劉家希 王化泉

作者單位：300052 天津 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院血液腫瘤科

綜述

骨髓增生異常綜合征診斷和治療進展

劉家希 王化泉

作者單位：300052 天津 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院血液腫瘤科

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細胞向白血病轉化的克隆性疾病，其異質性和臨床預后差異性極大。隨著二代測序技術的出現(xiàn)，在MDS中已經確定了涉及表觀遺傳學調控、染色質修飾、剪接體、信號傳導和DNA修復通路的體細胞基因突變。最新的WHO分型更強調了血細胞多系異常造血及基因突變，這些突變對MDS的分型及預后發(fā)揮著越來越重要的作用，可用于指導治療及評價預后。目前MDS的批準用藥主要有去甲基化藥物及免疫抑制劑，但均無法治愈MDS，異基因造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）仍然是唯一有效的治愈方法。本文就MDS診斷、治療進展和預后作一綜述。

骨髓增生異常綜合征；急性髓系白血??；慢性骨髓惡性腫瘤；診斷；治療

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細胞的克隆性疾病，臨床以外周血細胞減少、無效造血、發(fā)育異常和高風險轉化為急性髓系白血?。╝cutemyeloid leukemia，AML）為特征。世界衛(wèi)生組織（WHO）將其歸類于慢性骨髓惡性腫瘤疾病。MDS異質性和臨床預后差異性很大，中位生存期最少可小于6個月，最長可大于5年［1］。因此，多個預后評分系統(tǒng)經過不斷改進以精確診斷和危險分層。最近發(fā)現(xiàn)涉及表觀遺傳學調控、染色質修飾、剪接體、信號傳導和DNA修復通路的基因突變參與了MDS的發(fā)病。這些基因突變對目前該病的診斷和預后產生了重要影響，可能成為MDS的新型治療靶點［2］。目前，F(xiàn)DA批準治療MDS的藥物僅有3種，但均無法治愈MDS。異基因造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）是唯一的治愈性療法，但移植相關死亡率高，并不適合大部分MDS患者［3］。本文對MDS診斷、遺傳學特點、治療和預后作一綜述。

1 診斷與分型

目前MDS診斷標準采用2007年維也納標準，必備以下條件：⑴持續(xù)一系或多系血細胞減少（＞6個月）；⑵排除其他血液系統(tǒng)疾病和其他系統(tǒng)疾病導致的血細胞減少。確診條件：⑴發(fā)育異常細胞＞10%，或者環(huán)形鐵幼粒細胞＞15%；⑵原始細胞5%～19%；⑶典型細胞遺傳學異常（5號和7號染色體異常等，但+8、-Y和20q有爭議）。輔助診斷條件：⑴免疫表型異常；⑵分子生物學異常（包括基因突變）；⑶造血集落形成異常。滿足兩個必備條件和至少一個確診條件，即可確診MDS。如果缺乏確診條件，但滿足輔助診斷條件，應高度可疑MDS［4］。

2016年WHO對MDS診斷分型進行了修訂，主要變化包括：⑴廢除“難治性貧血/血細胞少”名稱；⑵加入與預后相關的基因突變；⑶修訂MDS-RS診斷標準（檢測到SF3B1突變）；⑷修訂了MDS伴單純5q-的細胞遺傳學標準；⑸對急性紅白血病進行重新劃分；⑹加入家族相關MDS［1］。

