盧莎張治芬

圍孕期常用激素應(yīng)用與出生缺陷

盧莎1,2張治芬1,2

圍孕期；激素應(yīng)用；出生缺陷

圍孕期（periconceptional period）一般指孕前3個(gè)月至孕12周[1]。該時(shí)期是胚胎畸形的敏感期，藥物使用將可能增加出生缺陷的發(fā)生率[2]。圍孕期常使用孕激素、雌激素、促性腺激素、口服避孕藥這四類“激素”藥物。此四類藥物對(duì)子代是否有影響，特別是孕前應(yīng)用、誤服或長(zhǎng)期使用是否會(huì)導(dǎo)致子代先天性畸形等問(wèn)題一直受到人們的密切關(guān)注。為預(yù)防出生缺陷、保護(hù)母嬰健康，本文就國(guó)內(nèi)外對(duì)此四類常用激素圍孕期應(yīng)用與子代出生缺陷等方面的研究作一綜述。

1 孕激素與出生缺陷

Queisser－Luft[3]回顧了1977—2005年期間孕期使用地屈孕酮的女性（超過(guò)1000萬(wàn)），其中有28例（孕12周內(nèi)使用過(guò)地屈孕酮24例）出生缺陷的報(bào)道提示可能與地屈孕酮使用有關(guān)，但綜合分析發(fā)現(xiàn)，出生缺陷與地屈孕酮使用并無(wú)關(guān)聯(lián)；El－Zibdeh等[4]入組146名早孕期間陰道流血患者，隨機(jī)接受地屈孕酮（10mg，1天2次）直至出血停止1周后或不接受任何治療，發(fā)現(xiàn)地屈孕酮組流產(chǎn)發(fā)生率比對(duì)照組顯著降低，但兩組出生缺陷并無(wú)差別。對(duì)于黃體酮及其他孕酮制劑的安全性，也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[5－6]，均認(rèn)為與出生缺陷無(wú)關(guān)。

但近期，有文獻(xiàn)指出孕激素可能對(duì)子代有影響。Zaqout等[7]對(duì)2010—2013年出生于加沙地區(qū)的202名患有先天性心臟病患兒嬰兒進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究，選擇200名無(wú)先天性心臟病兒童作為對(duì)照組，采用logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)孕早期使用地屈孕酮的孕婦與新生兒先天性心臟病之間有關(guān)聯(lián)。但該文獻(xiàn)為回顧性研究，可能存在入組偏倚。另外，Giorlandino等[8]對(duì)3716名婦女進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，使用孕酮組的孕婦頸項(xiàng)透明層（NT）值較未使用組高。孕11～14周的NT超聲是胎兒早期篩查的敏感指標(biāo)。盡管NT對(duì)于唐氏綜合征篩查有重要作用，但它的假陽(yáng)性率高。該文獻(xiàn)并未對(duì)最終胎兒是否有出生缺陷進(jìn)行研究。

綜合目前的研究來(lái)看，無(wú)明確證據(jù)表明外源性孕激素與胎兒的出生缺陷有關(guān)。

2 雌激素與出生缺陷

己烯雌酚為人工合成的非甾體雌激素物質(zhì)，廣泛用于1940—1970年的孕婦。目前的研究已達(dá)成共識(shí)，在懷孕期間服用己烯雌酚可造成胎兒畸形，使女性男性化、男性女性化，出現(xiàn)尿道下裂、附睪、睪丸和精子異常，甚至引起腦積水、腦脊膜膨出等[9]。近期研究發(fā)現(xiàn)，第三代子女的出生缺陷（主要是泌尿生殖系統(tǒng)畸形）可能與他們的外婆孕期使用乙烯雌酚有關(guān)[10－13]。這說(shuō)明人工合成雌激素對(duì)子代有影響，且該影響可能很深遠(yuǎn)。因此，這種多代的影響進(jìn)一步督促臨床醫(yī)生需謹(jǐn)慎用藥以及有效及時(shí)地進(jìn)行藥物安全性的評(píng)估。

