蘇大同 王穎

肺結(jié)節(jié)的檢出率隨著計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)技術(shù)的普及及發(fā)展明顯增加[1,2].臨床上偶然發(fā)現(xiàn)的肺小結(jié)節(jié)惡性率低,大多為良性病變.如何對(duì)偶然發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)進(jìn)行評(píng)估和定性,一方面實(shí)現(xiàn)對(duì)惡性結(jié)節(jié)的早期診斷和治療,另一方面避免對(duì)良性結(jié)節(jié)進(jìn)行不必要的臨床干預(yù),目前仍是臨床面對(duì)的難題.大量肺癌篩查研究應(yīng)用CT對(duì)肺癌高危人群進(jìn)行篩查,旨在檢測(cè)出早期無(wú)癥狀肺癌病例,進(jìn)而減低肺癌死亡率.這些研究在肺結(jié)節(jié)的處理方面積累了大量經(jīng)驗(yàn),其對(duì)肺癌風(fēng)險(xiǎn)度較低的結(jié)節(jié)的公認(rèn)處理策略為CT隨訪觀察,評(píng)估肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)特性.

結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)特性反映了結(jié)節(jié)內(nèi)細(xì)胞數(shù)量或體積的增加與時(shí)間的關(guān)系.惡性結(jié)節(jié)中腫瘤細(xì)胞持續(xù)活躍的有絲分裂決定其常表現(xiàn)為持續(xù)快速的增長(zhǎng),而良性結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)速度則一般相對(duì)較慢[3].量化惡性肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)速度不僅對(duì)鑒別良惡性結(jié)節(jié)具有重要的臨床價(jià)值,還可以用來進(jìn)一步規(guī)范肺結(jié)節(jié)隨訪CT的頻率及間隔時(shí)間,例如對(duì)生長(zhǎng)緩慢的磨玻璃密度結(jié)節(jié)的隨訪間隔可以延長(zhǎng),而對(duì)于生長(zhǎng)迅速的實(shí)性結(jié)節(jié)隨訪間隔可以縮短.CT是目前對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行生長(zhǎng)特性評(píng)估的主要方法,通過對(duì)系列CT中的結(jié)節(jié)進(jìn)行測(cè)量可確定在一定時(shí)間內(nèi)結(jié)節(jié)大小的變化.CT圖像后處理技術(shù)的發(fā)展使結(jié)節(jié)三維體積測(cè)量成為現(xiàn)實(shí),其較二維直徑測(cè)量的準(zhǔn)確度及重復(fù)性更佳.

本綜述將對(duì)肺癌生長(zhǎng)數(shù)學(xué)模型、肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)特性評(píng)估的方法學(xué)及不同類型肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)特性分布進(jìn)行總結(jié).

1 肺結(jié)節(jié)定義

肺結(jié)節(jié)被Fleischner Society定義為:在胸片或CT掃描中圓形或橢圓形、不透明的、輪廓分明或不分明,測(cè)量直徑<3 cm的由肺實(shí)質(zhì)包圍的肺內(nèi)病灶[4-7].根據(jù)高分辨率CT中實(shí)性成分所占結(jié)節(jié)的比重將肺結(jié)節(jié)分為3種不同的類型:純磨玻璃密度(pure ground glass opacity, P-GGO)、混合磨玻璃密度(mixed ground glass opacity, MGGO)和實(shí)性結(jié)節(jié)(solid nodule)[8],混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)又稱為部分實(shí)性結(jié)節(jié)(part-solid nodule),前兩者又合稱為亞實(shí)性結(jié)節(jié).實(shí)性結(jié)節(jié)是指具有均勻的組織密度,掩蓋了通過其內(nèi)的支氣管血管束;純磨玻璃密度結(jié)節(jié)是指結(jié)節(jié)的密度較低,并不能掩蓋其內(nèi)的支氣管血管束;而部分實(shí)性結(jié)節(jié)同時(shí)具有上述兩個(gè)特征,最常見的形式是中心有實(shí)性密度,周圍可見磨玻璃密度形成的暈[9].