分型命名：WHO分型的主要依據(jù)是發(fā)育異常系數(shù)和原始細胞數(shù)量。發(fā)育異常與血細胞減少有時并不一致。但在舊WHO分型中，“血細胞減少”或“貧血”幾乎在MDS各個亞型名稱中存在。在新的修訂版中，“難治性貧血”和“難治性血細胞少”名稱被“MDS”替代。難治性貧血、難治性中性粒細胞減少和難治性血小板減少這些亞型將被統(tǒng)一命名為MDS伴單系發(fā)育異常（MDS-SLD），難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼紅細胞更名為MDS伴環(huán)狀鐵粒幼紅細胞伴單系發(fā)育異常（MDS-RSSLD），難治性血細胞減少伴多系發(fā)育異常重新分類為MDS伴環(huán)狀鐵粒幼紅細胞伴多系發(fā)育異常（MDS-RSMLD）及MDS伴多系發(fā)育異常（MDS-MLD）。難治性貧血伴原始細胞增多1型和2型更名為MDS伴原始細胞增多1型（MDS-EB1）和2型（MDS-EB2）［1］。

形態(tài)學：雖然各系各種發(fā)育異常的敏感性和特異性不同，但是目前對于發(fā)育異常仍采用10%的閾值形態(tài)學標準。盡管2%原始細胞對MDS的診斷和預后有重要價值，但這次修訂并沒有采用2%這個關鍵界值。主要考慮是IPSS-R（國際預后評分系統(tǒng)修訂版）預后分型已經采用2%原始細胞比例界定不同的危險組，另外實際工作中將0～2%原始細胞比例與＞2%～＜5%比例區(qū)分有一定困難，可重復性差。不過仍強調骨髓報告中應指出具體原始細胞比例，而不是＜5%。此外，對于原始細胞在20%～30%的患者，將其診斷為MDS還是AML沒有取得一致意見，目前修訂版本暫時維持原標準不變，以便目前進行的AML臨床試驗能正常完成。原始細胞數(shù)量評價的標準仍然以形態(tài)學為依據(jù)，基于CD34等的流式細胞術和免疫組化結果可能存在誤判的可能，所以僅作為輔助評價指標［5］。

免疫分型：越來越多的研究證實，細胞免疫表型異常對診斷MDS具有很好的敏感性和特異性。診斷時應按照指南推薦選取的特定免疫標記組合。但是在新WHO修訂版中，流式細胞術的結果并未得到特別推薦，也不是診斷所必需的項目。不過它在疑診MDS時可能提供有用信息，但其結果應與骨髓形態(tài)學等結論相結合，不能單獨作為MDS初診的依據(jù)［6-7］。

MDS-RSSLD和MDS-RSMLD：大多數(shù)MDS-RSSLD和MDS-RSMLD亞型伴有SF3B1，SF3B1突變者預后良好，向白血病轉化的風險性低。修訂的分型中對此型除了名稱改變外，還對診斷標準進行了修訂：2008分型中RS≥15%的標準仍然沿用，但如果檢測到SF3B1，RS≥5%則診斷為此型，但原始細胞≥5%不能診斷此類型［1］。

MDS伴單純5q-亞型：目前的定義僅限于5q-作為唯一核型異常，但修訂版提出可伴有第二種細胞遺傳學異常（7號染色體單體除外），但若出現(xiàn)＞2種核型異常則不能歸于此類。另外還推薦進行TP53突變檢測，因TP53突變者向急性白血病轉化的風險升高［1］。

急性紅白血病（紅系/髓系型）修訂為MDS-EB：2008年WHO定義紅白血?。t系/髓系型）為AML中的一種，定義為骨髓中紅系細胞≥50%，骨髓原始細胞占骨髓全部有核細胞＜20%，但占非紅系細胞≥20%。這種分類原則使一部分骨髓原始細胞很少的患者被診斷為AML。但這部分患者基因突變譜更傾向于MDS，而不是其他AML。這次修訂廢除了原來的分類原則，而是基于總原始細胞數(shù)將其歸于MDS［1］。

家族性髓系腫瘤：伴有特定家族性或體質性基因突變個體血液學異常的危險性增高，包括血小板減少或MDS、AML［1］。修訂分型中新增加的這一章有利于提高對這種關系的認識，確診髓系腫瘤患者的家族成員能進行篩查或早期診斷。

