劉江華 李彥格 劉煒

培門冬酶治療兒童急性淋巴細胞白血病的安全性分析

劉江華 李彥格 劉煒

目的 探討培門冬酶治療兒童急性淋巴細胞白血病的不良反應及防治對策。方法 90例新診急性淋巴細胞白血病患兒,按治療方法不同分為試驗組和對照組,各45例。試驗組使用培門冬酶進行治療,對照組使用左旋門冬酰胺酶進行治療,比較兩組患兒的療效及不良反應。結果 兩組療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。試驗組過敏反應發(fā)生率為6.7%,低于對照組的24.4%,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組肝功能損害、凝血異常、血糖升高、胰腺炎、神經(jīng)系統(tǒng)異常不良反應發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結論 培門冬酶與左旋門冬酰胺酶有相同的療效,可作為臨床一線用藥,但仍存在不良反應,需監(jiān)測和及時干預。

培門冬酶；急性淋巴細胞白血?。蛔笮T冬酰胺酶；兒童；不良反應

左旋門冬酰胺酶是治療兒童淋巴細胞白血病的基礎藥物之一,它能顯著提高患兒緩解率,降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)及睪丸白血病發(fā)生率,提高患兒長期無病生存率［1］。但由于其異體蛋白的免疫原性,常發(fā)生過敏反應,限制了其臨床應用。培門冬酶是門冬酰胺酶經(jīng)聚乙二醇修飾而成,不但降低了左旋門冬酰胺酶的免疫原性,且延長了其半衰期,可應用于左旋門冬酰胺酶過敏患兒［2］。即使這樣,應用培門冬酶仍有一部分患兒發(fā)生不良反應,如凝血異常、胰腺炎、高血糖、脂代謝異常、心血管系統(tǒng)損傷、神經(jīng)系統(tǒng)異常等,影響該部分患兒的藥物應用及治療效果［3］。本文分析90例新診急性淋巴細胞白血病患兒應用培門冬酶或左旋門冬酰胺酶的臨床資料,比較二者的療效及不良反應,提出可能的防治措施,為臨床應用培門冬酶過程中不良反應監(jiān)測及防治提供一定參考依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年7月～2016年7月在本院進行治療的90例新診急性淋巴細胞白血病患兒的臨床資料,所有患兒均經(jīng)臨床、骨髓形態(tài)學、免疫分型、染色體及融合基因檢查確診,診斷標準及危險度分級參照《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第四次修訂草案)》進行［4］。將患兒按治療方法不同分為試驗組和對照組,各45例。試驗組中男27例,女18例,年齡1.5～13.0歲,中位年齡4.5歲；標危21例,中危14例,高危10例；對照組中男28例,女17例,年齡3.0～11.0歲,中位年齡6.0歲；標危22例,中危15例,高危8例。兩組患兒性別、年齡、危險度分級等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 兩組患兒均參照《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第四次修訂草案)》進行治療［4］；試驗組除將門冬酰胺酶更換為培門冬酶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司),其余用藥均與對照組相同。