2 肺癌結(jié)節(jié)的指數(shù)生長(zhǎng)模型

腫瘤的指數(shù)生長(zhǎng)模型被廣泛的用于評(píng)價(jià)包括肺癌在內(nèi)的人類腫瘤的增長(zhǎng).指數(shù)生長(zhǎng)模型最早是被Collins等[10]在1956年提出的.他們假設(shè)腫瘤起自于單個(gè)細(xì)胞,這個(gè)細(xì)胞經(jīng)有絲分裂分裂為2個(gè)、4個(gè)、8個(gè)、16個(gè)…….假設(shè)忽略各種限制條件和環(huán)境因素,這個(gè)過程以穩(wěn)定的速率持續(xù)下去,那么腫瘤就會(huì)呈指數(shù)的方式生長(zhǎng).最基本的指數(shù)方程可以被描述為:

N=2n

N是實(shí)際細(xì)胞的數(shù)量,n是細(xì)胞增殖的代數(shù).倍增時(shí)間(double time, DT)可以被定義為腫瘤細(xì)胞數(shù)目增加一倍所需要的時(shí)間,還可以被定義為腫瘤體積增大一倍所需要的時(shí)間(volume doubling time, VDT),是最簡(jiǎn)單的描述腫瘤增長(zhǎng)的一種方式.假設(shè)腫瘤的體積(Vt)與腫瘤細(xì)胞數(shù)量的增長(zhǎng)呈正比,t是生長(zhǎng)時(shí)間,當(dāng)呈指數(shù)增長(zhǎng)時(shí),腫瘤的體積和時(shí)間的關(guān)系可以表述為:

Vt=V0X2t/DT

倍增時(shí)間可能依據(jù)體積(V)的直接測(cè)量來表達(dá):

DTV=[In2Xt]/[In(V2/V1)]

結(jié)節(jié)的體積如果依據(jù)結(jié)節(jié)的直徑計(jì)算(D),假定腫瘤是一個(gè)球體,倍增時(shí)間可以用以下公式來計(jì)算:

DTD=[In2Xt]/[3In(D2/D1)]

根據(jù)倍增模型,一個(gè)直徑10 μm的細(xì)胞增長(zhǎng)至一個(gè)直徑1 mm的結(jié)節(jié),大約需要20個(gè)倍增時(shí)間,再經(jīng)過10個(gè)倍增時(shí)間可以長(zhǎng)成直徑1 cm的腫瘤,而后再經(jīng)10個(gè)倍增時(shí)間,腫瘤直徑會(huì)變成10 cm,重量可能達(dá)到1 kg.一般說來,每個(gè)腫瘤細(xì)胞的直徑假設(shè)為25 μm,26個(gè)倍增周期可以產(chǎn)生一個(gè)直徑1 cm的結(jié)節(jié).這個(gè)模型表明一個(gè)腫瘤在它生命的大部分時(shí)期可能是小的或者生長(zhǎng)緩慢的,直到它達(dá)到可診斷的大小,它才會(huì)生長(zhǎng)非常迅速.

需要指出,指數(shù)模型是一種近似的模型,并不能完全預(yù)測(cè)肺癌的生長(zhǎng),其在臨床中的應(yīng)用主要在于評(píng)估其在一定時(shí)間內(nèi)的生長(zhǎng)速度.肺癌的生長(zhǎng)是受多種因素調(diào)控.腫瘤細(xì)胞數(shù)目的增加主要是由3個(gè)基本參數(shù)決定:增殖細(xì)胞的細(xì)胞循環(huán)周期、細(xì)胞的增值率、細(xì)胞自發(fā)性衰亡的數(shù)量及比例[11].腫瘤的體積也取決于3個(gè)因素:腫瘤細(xì)胞的大小;腫瘤細(xì)胞的數(shù)量;基質(zhì)占腫瘤體積的比例、血液和其他非腫瘤因素.指數(shù)模型假設(shè)腫瘤體積與腫瘤細(xì)胞的數(shù)量呈正例,忽略基質(zhì),血液和大血管這些因素,并且假定腫瘤細(xì)胞的數(shù)量可以充分地反映腫瘤體積.事實(shí)上,整個(gè)腫瘤中腫瘤細(xì)胞的體積百分比可能因腫瘤類型而不同.例如,在早期肺癌中,半實(shí)性病變的腫瘤細(xì)胞的百分比可能與實(shí)性病變的不同.其次,腫瘤增長(zhǎng)速度不僅取決于持續(xù)隨機(jī)分裂,也取決于這些細(xì)胞與他們所處環(huán)境的關(guān)系.增長(zhǎng)速度可能因?yàn)槭澄锊蛔慵翱臻g不足或其他因素而在一定時(shí)期內(nèi)出現(xiàn)變化[12].腫瘤結(jié)節(jié)的出血可能造成腫瘤突然變大,相反地,主要供血血管可能隨著壞死和自然縮小而形成血栓[13].環(huán)境因素(如基本的營(yíng)養(yǎng)、激素和化學(xué)因素)在某種情況下也會(huì)造成腫瘤增長(zhǎng)速度的變化.再次,活躍性增長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性可以影響指數(shù)模型的正確性.最后,腫瘤的增長(zhǎng)不但與細(xì)胞增殖有關(guān),并且和自發(fā)細(xì)胞衰亡的數(shù)量或比例有關(guān)[11].