2 遺傳學

研究發(fā)現(xiàn)MDS中特定基因突變具有重要臨床意義，但大多數(shù)突變并不與特定疾病類型相關（SF3B1除外）。因為正常人和其他疾病患者也存在類似的體細胞突變，目前這些突變還不能作為惡性克隆存在的證據(jù)。常規(guī)染色體檢測仍作為克隆造血的主要證據(jù)。

細胞遺傳學異常發(fā)生在約50%的MDS患者中，其中最常見的單一異常為5q，其次是+8、-Y、20q-和-7號［8］。

隨著二代測序技術的發(fā)展，在超過90%的MDS患者中可檢測到重現(xiàn)性體細胞突變，驅動突變的數(shù)量對預后有獨立影響，這些突變主要包括表觀遺傳學調控（TET2、IDH1/2、DNMT3、ASXL1和EZH2）、RNA剪接體（SF3B1、SRSF2、U2AF35和ZRSR2）、DNA損傷應答（TP53）和酪氨酸激酶信號傳導（JAK2、RUNX1、KRAS、NRAS、BRAF和FLT3）［9］。

表觀遺傳學突變在MDS中十分重要［2］。DNA甲基轉移酶（DNMT3A和DNMT3B）的作用是將甲基基團添加到位于CpG殘留5號位的DNA胞嘧啶殘基上。DNMT3A突變發(fā)生在約10%的MDS患者身上，其中最常見的突變（40%～60%）為具有附加功能的R882，可潛在地影響酶導致其去甲基化。TET家族的酶（TET1、TET2和TET3）在一個依賴酮戊二酸的酶反應中將5-甲基胞嘧啶氧化為5-羥甲基胞嘧啶。TET2功能缺失突變導致5-甲基胞嘧啶累積［10］。TET2突變可以預測MDS患者對DNMT抑制劑的反應［11］。IDH1/2突變會造成2-羥戊二酸的產生，其在結構上類似于α-酮戊二酸，因此會競爭性抑制依賴α-酮戊二酸的酶促反應。其包括TET酶抑制劑和依賴α-酮戊二酸的JMJC家族抑制劑，JMJS家族包含組蛋白脫甲基酶。當前所知的IDH突變?yōu)橥怙@子4，且突變可影響三個特殊的精氨酸殘基，即R132（IDH1）、R172（IDH2）以及R140（IDH2）。額外性梳狀1（AXSL1）是多梳蛋白組的一員，其對染色質重塑的維持必不可少。AXSL1的功能是維持對于轉錄抑制有特異性的組蛋白H3賴氨酸-27（H3K27）的標記，其包含一個羧基結構域（PHD），該結構域結合在甲基化的賴氨酸上，特別是H3K27。ASXL1的突變聚集在外顯子12上，其包括移碼突變和無義突變，這會導致PHD結構域蛋白質上游的羧基端截斷。EZH2是組蛋白甲基轉移酶上多梳抑制復合體2（PRC2）的催化亞基，其靶向為H3K27。組蛋白甲基轉移酶活性需要EZH2上SET區(qū)域的羧基端和鄰近的富胱氨酸的CXC區(qū)域。ASXL1和EZH2突變導致H3K27組蛋白標記去調節(jié)并引起未經調節(jié)的轉錄活化，阻止了H3K27的去甲基化［12］。

3 預后

一旦MDS診斷確立，精確的預后評估對制定治療方案有重要意義。1997年提出國際預后評分系統(tǒng)（IPSS），包含原始細胞百分比、核型和血細胞減少，可靠地評估了生存率和白血病轉化的風險。2012年IPSS進行了修訂（IPSS-R）。IPSS-R考慮了血細胞減少的程度和原始細胞百分比，并且改良了細胞遺傳學分類。改良的細胞遺傳學分類分為以下五組：非常良好組（-Y和11q-）；良好組（正常、5q-、20q-和12p-）；中危組（+8和7q-）；不良組（-7，inv3，伴3種異常的復雜核型）及極度不良組（＞3種異常的復雜核型）［13］。