目前，輔助生殖技術(shù)（ART）中常運(yùn)用大劑量的戊酸雌二醇促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)來(lái)達(dá)到理想的子宮內(nèi)膜厚度。戊酸雌二醇作為人體天然雌激素的前體，生殖毒理學(xué)研究表明無(wú)潛在致畸性及胎兒毒性[14－15]，但是藥物說(shuō)明書及國(guó)內(nèi)外孕期藥品應(yīng)用指南中明確規(guī)定其為妊娠期禁用藥物。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)戊酸雌二醇安全性研究主要集中在評(píng)價(jià)其在圍絕經(jīng)期HRT方面的安全性，而對(duì)孕早期接觸戊酸雌二醇對(duì)妊娠及子代影響的研究較少。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，Hendrickx等[14]在恒河猴與食蟹猴的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，戊酸雌二醇與己酸羥孕酮聯(lián)合使用，與子代出生缺陷并沒(méi)有關(guān)聯(lián)，但該研究未評(píng)價(jià)子代成年后的生育能力。林虹等[16]在大鼠模型中（模擬人類ART治療中的戊酸雌二醇給藥劑量及時(shí)間），未觀察到孕早期給予戊酸雌二醇對(duì)雄性子代的生殖系統(tǒng)發(fā)育有明顯影響。在人類實(shí)驗(yàn)方面，田甜等[17]比較自然周期組（499個(gè)周期）和激素替代周期組（351個(gè)周期），發(fā)現(xiàn)兩組的出生缺陷率無(wú)差異，并且臨床妊娠率、異位妊娠率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、單胎及多胎分娩率、低出生體質(zhì)量率、新生兒死亡率、男女嬰出生率方面均無(wú)差異，但當(dāng)戊酸雌二醇最大使用劑量＞13mg/d，移植前總劑量＞201mg時(shí)，臨床妊娠率降低、異位妊娠率增加。高輝等[18]研究顯示，戊酸雌二醇的起始劑量、肌注黃體酮前戊酸雌二醇的用藥時(shí)間及總量與臨床結(jié)局無(wú)相關(guān)性，而當(dāng)戊酸雌二醇總量≥200mg，其種植率明顯下降。但戊酸雌二醇用量大所觀察到的妊娠結(jié)局可能與個(gè)體差異有關(guān)。這部分患者通常是既往對(duì)藥物反應(yīng)差或內(nèi)膜損傷嚴(yán)重者，本身子宮內(nèi)膜容受性差，需較大的起始劑量及較長(zhǎng)的用藥時(shí)間。但是，另外有部分研究認(rèn)為母體高雌激素水平對(duì)子代有影響。Zhang等[19]與Holl等[20]分別報(bào)道孕期母體內(nèi)的高雌激素水平會(huì)導(dǎo)致男性睪丸腫瘤的發(fā)生率增高。綜上所述，輔助生殖治療中雌激素的使用，可能使孕早期處于器官分化發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期的胚胎暴露在母體循環(huán)中的高雌激素環(huán)境。但雌激素對(duì)子代可能的具體影響和作用機(jī)制尚待進(jìn)一步評(píng)估與研究。

3 促性腺激素（Gn）與出生缺陷

促性腺激素（Gn）常用于輔助生殖技術(shù)中的促排卵治療，主要包括卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、人絕經(jīng)促性腺激素（hMG）、人絨毛膜促性腺激素（hCG）。研究[21]表明，卵母細(xì)胞暴露于超生理濃度的Gn，可能影響卵母細(xì)胞成熟及減數(shù)分裂，導(dǎo)致卵母細(xì)胞和胚胎染色體非整倍體形成。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高Gn可導(dǎo)致減數(shù)分裂過(guò)程中染色體分離異常，超促排卵（COH）后的小鼠胚胎較自然周期的胚胎姐妹染色體交換異常發(fā)生的頻率增加4倍，提示高Gn可導(dǎo)致DNA異常。Baart等[21]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Gn用量減少時(shí)，染色體正常的胚胎比例和胚胎種植率顯著增加。

