療（allergen immunotherapy）是一個(gè)針對(duì)明確的變應(yīng)原導(dǎo)致IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)疾病的對(duì)因治療方法，臨床上也稱為脫敏療法（desensitization），目的是為了提高機(jī)體對(duì)致敏變應(yīng)原的耐受性。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)最新版變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis,AR）診療指南[1]，變應(yīng)原免疫治療應(yīng)該作為AR的一線治療方案，除了對(duì)疾病本身有治療作用，還有改變AR自然進(jìn)程、減少新發(fā)生致敏的優(yōu)勢(shì)。其主要治療方式有經(jīng)皮下注射的皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy,SCIT）和經(jīng)舌下含服的舌下免疫（sublingual immunotherapy,SLIT）。國(guó)外第一個(gè)SLIT隨機(jī)對(duì)照研究1986年見諸于文獻(xiàn)報(bào)道，而SLIT在中國(guó)的臨床應(yīng)用僅有十余年時(shí)間[2，3]，尚有一些問題值得探討。

1 SLIT的有效性與安全性

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，SLIT的臨床療效與其治療劑量成正比[4]。進(jìn)行SLIT干預(yù)的患者中，其鼻炎癥狀評(píng)分以及對(duì)癥用藥評(píng)分的結(jié)果都優(yōu)于使用安慰劑治療的患者[5，6]，而且對(duì)于鼻結(jié)膜炎和哮喘的緩解都有明顯效果[7]。雖然有報(bào)道指出SCIT的臨床療效較SLIT稍占優(yōu)勢(shì)[7，8]，總的來說，變應(yīng)原免疫治療給患者帶來的獲益毫無(wú)疑問優(yōu)于單純的藥物治療[9，10]。

SLIT對(duì)呼吸道變態(tài)反應(yīng)疾病發(fā)展的影響以及停藥后的療效維持，已有明確證據(jù)[11]。一般認(rèn)為持續(xù)治療3年以上，能達(dá)到較滿意的遠(yuǎn)期效果[12-14]，能減少患者的用藥需求并提高生活質(zhì)量。有3項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)皆完成了為期3年的SLIT連續(xù)治療，并在治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察1～2年，發(fā)現(xiàn)這些患者的癥狀評(píng)分都比使用安慰劑治療的患者低[15-17]，提示其與SCIT的遠(yuǎn)期效果相當(dāng)，亦有減少機(jī)體新發(fā)生致敏的作用，此外，還能減少鼻炎發(fā)展為哮喘[11]。但作為治療手段，SLIT在哮喘治療策略中仍然不推薦為首選方法[18]。

相對(duì)曾經(jīng)有過死亡病例報(bào)道的SCIT[19]，SLIT導(dǎo)致的不良反應(yīng)尚未見致命性的文獻(xiàn)報(bào)道。臨床觀察顯示，SLIT最常見發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)在疫苗劑量的累加期間（也稱劑量遞增階段）[20]，主要的不良反應(yīng)為局部口腔黏膜瘙癢、不適感以及胃腸道反應(yīng)[21]，不過，絕大多數(shù)病例不需要醫(yī)療干預(yù)就能自愈。當(dāng)然，即使SLIT的嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見（發(fā)生率約0.0014%）[20]，但以關(guān)注嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素作為評(píng)估SLIT安全性的方式值得提倡，這些因素有：在變態(tài)反應(yīng)疾病的高發(fā)季節(jié)進(jìn)行免疫治療、伴有全身性癥狀發(fā)作史、所用疫苗過量、處于劑量累加的療程間期以及合并患有哮喘等。當(dāng)這些危險(xiǎn)因素存在時(shí)，更應(yīng)該對(duì)SLIT出現(xiàn)的不良反應(yīng)加以重視，才能降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時(shí)應(yīng)隨時(shí)做好即刻醫(yī)療干預(yù)的準(zhǔn)備，防患未然。

2 SLIT的依從性

在變應(yīng)原免疫治療中，達(dá)到滿意的治療效果是與堅(jiān)持不懈地接受定量濃度的變應(yīng)原疫苗有著密不可分的關(guān)系，因此，免疫治療的堅(jiān)持度是一個(gè)十分重要的觀察指標(biāo)，只有堅(jiān)持治療才能保證較高的治療成效。在慢性病的治療中，一般是藉由觀察患者就診后領(lǐng)取處方藥物的比例作為治療堅(jiān)持率的監(jiān)測(cè)，如果患者持續(xù)地領(lǐng)取處方藥物，可表示其愿意繼續(xù)進(jìn)行該疾病的治療；若患者停止處方藥物的領(lǐng)取，說明其對(duì)此疾病的治療不再依從[22]。然而在變應(yīng)原免疫治療中，尚未有一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)來衡量其堅(jiān)持度，我們可以借助同樣的方式開展相關(guān)研究。