WHO預后評分系統(tǒng)（WPSS）包括WHO分型、染色體核型和貧血嚴重程度。評分系統(tǒng)納入了輸血依賴對預后的影響［14］。

2008年提出了MD安德森評分（MDAS），評分既包括了治療相關性MDS，也包括早期接受疾病改善治療的患者。MDAS考慮了體能狀態(tài)、年齡、貧血程度、血小板減少、白細胞增多、骨髓原始細胞百分比、7號染色體或復合體異常以及紅細胞或血小板輸注。低危險患者MDAS包括年齡、血紅蛋白濃度、血小板計數(shù)、骨髓原始細胞比值以及不良細胞遺傳學［15］。

超過90%的患者可檢測到體細胞突變，盡管大多數(shù)突變并不與特定疾病類型相關，但都不同程度地影響了MDS的預后。當前研究已經確定了TP53、EZH2、ETV6、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、IDH1/2、BCL-6、SRSF2、NRAS、CBL和 STAG2突變提示生存期縮短，TP53、TET2或 DNMT3A突變預示移植后生存率低下［16］，而少有突變可延長生存期或對生存期無影響。

目前已發(fā)現(xiàn)的涉及表觀遺傳學的突變基因中，TET2的突變率最高。TET2基因突變對生存期并無明顯影響，但可縮短移植后的生存期，且伴有急性白血病的高轉化率［17］。另外有研究證實TET2基因突變是去甲基化藥物治療有效的預測指標［11］。DNMT3A突變發(fā)生在約10%的患者中，提示預后欠佳，可縮短生存期和移植后生存期，并高風險向白血病轉化［18］，去甲基化藥物可明顯提高攜帶DNMT3A基因突變的MDS患者的完全緩解率及無進展生存率［19］。

涉及RNA剪接的突變基因主要是SRSF2和SF3B1。有研究表明SRSF2突變提示預后不佳，生存期縮短。SF3B1突變是預后良好的體細胞突變，突變患者有較高的總體生存率和較低的白血病轉化率［20］。

TP53突變在MDS中較為常見且分子遺傳學復雜，提示MDS預后不良，包括生存期縮短、向白血病轉化時間縮短以及移植后生存期縮短［21］。ASXL1和EZH2參與染色質修飾，二者突變均會縮短MDS患者的生存期［22］。

4 治療方法

MDS治療應根據(jù)風險分級選擇適合的療法。對于較低危（IPSS-R極低危/低危/中危）的患者，多采取成分輸血、免疫調節(jié)劑以及去甲基化藥物（HMA）治療，對于較高危（高危/極高危）的患者可考慮HSCT或HMA治療。

MDS患者會面臨如下臨床問題：⑴輸血依賴性貧血和輸血性鐵過載；⑵血小板減少及血小板質量異常導致的出血；⑶中性粒細胞質量和數(shù)量缺陷引起的感染；⑷疾病進展和（或）向急性白血病轉化。

4.1 貧血

超過90%的MDS患者發(fā)生貧血，常需要輸血支持。促紅細胞生成素（ESA）對低危MDS患者的有效率可達40%～50%，中位有效期約為2年［23］，對紅細胞生成素水平＜500U/L和輸血輕度依賴的患者療效較好。ESA治療有效的患者生存率更高。

來那度胺是FDA針對5q-綜合征的批準用藥。來那度胺是一種免疫調節(jié)劑，在MDS中的作用機制主要通過酪蛋白激酶抑制劑（CSK1A1絲氨酸/蘇氨酸激酶5q32）［24］發(fā)揮作用。List等［25］研究顯示，43例原始細胞數(shù)量＜5%且有輸血依賴的MDS患者接受了來那度胺治療，其中24例有效，20例脫離輸血，del（5q）患者的有效率高達83%。在隨后的一項研究中，148例MDS患者和del（5q）患者接受了來那度胺治療，其中112例的輸血量減少，99例脫離輸血，中位起效時間為4.6周；85例可評價患者中62例細胞遺傳學有效，其中38例達到完全細胞遺傳學緩解［26］。也有單位試驗性應用沙利度胺，但多與其他藥物聯(lián)合治療，少見單獨使用，較來那度胺，沙利度胺存在較多較復雜的不良反應，仍需進一步研究。

