史文花 李少軍 劉璐 李滿祥

老年性支氣管哮喘的研究進(jìn)展

史文花 李少軍 劉璐 李滿祥

老年人； 支氣管哮喘； 臨床診治

老年性哮喘的定義有廣義和狹義之分，廣義的老年性哮喘是指年齡在65歲以上符合哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，包括既往有兒童期哮喘或成年后哮喘遷延而來(lái)者；而狹義的老年性哮喘指65歲或65歲以后新發(fā)的哮喘(晚發(fā)老年性哮喘)[1-2]。隨著社會(huì)老齡化日益加重，老年人群中哮喘的發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，已經(jīng)成為社會(huì)重要疾病負(fù)擔(dān)之一。與青少年哮喘相比，老年性哮喘具有臨床表現(xiàn)復(fù)雜、合并癥多、臨床診斷困難、誤診率高、預(yù)后相對(duì)不良等特點(diǎn)。研究表明，老年性哮喘在規(guī)范性給予3～4步平喘治療后，仍有超過1/3患者病情控制不佳[3]。因此，進(jìn)一步研究老年性哮喘的發(fā)病機(jī)制，提高臨床診療水平，對(duì)減緩病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，減輕個(gè)人及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義?，F(xiàn)就老年性哮喘的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床特征、發(fā)病機(jī)理、診斷及治療等研究現(xiàn)狀做一綜述。

一、老年性哮喘的流行病學(xué)特點(diǎn)

國(guó)外研究顯示，老年性哮喘發(fā)病率為 4.5%～12.7%，男性多見，且隨著年齡增長(zhǎng)老年性哮喘的發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[4]。目前我國(guó)老年性哮喘發(fā)病率為3%～10%，僅次于兒童哮喘[5]。由于人口老齡化問題日益加重，臨床診斷技術(shù)水平的不斷提高，預(yù)計(jì)未來(lái)每年將新增 0.1%的老年性哮喘患者[6]。

二、老年性哮喘的臨床特征

1. 癥狀不典型，漏診、誤診率高： 老年性哮喘的臨床癥狀具有以下特點(diǎn)：①老年性哮喘多表現(xiàn)為活動(dòng)后或夜間發(fā)作性氣短、胸悶或咳嗽，缺乏特異性[7]。而呼吸道癥狀本身在老年人群中較為常見，研究發(fā)現(xiàn)9.3%的老年人存在頻繁咳嗽，4.6%伴有慢性持續(xù)性咳嗽，這使得老年性哮喘的臨床診斷受到一定程度干擾[8]；②左心衰竭、抑郁癥、肥胖癥、鼻炎等慢性疾病常表現(xiàn)出與哮喘相似癥狀，導(dǎo)致老年性哮喘患者易被誤診為其他疾病[1]；③患者感知敏感度下降，易將哮喘癥狀誤診為正常機(jī)體功能下降或衰老的正常生理現(xiàn)象；④患者體力減退，配合完成檢查的能力下降。老年性哮喘的上述特點(diǎn)均有可能導(dǎo)致其誤診。Bellia等[9]研究顯示，在老年性哮喘患者中，僅50%患者可被正確診斷，約27%的患者無(wú)哮喘的診斷，高達(dá)20%的患者被誤診為慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)。

2. 病程長(zhǎng)，肺功能減退明顯： 老年性哮喘的病程較長(zhǎng)，平均為(16.1±16.0)年[10]。隨著年齡增長(zhǎng)，胸壁順應(yīng)性下降，呼吸肌收縮力減弱,肺組織彈性回縮力減退，肺泡腔增大。因此，與其他年齡組患者相比，老年性哮喘患者肺功能減退更明顯。研究證實(shí)，老年性哮喘患者急性發(fā)作期的FEV1、中期用力呼氣流量(預(yù)計(jì)值百分率)、FEV1/FVC% 均較其他年齡段哮喘患者顯著下降，即使在緩解期老年性哮喘患者肺功能亦明顯減退[11]。