目前公認(rèn)合理的治療堅(jiān)持率要達(dá)到80%[22]，但在針對(duì)SLIT患者的治療堅(jiān)持度調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，治療堅(jiān)持率隨著療程越長(zhǎng)而逐漸下滑[23，24]。國(guó)內(nèi)有臨床觀察顯示，142例接受SLIT治療的AR患者中，有76例（54%）在療程的第一年就停止繼續(xù)治療[25]。德國(guó)和意大利的患者連續(xù)療程超過2年者分別只有51%和30%，而德國(guó)的調(diào)查顯示持續(xù)堅(jiān)持治療超過3年的患者甚至低于16%[26]。另一個(gè)意大利的調(diào)查顯示，臨床療效是患者堅(jiān)持繼續(xù)治療的關(guān)鍵（占54%），醫(yī)療費(fèi)用（34%）及不良反應(yīng)（21%）則位居第二、第三位[27]。由此可見，盡管SLIT的不良反應(yīng)可能是導(dǎo)致治療中斷的原因，但患者對(duì)療效的滿意度及投入的治療成本對(duì)于繼續(xù)治療的意愿影響更大[28]。另外，醫(yī)療費(fèi)用能否報(bào)銷、是否有醫(yī)保覆蓋，對(duì)治療依從性也起到非常大的影響。這不難理解，當(dāng)患者的預(yù)期療效與所支付的費(fèi)用差距增加的時(shí)候，其繼續(xù)治療的意愿顯然會(huì)大幅降低。隨著更深入的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)影響治療堅(jiān)持度的因素除上述的療效、自付費(fèi)用、不良反應(yīng)3項(xiàng)以外，患者對(duì)SLIT臨床獲益的了解程度也是一個(gè)關(guān)鍵因素[29]，了解越多，則堅(jiān)持SLIT的意愿與行動(dòng)力將會(huì)更高。因此，當(dāng)我們面臨著提高SLIT依從性的問題時(shí)，加強(qiáng)患者教育是臨床一大考驗(yàn)。有報(bào)道指出，對(duì)SLIT治療過程中的患者進(jìn)行頻繁隨訪，有助于督促其持續(xù)堅(jiān)持治療[30]，亦可借助先進(jìn)的智能化電子設(shè)備來提醒患者規(guī)律服用疫苗。另外，加強(qiáng)相關(guān)專業(yè)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)變應(yīng)原免疫治療的了解，可能也有助于提高患者的依從性與堅(jiān)持度。

3 SLIT在兒童和孕婦的應(yīng)用

變應(yīng)原免疫治療用于呼吸道變態(tài)反應(yīng)疾病的早期干預(yù)，其獲益是可觀的。相較SCIT來說，SLIT具有更好的安全性，能夠在低齡兒童中早期應(yīng)用[31]，既可減少患兒及監(jiān)護(hù)人往返醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行治療的奔波和時(shí)間成本，又能提高患兒的治療依從性，這也是鼓勵(lì)在學(xué)齡前兒童開展SLIT的理由之一。但對(duì)于SLIT的最低年齡，目前并沒有明確規(guī)定。據(jù)研究指出[32]，由于小于 4歲的幼兒對(duì) SLIT的配合度不高，有45%的幼兒甚或無(wú)法完成治療所需療程，盡管他們對(duì)不良反應(yīng)的耐受較差，但主因往往是未能堅(jiān)持每日規(guī)律地含服疫苗，而非不良反應(yīng)造成治療終止。因此，能堅(jiān)持用藥的患兒才適合進(jìn)行SLIT，因?yàn)榀熜У木S持在于每天堅(jiān)持舌下含服變應(yīng)原疫苗。我國(guó)現(xiàn)行的變應(yīng)性鼻炎診療指南[2]對(duì)于SLIT的年齡下限設(shè)定為3歲，究竟依從性如何是需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。