在針對貧血和輸血依賴的臨床試驗中，有前景的新型制劑的標靶為TGF-β/SMAD信號通路。這些制劑包括TGF-β興奮劑-Sotatercept（ACE-011）和Luspatercept（ACE-536）［27］。Sotatercept是一種激活IIA型受體結合蛋白，其促進成熟紅細胞釋放入血。ACE-536治療輸血依賴的低危和中危-1MDS的2期臨床試驗結果也證實了其療效，7例輕度輸血依賴的患者治療后，6例脫離輸血；19例重度輸血依賴的患者中，6例輸血量減少，其中5例脫離輸血。ACE-011治療輸血依賴的低危和中危-1 MDS患者也顯示出一定療效，53例可評價患者的有效率為40%，9例輕度輸血依賴患者中8例有效，其中6例脫離輸血；44例重度輸血依賴患者19例有效，其中5例脫離輸血。研究還發(fā)現(xiàn)，部分有效患者中性粒細胞和血小板數(shù)量也上升。

MDS患者長期大量輸血會導致過多的鐵沉積在肝臟、內分泌器官及心臟中，導致組織損傷，發(fā)生功能障礙甚至猝死。研究表明鐵蛋白水平高的MDS患者生存率會下降［28］。MDS患者使用鐵螯合劑可延長生存期［29］。血清鐵蛋白是最常用的檢測鐵負荷的指標。MRIT2相可以作為反映肝臟和心臟鐵含量的參考指標［30］。預后良好的輸血依賴性MDS患者，紅細胞輸注大于20～30單位且血清鐵水平大于1 000～2 500 g/L，則應考慮使用鐵螯合劑。然而，鐵螯合劑卻對腎臟（30%）和胃腸道（40%）有嚴重的副作用［26］。GimemaMDS0306對152例低危輸血依賴MDS患者進行前瞻性試驗祛鐵治療，這些患者已經接受最少20個單位的紅細胞輸注，結果85例（55%）患者提早終止了藥物治療，25%患者進展，血清鐵蛋白水平以及輸血量都明顯降低。

4.2 血小板減少

50%左右低危/中危-1度的MDS患者出現(xiàn)血小板減少并存在血小板功能缺陷，加之治療藥物如來那度胺和HMA常加劇血小板減少。血小板減少癥的唯一治療方法是血小板輸注，但反復輸注血小板又可伴發(fā)輸注無效。血小板生成素（TPO）受體激動劑的臨床試驗正在進行中，對于低?；颊呖捎米鲉我恢苿?，而對高?；颊逿PO可用作聯(lián)合療法以改善病情。

羅米司汀是一種TPO非序列同源性的Fc-肽結合蛋白，通過與TPO受體結合刺激血小板生成。一項羅米司汀隨機雙盲試驗納入250例伴血小板減少的低危/中危-1度MDS患者，結果表明血小板計數(shù)基線＜20×109/L的患者，羅米司汀可減少臨床上嚴重出血事件的發(fā)生，降低了總出血事件及血小板輸注［31］。

艾曲波帕是一種口服非肽類非競爭性TPO受體激動劑。一項Ⅱ期臨床試驗入組17例血小板計數(shù)＜30× 109/L的低危/中危-1度MDS患者，結果10例患者中5例獲得了完全緩解，1例患者獲部分緩解［32］。另一項試驗入組了21例伴嚴重血細胞減少的低危至中危2度MDS患者（排除RAEB），在19例接受50mg艾曲波帕治療的患者中，53%達到緩解且均獲得血小板緩解，另有80%和10%的患者分別獲得紅細胞和中性粒細胞緩解［33］。