3. 并發(fā)癥、合并癥多，病情重: 老年性哮喘反復(fù)發(fā)作可引起呼吸衰竭、氣胸、肺動(dòng)脈高壓及肺心病等多種并發(fā)癥，促使原有心腦血管疾病進(jìn)一步惡化, 患者過早出現(xiàn)多臟器功能衰竭[12]。此外，與其他年齡段哮喘患者相比，老年性哮喘多伴有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、高血壓病、充血性心力衰竭、肺炎、睡眠呼吸暫停綜合征、胃潰瘍、關(guān)節(jié)炎、失眠癥、偏頭痛、鼻竇炎、抑郁等疾病，更易發(fā)生反復(fù)的呼吸道感染，以及對(duì)非甾體類抗炎藥過敏等不良事件，因此具有病情重、易反復(fù)等特點(diǎn)，自行緩解者較少，常需要急診或住院治療[13]。國(guó)內(nèi)研究顯示，在急性發(fā)作老年性哮喘患者中 ,重度或危重度發(fā)作者高達(dá)71.1%[14]。

4. 治療效果差，死亡率高: 老年性哮喘治療效果較差、死亡率高，原因如下：①易于漏診和誤診的特點(diǎn)直接影響其臨床治療效果；②基礎(chǔ)肺功能儲(chǔ)備不足，對(duì)β2受體激動(dòng)劑反應(yīng)性下降，即使給予規(guī)范治療，也僅有22.8%的患者病情可得到完全控制[15]；③老年性哮喘患者受教育水平總體較低，常錯(cuò)誤的認(rèn)為“無(wú)癥狀，即無(wú)哮喘”，同時(shí)記憶力差、視力及聽力下降、神經(jīng)肌肉功能差等因素使其治療依從性較低[16]；④常合并多種其他慢性疾病，疾病相互作用影響治療效果。此外，哮喘的嚴(yán)重程度及死亡率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，使得此類患者死亡率更高[16-17]。Tsai 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者中年齡大于65歲的老年患者較18～64歲的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。

三、老年性哮喘的發(fā)病機(jī)制特點(diǎn)

老年性哮喘作為哮喘的一種特殊類型，其發(fā)病機(jī)制與普通哮喘相似，主要表現(xiàn)為由Th2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的以嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞增高為特征的氣道慢性炎癥。炎癥反復(fù)發(fā)作使支氣管上皮細(xì)胞受損，機(jī)體啟動(dòng)損傷修復(fù)機(jī)制，“損傷-修復(fù)-損傷”惡性循環(huán)導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆性氣道重塑。氣道重塑是哮喘的重要病理特征，主要包括上皮細(xì)胞黏液化生、平滑肌細(xì)胞增生肥大、杯狀細(xì)胞過度增生、血管增生、基底膜增厚、氣道水腫等病理改變。這些變化可以導(dǎo)致氣道痙攣的可逆性減弱或喪失,脫離變應(yīng)原后氣道仍然呈高反應(yīng)性，隨著病情進(jìn)展，最終導(dǎo)致不可逆性氣道阻塞[1,19]。老年性哮喘由于病程長(zhǎng), 其氣道壁增厚、氣道狹窄、阻塞均較年輕人更明顯。

四、老年性哮喘的診斷

目前對(duì)于老年性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)定論。根據(jù)2015年全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma, GINA)的支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)：①可變的呼吸道癥狀史：反復(fù)發(fā)作的喘息、氣短、胸悶、咳嗽，多于夜間發(fā)作，常與接觸變應(yīng)原、冷空氣、運(yùn)動(dòng)、大笑、病毒感染等有關(guān)；②可逆的氣流受限：支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性(FEV1較用藥前增加12%或以上，且其絕對(duì)值增加200 ml或以上；或呼氣峰流量(peak expiratory flow, PEF)晝夜變異率≥20%)；或支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性(即FEV1較用藥前下降20%或以上)；或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性(即FEV1較用藥前下降10% 或以上，且其絕對(duì)值增加200 ml或以上)?；颊吣挲g在65歲或65歲以上，排除引起喘息、胸悶、氣短或咳嗽的充血性心力衰竭、支氣管肺癌等疾病，符合上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為老年性哮喘[1-2]。但由于高齡和多種并發(fā)癥，老年人常不被納入研究，目前關(guān)于老年性哮喘的臨床研究較少,此診斷標(biāo)準(zhǔn)是否可應(yīng)用于老年性哮喘患者仍有爭(zhēng)議[20]。此外，老年性哮喘患者病情反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致氣道重塑，氣流受限由可逆性向不可逆性轉(zhuǎn)變，因此鑒別COPD與老年性哮喘亦是正確診斷的關(guān)鍵[20]。