目前針對(duì)妊娠期進(jìn)行變應(yīng)原免疫治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究尚未見報(bào)道，但根據(jù)世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）“舌下免疫治療2013版意見書”[33]中對(duì)相關(guān)問題的闡述：不建議在妊娠期開始新的免疫治療，但若免疫治療在妊娠前就已進(jìn)行且已處于劑量維持階段，則可繼續(xù)下去。2017年最新美國(guó)SLIT實(shí)踐指南[21]中也提到：患者如在SLIT療程中懷孕，則不應(yīng)進(jìn)行疫苗劑量的累加。另有一個(gè)為期6年的妊娠期SLIT安全性調(diào)查顯示[34]，與懷孕總?cè)巳合啾?，在妊娠期進(jìn)行SLIT患者的流產(chǎn)率、圍產(chǎn)期死亡率、早產(chǎn)率、毒血癥及胎兒先天性畸形發(fā)生率均較低，相比在妊娠期吸入糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑以及口服抗組胺藥物進(jìn)行治療的哮喘孕婦（伴或不伴鼻炎），這些不良事件的發(fā)生率也更低。另有妊娠期SCIT的回顧性研究，結(jié)果同樣未見早產(chǎn)率、胎兒異常風(fēng)險(xiǎn)的提高，也沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)妊娠過程產(chǎn)生不利的情況。

值得指出的是，即使有這些研究結(jié)果，對(duì)于兒童、孕婦或其他特殊人群的變應(yīng)原免疫治療仍需謹(jǐn)慎，必須把握其風(fēng)險(xiǎn)與獲益之間的平衡，權(quán)衡考量。

4 SLIT的疫苗制劑

目前國(guó)內(nèi)使用的標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原免疫治療制劑為塵螨成分的單一疫苗，而在國(guó)外有一種以上變應(yīng)原制成的多價(jià)變應(yīng)原混合疫苗，給多重致敏的患者提供了更簡(jiǎn)便的治療方案。除此之外，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，重組變應(yīng)原疫苗的臨床使用也指日可待，藉由其理化及免疫特性的優(yōu)勢(shì)，將能針對(duì)變態(tài)反應(yīng)疾病提供更精準(zhǔn)的治療疫苗，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化或量身定做的專屬脫敏制劑[35]。另外，有些SLIT疫苗制劑開始研發(fā)佐劑的添加，用來增加疫苗的抗原性從而提高機(jī)體的抗體免疫能力。也有利用益生菌添加的方式來增強(qiáng)誘導(dǎo)免疫，或是尋找口腔黏膜朗格漢斯細(xì)胞作為目標(biāo)輔佐細(xì)胞，以達(dá)到模擬個(gè)體免疫系統(tǒng)機(jī)制而強(qiáng)化細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受。需要指出的是，保證各制劑的治療質(zhì)量、明確疫苗的治療效價(jià)至關(guān)重要。

5 加強(qiáng)對(duì)變應(yīng)原免疫治療的認(rèn)識(shí)

許多患者及非?？迫藛T對(duì)變應(yīng)原免疫治療的認(rèn)識(shí)仍顯不足。調(diào)查顯示[36]，有39%接受免疫治療的患者認(rèn)為變態(tài)反應(yīng)疾病能夠完全被治愈，20%的患者對(duì)癥狀改善及治療的所需療程沒有概念，而18%的患者期望在開始接受治療后幾天內(nèi)就出現(xiàn)效果，還有60%的患者對(duì)于任何一種治療的療程都沒有概念，33%的患者認(rèn)為免疫治療沒有任何不良反應(yīng)，只有3.3%的患者可以在所有變應(yīng)原中正確辨認(rèn)出自己正在進(jìn)行脫敏的變應(yīng)原。這提示了針對(duì)相關(guān)知識(shí)獲取的不足，而即使是對(duì)變應(yīng)原免疫治療有比較正確認(rèn)識(shí)的患者，其與經(jīng)治醫(yī)師對(duì)治療的期望值仍存在一些差距。因此，減少醫(yī)患之間的信息不對(duì)稱和增加對(duì)變應(yīng)原免疫治療的認(rèn)識(shí)，特別是在SLIT相關(guān)知識(shí)的普及方面，刻不容緩。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)鼻科學(xué)組，中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)鼻科組.變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2016,51(1):6-24.

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（收稿:2017-04-25 修回：2017-08-15）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2017.03.001

國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委公益性行業(yè)科研專項(xiàng)（201502012）；江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程（JX10231801）；江蘇省科教興衛(wèi)工程醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才（RC2011071）

1 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（南京，210029）

2 江蘇省臨床醫(yī)學(xué)研究院過敏與自身免疫性疾病研究所

3 南京醫(yī)科大學(xué)國(guó)際變態(tài)反應(yīng)研究中心

程雷，教授，主任醫(yī)師.Email:chenglei@jsph.org.cn