對(duì)于FSH，研究認(rèn)為暴露于高濃度的FSH的體外成熟的卵母細(xì)胞核成熟增快，非整倍體增加。Baart等[21]對(duì)不同促排卵方案后的分裂球進(jìn)行了植入前遺傳學(xué)篩查及10對(duì)染色體的熒光原位雜交檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量FSH長(zhǎng)方案后胚胎染色體非整倍體比例顯著高于低劑量FSH的COH方案的胚胎。高劑量FSH與有絲分裂及減數(shù)分裂過(guò)程21號(hào)染色體分離異常有關(guān)。而對(duì)于LH，目前研究表明，LH補(bǔ)充對(duì)FSH的COH方案的影響尚不明確。Weghofer等[22]研究了長(zhǎng)方案降調(diào)后聯(lián)合基因重組FSH和hMG對(duì)分裂期胚胎非整倍體發(fā)生率的影響，發(fā)現(xiàn)hMG周期二倍體發(fā)生率高，提示包含LH的促排卵方案有利于種植前正常二倍體胚胎的獲得。然而這些研究并未進(jìn)一步評(píng)估子代的出生缺陷情況。

而hMG含有等量的FSH和LH。Harlap等[23]分析了hMG－h(huán)CG治療后所分娩超過(guò)孕28周的66例嬰兒，主要畸形（1．52%）與次要畸形（7．58%）的發(fā)生率與總體人群中主要與次要畸形發(fā)生率無(wú)顯著差別（各為1．03%與7．24%）。Shoham等[24]總結(jié)分析了hMG－h(huán)CG誘發(fā)排卵所生共1160名嬰兒，其中63名嬰兒發(fā)現(xiàn)主要或次要畸形，總發(fā)生率5．43%，與總體人群發(fā)生率無(wú)顯著差異。

應(yīng)當(dāng)指出的是大多數(shù)經(jīng)過(guò)輔助生殖技術(shù)出生的嬰兒仍然是健康的[25]。2012年澳大利亞的一項(xiàng)大樣本研究分析了308974例出生嬰兒，其中6163例為ART嬰兒，在調(diào)整了雙親因素后，與ART有關(guān)的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)不再增加[26]。

目前不孕本身、促排卵及ART對(duì)出生缺陷的影響還沒(méi)有定論。尚缺乏前瞻性、大樣本、多中心以及對(duì)照良好的研究。這仍舊需要我們積極探索出生缺陷的分子機(jī)制，從而降低出生缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 口服避孕藥與出生缺陷

口服避孕藥包括長(zhǎng)效、短效和緊急等品種?，F(xiàn)在我國(guó)已停止生產(chǎn)長(zhǎng)效口服避孕藥。短效口服避孕藥又可分為復(fù)方、雙相和三相、序貫和單孕口服避孕藥，復(fù)方口服避孕藥的安全性、有效性較為理想，是迄今為止國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最為廣泛的口服避孕藥[27－28]。對(duì)此，我們主要探討最常用的復(fù)方口服避孕藥及緊急避孕藥的安全性。

4.1 復(fù)方口服避孕藥與出生缺陷Bracken等[29]采用Meta分析，研究了12個(gè)前瞻性隊(duì)列的研究，發(fā)現(xiàn)末次月經(jīng)后或受孕1個(gè)月內(nèi)服用短效口服避孕藥與新生兒出生缺陷之間無(wú)相關(guān)性。Waller等[30]入組了9986名有出生缺陷的嬰兒（包括32種類型）及4000名沒(méi)有出生缺陷嬰兒的母親，研究得出同樣的結(jié)果：孕早期（12周內(nèi)）服用短效口服避孕藥與新生兒出生缺陷之間無(wú)相關(guān)性。Harlap等[23]研究了33551名登記了避孕方式的女性的流產(chǎn)組織或出生子代的染色體發(fā)現(xiàn)，圍孕期服用短效口服避孕藥或口服避孕藥避孕失敗并不增加染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)。也就是說(shuō)，停用口服避孕藥后短期內(nèi)懷孕、口服避孕藥避孕失敗、孕12周內(nèi)服用短效口服避孕藥均不增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)導(dǎo)致新生兒致畸。