4.3 HMA

FDA批準治療MDSHMA藥物包括阿扎胞苷和地西他濱。阿扎胞苷在高危MDS患者中有延長生存期和延緩白血病轉化的作用。地西他濱可提高無進展生存期，可以隔離DNMT-1發(fā)揮DNA去甲基化作用，而DNMT1合成不受影響。這一作用機制是可逆的，這也解釋了HMA需持續(xù)治療以及在終止治療后的快速復發(fā)［34］。

CALGB 9221試驗證實了阿扎胞苷的療效，191例患者隨機接受阿扎胞苷和最佳支持治療（BSC），結果阿扎胞苷組60%患者有效，阿扎胞苷組向白血病轉化的中位時間為21個月，而對照組為12個月［35］。AZA001試驗納入了358例高危MDS患者，隨機接受阿扎胞苷和標準治療（BSC、AML治療或低劑量阿糖胞苷），結果阿扎胞苷組患者的生存獲益十分明顯，其中位生存期達到了24.5個月，較標準治療組15個月的中位生存期明顯延長（P=0.0001），阿扎胞苷的其他優(yōu)勢還包括提高無白血病生存期、降低感染率以及降低紅細胞輸注依賴［36］。

MD安德森Ⅲ期研究采用地西他濱15 mg/m2，每8 h/次，共3 d，結果完全緩解率達到9%，總有效率為17%。ADOPT研究使用地西他濱20 mg/m2共5 d，完全緩解率為17%，中位生存期為19.4個月［37］。

當前HMA治療MDS療效確切，可有效延長無進展生存期，但中高危MDS預后差且向AML轉化的風險高，可考慮采用HMA聯(lián)合化療方案治療。MDS好發(fā)于70歲以上的老年人群，但該人群大多無法耐受強烈化療，故HMA聯(lián)合化療存在一定局限性。另外與HMA相比，AML聯(lián)合化療相關死亡率增高，因此絕大部分專家目前不推薦選擇其作為MDS治療的一線藥物。

4.4 ASCT

ASCT可以治愈MDS，但是存在較大風險，即感染、移植物抗宿主和復發(fā)相關死亡。此外，大多數(shù)年齡超過70歲的患者并不適合移植。年齡小于70歲，擁有合適供體且造血疾病指標可以接受移植的患者均應考慮實施ASCT。但對于IPSS低危/中危1度的患者延遲移植時間可能有利于生存，而對中危2度/高危的患者確診后應盡快進行移植［38］。

5 小結

MDS是一組起源于造血干細胞的異質性疾病，預后差，生存期短。近年來在MDS發(fā)病機制上取得的突破促進了其在分型、精準診斷和治療方面的進步。WHO依據(jù)發(fā)育異常系數(shù)和原始細胞數(shù)量提出了最新的MDS分型，突出了血細胞發(fā)育異常以及細胞遺傳學改變的特點。隨著二代測序技術的發(fā)展，與MDS相關的多種重現(xiàn)性體細胞基因突變得以確定，這些突變不同程度地影響了MDS的預后，且多與不良預后相關。另外，根據(jù)這些細胞遺傳學的改變，可對MDS進行風險分級，當前臨床上最常用的預后評分系統(tǒng)為IPSS-R?？梢罁?jù)IPSS-R的風險分級結果采取不同治療方案，故不同風險的MDS患者在治療選擇及臨床預后方面均存在較大差異。綜上所述，細胞遺傳學改變在MDS預后評分以及治療選擇上所占比重越來越大，這些分子層面的發(fā)現(xiàn)正被用于改善MDS的診斷、預后和治療。

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［2017-01-21收稿］［2017-02-23修回］［編輯 江德吉］

R733

A

1674-5671（2017）02-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.17

國家自然科學基金資助項目（81170472）

王化泉。E-mail:wanghuaquan@tmu.edu.cn