五、老年性哮喘的治療

目前，老年性哮喘的治療原則與其他年齡段哮喘基本一致，即控制哮喘癥狀，預(yù)防哮喘急性發(fā)作，提高患者生活質(zhì)量。

1. 非藥物治療： 識(shí)別并避免暴露于誘發(fā)因素是哮喘最有效的治療措施，包括：避免接觸塵螨、霉菌、花粉、寵物等過敏原，戒煙，避免受涼預(yù)防上呼吸道病毒感染等[17]；適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)，可降低氣道高反應(yīng)性，減少炎性細(xì)胞因子釋放，降低哮喘的急性發(fā)作頻率[21]；糾正吸入裝置的使用方法，研究顯示平均有68%的患者吸入裝置的使用技巧是不準(zhǔn)確的，經(jīng)專業(yè)指導(dǎo)此類患者的比例可降至20%[22]；控制體重，增強(qiáng)免疫力，管理情緒，避免抑郁、焦慮[23]。也可接種流感疫苗及肺炎雙球菌疫苗預(yù)防急性發(fā)作，但其療效尚不確定。

2. 藥物治療

(1) 糖皮質(zhì)激素：哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。糖皮質(zhì)激素因其廣泛的抗炎效應(yīng)在哮喘藥物治療中發(fā)揮著重要作用，可控制哮喘癥狀、改善肺功能、降低急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)及哮喘相關(guān)死亡率[1,24]。吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids, ICS)是治療老年性哮喘的基礎(chǔ)，而全身性應(yīng)用激素僅在GINA推薦的第5步平喘治療時(shí)應(yīng)用[25]。對(duì)于老年性哮喘患者而言，由于機(jī)體抵抗力下降，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用激素易合并口咽部念珠菌感染、聲音嘶啞及糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等老年病，且發(fā)生率隨著年齡增加而增加[1]。尤其當(dāng)合并使用伊曲康唑、克拉霉素、鈣離子通道阻滯劑等增加ICS生物利用度的藥物時(shí)，需注意藥物間相互作用，調(diào)整藥物劑量，并通過及時(shí)漱口、補(bǔ)鈣、調(diào)整降血糖藥物劑量等措施加以預(yù)防，減輕藥物毒性對(duì)人體損害[2]。此外，與其他年齡段哮喘患者相比，老年性哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性較差，可能與老年性哮喘多為中性粒細(xì)胞性炎癥類型、使用吸入型裝置技巧不當(dāng)、治療依從性低等有關(guān)[17]。

(2) 支氣管擴(kuò)張劑：在可利用的幾類支氣管擴(kuò)張劑中，β2受體激動(dòng)劑是哮喘控制指南中的一線藥物[26]。但隨著年齡增長(zhǎng)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性下降，腺嘌呤環(huán)化酶活性減弱，受體親和力降低，氣道平滑肌上β2受體數(shù)量減少，長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑可致機(jī)體耐受[27]。而β2受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素兩類藥物合用可發(fā)揮協(xié)同作用，激素可增加β2受體的基因表達(dá)，防止長(zhǎng)期使用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long-acting beta2-agonist, LABA)所致的受體下調(diào)，LABA亦可提高激素的抗炎效應(yīng)。因此LABA被推薦作為ICS的輔助治療應(yīng)用于哮喘控制，尤其是兩者的復(fù)合制劑[28]。此外，有研究表明噻托溴銨與ICS合用，或者與ICS-LABA合用時(shí)可提高肺功能[29]。但隨著年齡增長(zhǎng)副交感神經(jīng)緊張性降低、受體數(shù)目減少,此類藥物是否應(yīng)用于老年性哮喘仍有爭(zhēng)議[30]。在最新的GINA指南中，推薦短效抗膽堿類藥物可作為短效β2受體激動(dòng)劑替代品應(yīng)用于成人哮喘，而長(zhǎng)效抗膽堿類藥物因其可產(chǎn)生瞳孔散大、視力模糊、室上性心動(dòng)過速、認(rèn)知功能損害等副作用，對(duì)老年性哮喘患者影響重大而被限制使用[1]。另外，茶堿類藥物由于其安全治療窗窄，老年患者茶堿清除率下降，因此臨床應(yīng)用時(shí)需充分考慮患者自身情況，嚴(yán)格控制劑量，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度[31]。