過(guò)去對(duì)于口服避孕藥，曾建議停藥3～6個(gè)月后才能懷孕，這是針對(duì)服用長(zhǎng)效避孕藥者。現(xiàn)代短效口服避孕藥停藥后即可懷孕，無(wú)需等待3～6個(gè)月后再生育。對(duì)于短效口服避孕藥，國(guó)內(nèi)外專家已達(dá)成共識(shí)[28]：短效口服避孕藥對(duì)子代不致畸；停藥后即允許妊娠，不影響生育能力；停藥后短期內(nèi)妊娠無(wú)需人為終止。

4.2 緊急避孕藥與出生缺陷

4.2.1 左炔諾孕酮左炔諾孕酮作為緊急避孕藥在中國(guó)已經(jīng)使用超過(guò)15年，它的安全性和耐受性均較好，但它對(duì)避孕失敗的子代安全性的研究較少。

近期，Hang等[31]對(duì)左炔諾孕酮避孕失敗的子代進(jìn)行了身心發(fā)展研究，195名母親使用緊急避孕藥失敗的兒童對(duì)照同時(shí)期214名母親未使用緊急避孕藥的兒童，兩組兒童的體質(zhì)量、身高、頭圍、智商無(wú)差別，說(shuō)明左炔諾孕酮與新生兒出生缺陷之間無(wú)相關(guān)性。Zhang等[32]則采用前瞻性隊(duì)列研究，332名孕期曾使用左炔諾孕酮的孕婦對(duì)照332名未使用左炔諾孕酮的孕婦，兩組的流產(chǎn)率及出生畸形率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4.2.2 米非司酮米非司酮是法國(guó)Roussel－Uclaf公司于1982年研制成的抗孕激素。作為選擇性孕激素受體拮抗劑，可用于緊急避孕；與前列腺素類藥物并用,可有效地終止早孕。吳熙瑞[33]對(duì)其進(jìn)行的藥理研究、毒理研究、安全性研究、子代致突變研究、生殖毒理實(shí)驗(yàn)表明，米非司酮毒性甚低，安全性高。但米非司酮與子代出生缺陷的研究較少。

劉啟蘭等[34]對(duì)SD大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮多次用藥對(duì)大鼠胚胎（孕20天）的肝臟淋巴細(xì)胞染色體畸變率、微核率以及幼鼠骨髓細(xì)胞姐妹染色單體互換率，均未見明顯的遺傳學(xué)影響；出生的幼鼠中，胎仔總數(shù)、活胎仔數(shù)、吸收臺(tái)數(shù)、胎仔重量、胎仔體長(zhǎng)、胎仔尾長(zhǎng)與對(duì)照組無(wú)差異；子一代雌鼠生育力與對(duì)照組無(wú)明顯差異。說(shuō)明米非司酮不引起大鼠子代的遺傳學(xué)改變。

早年終止妊娠時(shí)僅單獨(dú)使用米非司酮，而未加用前列腺素類藥物，Ulmann等及Lim等[35－36]各自的對(duì)于藥流失敗的研究均認(rèn)為米非司酮與出生缺陷無(wú)關(guān)。另外，Bos－Thompson等[37]病例報(bào)道指出，一名孕7周使用米非司酮600mg及2天之后的米索前列醇400mg后流產(chǎn)失敗的孕婦，于33+3周產(chǎn)下一名患有默比厄斯氏綜合征（mobius syndrome）的男嬰，該文獻(xiàn)通過(guò)使用納蘭霍藥物不良反應(yīng)概率量表[38]認(rèn)為畸形是由于米索前列醇而非米非司酮引起。

綜上所述，緊急避孕藥對(duì)子代不致畸，緊急避孕藥避孕失敗，可不必人為終止。但是目前藥物說(shuō)明書及FDA規(guī)定其為妊娠期禁用藥物，需對(duì)患者充分告知。

5 小結(jié)

圍孕期常用的四類激素中已有部分藥物與子代出生缺陷的關(guān)系被證實(shí)無(wú)關(guān)，但仍有一些藥物需進(jìn)一步研究和評(píng)估，作為臨床醫(yī)生應(yīng)充分告知患者這些藥物可能存在的健康風(fēng)險(xiǎn)，盡量做好藥物登記與出生缺陷隨訪工作。