1.3 觀察指標及療效評價標準 用藥前及用藥過程中每周檢測肝腎功能、空腹血糖、血脂、血淀粉酶、尿淀粉酶、凝血功能等指標,誘導化療第33天骨髓形態(tài)學及微量殘留病(MRD)監(jiān)測評估療效,用藥期間予低脂肪飲食并密切觀察不良反應,包括過敏反應、肝功能損害、凝血異常、胰腺炎、血糖升高、神經(jīng)系統(tǒng)異常。療效評價參照《血液病診斷及療效標準》［5］,記錄患兒誘導緩解情況,其中第33天MRD監(jiān)測＜10-4為MRD陰性,≥10-4為MRD陽性。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗組和對照組誘導化療結束均達到完全緩解(CR)。試驗組第33天MRD監(jiān)測＜10-4者34例(75.6%),10-4～10-2者9例(20.0%),＞10-2者2例(4.44%),MRD陰性率75.6%；對照組MRD＜10-4者33例(73.3%),10-4～10-2者11例(24.4%),＞10-2者1例(2.2%),MRD陰性率73.3%；兩組療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.2 兩組不良反應比較 ①試驗組發(fā)生過敏反應3例(6.7%),對照組發(fā)生過敏反應11例 (24.4%),兩組過敏反應發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。過敏反應主要表現(xiàn)為蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫,經(jīng)糖皮質激素及抗組胺藥物對癥處理后均好轉。②試驗組發(fā)生肝功能損害10例(22.2%),對照組發(fā)生肝功能損害12例(26.7%),兩組肝功能損害發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。肝功能損害主要表現(xiàn)為谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)輕度升高,膽紅素升高,血清白蛋白降低,給予保肝、退黃、補充白蛋白處理后均好轉。③試驗組發(fā)生凝血異常9例(20.0%),對照組發(fā)生凝血異常7例(15.6%),兩組凝血異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。凝血異常主要表現(xiàn)為纖維蛋白原降低、活化部分凝血活酶時間(APTT)延長,經(jīng)輸注冷沉淀、血漿后復查凝血功能恢復正常,兩組均無血栓形成、腦出血等嚴重不良反應。④試驗組發(fā)生胰腺炎1例(2.2%),對照組發(fā)生胰腺炎3例(6.7%),兩組胰腺炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。胰腺炎表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、血及尿淀粉酶升高、血脂肪酶升高,腹部彩超及CT影像學檢查示胰腺水腫、滲出等改變,經(jīng)禁食、奧曲肽抑制胰酶分泌、靜脈營養(yǎng)等對癥支持治療后好轉。⑤試驗組發(fā)生血糖升高5例(11.1%),對照組發(fā)生血糖升高6例(13.3%),兩組血糖升高發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。經(jīng)調整飲食、限制含糖液體入量后均恢復正常。⑥試驗組發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)異常1例(2.2%),表現(xiàn)為意識喪失、抽搐、頭顱磁共振成像(MRI)示胼胝體壓部點狀DWI高信號——可逆性胼胝體壓部病變綜合征(RESLES)？對照組發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)異常2例(4.4%),表現(xiàn)為頭痛、煩躁、血壓升高。兩組神經(jīng)系統(tǒng)異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 討論

急性淋巴細胞白血病是兒童最常見的惡性腫瘤,隨著聯(lián)合化療方案的不斷完善,兒童急性淋巴細胞白血病的誘導緩解率及長期無病生存率均得到了極大提高,其中門冬酰胺酶作為急性淋巴細胞白血病聯(lián)合化療方案的基礎用藥發(fā)揮了重要作用［6,7］。但左旋門冬酰胺酶所致的過敏反應也是臨床醫(yī)師無法回避的問題,不同研究報道左旋門冬酰胺酶過敏反應發(fā)生率為5%～33%［8］。培門冬酶是聚乙二醇(PEG)與門冬酰胺酶蛋白共價連接所產(chǎn)生的復合物,它不但保留著門冬酰胺酶的生物活性,并能夠有效降低人體免疫系統(tǒng)的識別,降低超敏反應發(fā)生率［9］。本研究中,試驗組發(fā)生過敏反應3例(6.7%),低于對照組的11例 (24.4%),培門冬酶過敏反應發(fā)生率低于左旋門冬酰胺酶,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),與文獻報道一致［10］。

除過敏反應外,培門冬酶其他不良反應發(fā)生率與左旋門冬酰胺酶相似。兩組患兒凝血功能異常發(fā)生率均較高,分別為20.0%、15.6%。其中試驗組1例14歲患兒應用2次培門冬酶后,出現(xiàn)皮膚出血點、鼻衄,凝血功能示纖維蛋白原降低,APTT顯著延長,予多次補充纖維蛋白原、血漿等對癥處理后,逐步恢復正常。此外試驗組中,1例12歲患兒應用2次培門冬酶后發(fā)生意識喪失、抽搐,血氨升高,甘油三酯(TG)明顯升高(乳糜血),頭顱MRI示RELES可能,腹部CT示肝臟密度彌漫性減低,中斷培門冬酶應用［11-13］。有研究發(fā)現(xiàn)［14］,兒童急性淋巴細胞白血病患兒給予左旋門冬酰胺酶/培門冬酶治療后,72%患兒出現(xiàn)TG＞2000 mg/L,29% TG＞4000 mg/L,該類高甘油三酯血癥(HTG)多為短暫的、良性的,停藥后可恢復。但也有出現(xiàn)HTG后,并發(fā)急性胰腺炎、急性膽囊炎、靜脈血栓等的病例報道［15］,仍需引起重視。另該患兒血氨水平升高,有研究報道,血氨升高和肝性腦病發(fā)生相關,可能導致了其神經(jīng)系統(tǒng)損傷。因此在培門冬酶應用期間,還需常規(guī)監(jiān)測血氨、血脂水平［16］。

本研究中,發(fā)生嚴重不良反應的2例患兒分別為12、14歲,均＞10歲,推測較大年齡組患兒可能更易發(fā)生嚴重不良事件,考慮可能與培門冬酶應用總劑量大于小年齡組患兒有關。但因病例數(shù)不足,該結論尚需擴大樣本量進一步研究證實。

綜上所述,培門冬酶與門冬酰胺酶臨床療效相當,過敏幾率小,可作為臨床一線用藥,但仍存在凝血異常、肝損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)損傷等不良反應,應注意監(jiān)測并積極應對,進一步提高化療的安全性。

［1]Asselin BL.L-asparaginase for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia:what have we learned? Pediatr Blood Cancer,2011,57(3):357-358.