(3) 白三烯受體拮抗劑：白三烯受體拮抗藥物為哮喘治療開辟了新途徑，近年來(lái)逐漸成為哮喘治療的重要輔佐藥物, 并且可作為大劑量糖皮質(zhì)激素療法的替代治療[17]，對(duì)于減少大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所致的不良反應(yīng)有重要意義。研究顯示激素加用白三烯受體拮抗劑可以改善重度老年性哮喘的臨床結(jié)局[32]。此類藥憑借其臨床安全性及良好的依從性也成為合并心血管事件的老年性哮喘患者的一線治療藥物[2]。

(4 )抗 IgE 單克隆抗體：目前正在研究中的抗IgE的單克隆抗體有奧馬珠單抗(omalizumab)、魯昔單抗(lumiliximab)、ligelizumab(QGE031)、單克隆抗體-12(monoclonal antibody-12)，其中奧馬珠單抗是唯一被批準(zhǔn)用于治療人類哮喘的抗IgE的生物制劑[33]。它不僅可以中和血清中的IgE ，阻斷與其受體特異性結(jié)合，還可以下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞上高親和力IgE受體，減少外周血及誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目，進(jìn)而改善呼吸道癥狀、提高生活質(zhì)量、減少哮喘的急性發(fā)作和全身激素使用率[34]。目前推薦用于血漿中IgE升高且經(jīng)第4步平喘治療哮喘癥狀仍未明顯緩解的重度過敏性哮喘患者，也包括老年性哮喘患者[1,17]。

(5) IL- 5 相關(guān)單克隆抗體：在哮喘患者中超過60%的患者存在嗜酸性粒細(xì)胞升高，而且其升高程度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[35]。多種細(xì)胞因子可以調(diào)控嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，其中IL-5尤為重要，對(duì)其生長(zhǎng)、分化、活化、再生均發(fā)揮作用[36]。目前研究較多的抗IL-5單克隆抗體包括美泊利單抗(mepolizumab)和瑞利珠(reslizumab)單抗以及針對(duì)IL-5受體的benralizumab單抗。美泊利單抗已被證實(shí)可降低全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量，減少哮喘復(fù)發(fā)率，提高生活質(zhì)量，目前推薦作為年齡≥12歲且經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)平喘治療癥狀仍未緩解的重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的輔佐藥物[37]。

(6)其他： 此外，抗白細(xì)胞介素13 的單克隆抗體、第四代磷酸二酯酶抑制劑、抗CD25 的單克隆抗體daclizumab、針對(duì)白三烯合成其他環(huán)節(jié)研發(fā)出的新型藥物如 5-脂氧合酶及其激活蛋白抑制劑 GSK- 2190915、對(duì)前列腺素D2起作用的CRTH2受體拮抗劑、支氣管熱成型術(shù)等都需要長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)觀察，才能評(píng)估其長(zhǎng)期的有效性、安全性以及老年患者的耐受性。

老年性哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，持續(xù)存在的氣道炎癥和反復(fù)的氣道上皮損傷、修復(fù)導(dǎo)致氣道重構(gòu)，并隨病程延長(zhǎng)氣道重構(gòu)程度加重。與其他年齡段哮喘患者相比具有臨床癥狀不典型、合并癥多、病情重、死亡率高等特點(diǎn)，上述特點(diǎn)賦予老年性哮喘診斷及治療方面的特殊性。但目前關(guān)于老年性哮喘的臨床研究較少，需要對(duì)老年性哮喘的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療原則進(jìn)行更多的探索與研究，才能進(jìn)一步促進(jìn)臨床診治水平的提高。

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(本文編輯：張大春)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.031

710061 西安，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸 與危重癥醫(yī)學(xué)科

李滿祥， Email：manxiangli@hotmail.com

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2016-07-29)