［1］MathewsF，YudkinP，NeilA.Folatesinthepericoncep tional period：are women getting enough［J］．Br J Obstet Gynaecol 1998，105（9）：954－959．

［2］豐有吉，沈鏗.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：62．

［3］Queisser-LuftA.Dydrogesteroneuseduringpregnancy：Overview of birth defects reported since 1977［J］．Early Human Development，2009，85（6）：375－377．

［4］El-ZibdehMY，YousefLT.Dydrogesteronesupportin threatened miscarriage［J］．Maturitas，2009，65（Suppl 1）：S43－46．

［5］ChristianMS，BrentRL，CaldaP.Embryo-fetaltoxicity signals for 17alpha－h(huán)ydroxyprogesterone caproate in high－risk pregnancies：a review of the non－clinical literature for embryo－fetaltoxicity with progestins［J］．J Matern Fetal Neonatal Med，2007，20（2）：89－112．

［6］CheckJH，RankinA，TeichmanM.Theriskoffetal anomalies as a result of progesterone therapy during pregnancy［J］．Fertil Steril，1986，45（4）：575－577．

［7］ZaqoutM，Aslem E，AbuqamarM，etal.TheImpactofO ral Intake of Dydrogesterone on Fetal Heart Development During Early Pregnancy［J］．Pediatr Cardiol，2015，36（7）：1483－1488．

［8］GiorlandinoC，CigniniP，PadulaF，etal.Effectsofex ogenous progesterone on fetal nuchal translucency：an observational prospective study［J］．Am J Obstet Gynecol，2015，212（3）：335－337．

［9］BeardCM，MeltonLJ，O'FallonWM，etal.Cryp torchism and maternal estrogen exposure［J］．Am J Epidemiol，1984，120（5）：707－716．

［10］Titus-ErnstoffL，TroisiR，HatchEE，etal.Birthdefectsin the sons and daughters of women who were exposed in utero to diethylstilbestrol（DES）［J］．Int J Androl，2010，33（2）：377－384．

［11］PalmerJR，HerbstAL，NollerKL，etal.Urogenitalab normalities in men exposed to diethylstilbestrol in utero：a cohort study［J］.Environ Health，2009，18（8）：37.

［12］KlipH，VerloopJ，vanGoolJD，etal.Hypospadiasin sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero：a cohort study［J］.Lancet，2002，359（9312）：1102-1107.

［13］PalmerJR，WiseLA，RobboySJ，etal.Hypospadiasin sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero［J］.Epidemiology，2005，16（4）：583-586.

［14］HendrickxAG，KorteR，LeuschnerF，etal.Embryotoxi city of sex steroidal hormones in nonhuman primates：II.Hydroxyprogesterone caproate，estradiol valerate［J］.Teratology，1987，35（1）：129-136.

［15］TylRW，MyersCB，MarrMC，etal.Two-generationre productive toxicity evaluation of dietary 17beta-estradiol（E2; CAS No.50-28-2）in CD-1（Swiss）mice［J］.Toxicol Sci，2008，102（2）：392-412.

［16］林虹，張煒，鄭燕鑾，等.早孕期補(bǔ)充戊酸雌二醇對(duì)雄性子代大鼠生殖系統(tǒng)發(fā)育的影響［J］.中華男科學(xué)雜志，2009，15（09）：779-782.

［17］田甜，李艷萍，劉冬娥，等.激素替代周期凍融胚胎移植術(shù)的安全性評(píng)價(jià)［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2012，21（01）：30-33.

［18］高輝，孫正怡，鄧成艷，等.人工周期準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜進(jìn)行復(fù)蘇囊胚移植的影響因素分析［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2008，17（02）：85-89.

［19］ZhangY，GraubardBI，LongneckerMP，etal.Maternal hormone levels and perinatal characteristics：implications for testicular cancer［J］.Ann Epidemiol，2007，17（2）：85-92.