［2]Narta UK,Kanwar SS,Azmi W.Pharmacological and clinical evaluation of L-asparaginase in the treatment of leukemia.Crit Rev Oncol Hematol,2007,61(3):208-221.

［3]王宏勝,翟曉文,陸鳳娟,等.培門冬酶一線治療兒童淋巴系統(tǒng)腫瘤的臨床研究.中國癌癥雜志,2014,24(5):374-380.

［4]中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組,中華兒科雜志編輯委員會.兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第四次修訂草案).中華兒科雜志,2014,52(9):641-644.

［5]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準.第3版.北京:科學出版社,2007:116-121,217-228.

［6]培門冬酶Ⅱ期臨床試驗協(xié)作組.培門冬酶與左旋門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細胞白血病的隨機對照研究.中華血液學雜志,2008,29(1):29-33.

［7]劉芳,鄒堯,張麗,等.培門冬酶治療兒童初發(fā)急性淋巴細胞白血病的遠期療效.中國小兒血液與腫瘤雜志,2010,15(6):254-257.

［8]Malbora B,Avci Z,Ozbek N.Treatment of severe hypertriglyceridemia associated with accidental pegylated asparaginase push in a child with relapsed acute lymphoblastic leukemia.Drug Chem Toxicol,2012,35(4):463-466.

［9]龐露,劉卓剛,朱珂,等.門冬酰胺酶致高三酰甘油血癥二例報告并文獻復習.中華血液學雜志,2015,36(1):70-72.

［10]李淵,任漢云,岑溪南,等.應用左旋門冬酰胺酶致血氨升高和肝性腦病發(fā)生的原因分析.中華血液學雜志,2013,34(7): 578-580.

［11]劉芳,萬揚,常麗賢,等.培門冬酶誘導治療兒童初發(fā)急性淋巴細胞白血病的療效觀察.中華兒科雜志,2014,52(3):215-217.

［12]馮靜喬.觀察國產(chǎn)培門冬酶誘導治療兒童初發(fā)急性淋巴細胞白血病的療效.中國醫(yī)學工程,2015(7):86-87.

［13]周華.運用培門冬酶對兒童初發(fā)急性淋巴細胞白血病的臨床療效.世界最新醫(yī)學信息文摘(連續(xù)型電子期刊),2015(52):51.

［14]張世恒.培門冬酶誘導治療兒童初發(fā)急性淋巴細胞白血病臨床分析.中國傷殘醫(yī)學,2015(4):32-33.

［15]周衛(wèi)英.國產(chǎn)培門冬酶誘導治療兒童初發(fā)急性淋巴細胞白血病的臨床效果.實用臨床醫(yī)藥雜志,2015,19(17):133-135.

［16]林全德,左文麗,杜建偉,等.培門冬酶治療兒童急性淋巴細胞白血病臨床觀察.中國實用醫(yī)藥,2012,7(31):18-20.

Security analysis of pegaspargase in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children

LIU Jiang-hua,LI Yan-ge,LIU Wei.Department of Hematology and Oncology,Zhengzhou City Children’s Hospital,Zhengzhou 450000,China

Objective To explore the adverse reactions of pegaspargase in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children and its preventive measures.Methods A total of 90 newly diagnosed children with acute lymphoblastic leukemia were divided by different treatment methods into experimental group and control group,with 45 cases in each group.The experimental group received pegaspargase treatment,and the control group received l-asparaginase treatment.Comparison were made on curative effect and adverse reactions in two groups.Results Both groups had no statistically significant difference in curative effect (P＞0.05).The experimental group had lower incidence of allergic reactions as 6.7% than 24.4% in the control group,and the difference had statistical significance (P＜0.05).There were no statistically significant difference in adverse reactions of function damage,disturbance of blood coagulation,blood glucose rise,pancreatitis,nervous system abnormalities between two groups (P＞0.05).Conclusion Pegaspargase shows the the same effect with l-asparaginase,which can be used as first-line drug in clinic,but there is still adverse reactions need to be monitored and timely intervened.

Pegaspargase; Acute lymphoblastic leukemia; L-asparaginase; Children; Adverse reactions

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.04.050

2017-01-05］

450000 鄭州市兒童醫(yī)院血液腫瘤科

劉江華