［20］HollK，LundinE，SurcelHM，etal.Endogenoussteroid hormone levels in early pregnancy and risk of testicular cancer in the offspring：a nested case-referent study［J］.Int J Cancer，2009，124（12）：2923-2928.

［21］BaartEB，MartiniE，EijkemansMJ，etal.Milderovarian stimulation for in-vitro fertilization reduces aneuploidy in the human preimplantation embryo：a randomized controlled trial［J］.Hum Reprod，2007，22（4）：980-988.

［22］WeghoferA，MunneS，BrannathW，etal.Theimpactof LH-containing gonadotropin stimulation on euploidy rates in preimplantation embryos：antagonist cycles［J］.Fertil Steril，2009，92（3）：937-942.

［23］HarlapS，ShionoPH，RamcharanS，etal.Chromosomal abnormalities in the Kaiser-Permanente Birth Defects Study，with special reference to contraceptive use around the time of conception［J］.Teratology，1985，31（3）：381-387.

［24］Shoham Z，ZosmerA，InslerV.Earlymiscarriageandfe tal malformations after induction of ovulation（by clomiphene citrate and/or human menotropins），in vitro fertilization，and gamete intrafallopian transfer［J］.Fertil Steril，1991，55（1）：1-11.

［25］PinborgA，HenningsenAK，MalchauSS，etal.Congeni tal anomalies after assisted reproductive technology［J］.Fertil Steril，2013，99（2）：327-332.

［26］DaviesMJ，MooreVM，WillsonKJ，etal.Reproductive technologies and the risk of birth defects［J］.N Engl J Med，2012，366（19）：1803-1813.

［27］翁梨駒，吳尚純.口服避孕藥的發(fā)展歷史和應(yīng)用現(xiàn)狀［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2001，17（6）：315-316.

［28］復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)專家組.復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（2）：81-91.

［29］BrackenMB.Oralcontraceptionandcongenitalmalformations in offspring：a review and meta-analysis of the prospective studies［J］.Obstet Gynecol，1990，76（3 Pt 2）：552-557.

［30］WallerDK，GallawayMS，TaylorLG，etal.Useoforal contraceptives in pregnancy and major structural birth defects in offspring［J］.Epidemiology，2010，21（2）：232-239.

［31］HangL，YeW，YuW，etal.Physicalandmentaldevel opment of children after levonorgestrel emergency contraception exposure：a follow-up prospective cohort study［J］. Biol Reprod，2014，91（1）：27.

［32］ZhangL，ChenJ，WangY，etal.Pregnancyoutcomeafter levonorgestrel-only emergency contraception failure：a prospective cohort study［J］.Hum Reprod，2009，24（7）：1605-1611.

［33］吳熙瑞.米非司酮終止早孕實(shí)驗(yàn)和臨床藥效、安全性、藥代和作用機(jī)理研究［J］.中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，1993，8（06）：358-363.

［34］劉啟蘭，林寧，許燁，等.米非司酮多次用藥對(duì)大鼠子代安全性的研究［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2000，9（01）：41-44.

［35］UlmannA，RubinI，BarnardJ.Developmentafter in-utero exposure to mifepristone［J］.Lancet，1991，338（8777）：1270.

［36］Lim BH，LeesDA，BjornssonS，etal.Normaldevelopment after exposure to mifepristone in early pregnancy［J］. Lancet，1990，336（8709）：257-258.

［37］Bos-ThompsonMA，Hillaire-BuysD，RouxC，etal.Mo bius syndrome in a neonate after mifepristone and misoprostol elective abortion failure［J］.Ann Pharmacother，2008，42（6）：888-892.

［38］NaranjoCA，BustoU，SellersEM，etal.Amethodforestimating the probability of adverse drug reactions［J］.Clin Pharmacol Ther，1981，30（2）：239-245.

（收稿：2016-12-10修回：2017-03-10）

book=728,ebook=96

浙江省科技廳重大科技專項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目（No．20l4C03044－1）

1杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心（杭州310006）；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院婦產(chǎn)科（杭州310006）

張治芬，E－mail：zhangzf@zju．edu．cn