3 CT肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)

肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)速度量化的準(zhǔn)確性主要取決于腫瘤體積量化的準(zhǔn)確性.肺結(jié)節(jié)的測(cè)量包括傳統(tǒng)的二維直徑測(cè)量與計(jì)算機(jī)輔助體積定量.二維測(cè)量通常是測(cè)量結(jié)節(jié)的最大尺寸或者是腫瘤的最大徑以及與其垂直的最大徑的平均值作為結(jié)節(jié)的直徑,然后應(yīng)用球體或橢球體的計(jì)算公式計(jì)算其體積.結(jié)節(jié)的三維體積測(cè)量目前已經(jīng)可以通過計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn).計(jì)算機(jī)軟件根據(jù)結(jié)節(jié)與周圍肺組織的CT值分布采用閾值分割及形態(tài)分析方法將結(jié)節(jié)完整分割,進(jìn)而對(duì)其內(nèi)的像素進(jìn)行統(tǒng)計(jì),通過像素的大小及數(shù)量將肺結(jié)節(jié)相關(guān)的像素轉(zhuǎn)換成體積.

Yankelevitz等[14]對(duì)比了三維技術(shù)與二維技術(shù)在決定腫瘤體積之間的精確度.對(duì)于球型結(jié)節(jié),三維體積測(cè)量和二維測(cè)量同樣精確.對(duì)于不規(guī)則形狀的結(jié)節(jié),三維方法在評(píng)估腫瘤增長(zhǎng)速度方面相較傳統(tǒng)的腫瘤直徑測(cè)量上更有優(yōu)勢(shì).三維方法有在短時(shí)間內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤大小的細(xì)微變化的潛力.例如,當(dāng)一個(gè)3 mm的球形腫瘤倍增時(shí),直徑的增長(zhǎng)百分比只有26.7%(3.8 mm).通過測(cè)量直徑來確定增長(zhǎng)速度是非常困難的,但是體積卻是增加了100%,檢測(cè)起來就比較容易.

三維體積測(cè)量存在的問題是體積測(cè)量的重復(fù)性[15].部分容積效應(yīng)是結(jié)節(jié)體積測(cè)量的重要影響因素.基于閾值的方法常被用于將腫瘤從周圍的肺實(shí)質(zhì)中分離或者分割出來.軟件將特定CT值(閾值)作為區(qū)分結(jié)節(jié)或者肺實(shí)質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn).假設(shè)一個(gè)結(jié)節(jié)不能填充、占據(jù)整個(gè)像素,那么結(jié)節(jié)的CT值會(huì)與周圍肺實(shí)質(zhì)進(jìn)行平均.如果一個(gè)體素的平均CT值高于閾值,那么就認(rèn)為是腫瘤的一部分,但是如果掃描厚度增加導(dǎo)致平均CT值降低,那么就不能作為結(jié)節(jié)的一部分.因此,結(jié)節(jié)的總體積會(huì)隨著區(qū)域厚度的不同而變化.Yankelevitz等[14]表明與1 mm層厚相比,0.5 mm的層厚的誤差更小.Erasmus等[16]指出在CT掃描中肺腫瘤大小的測(cè)量經(jīng)常是不一致的,這可能導(dǎo)致對(duì)腫瘤反應(yīng)做出錯(cuò)誤的解析.對(duì)于規(guī)則和不規(guī)則腫瘤來說,觀察者間的差異均比觀察者內(nèi)大.荷蘭比利時(shí)肺癌篩查實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的是三維體積測(cè)量[17],11%的實(shí)性結(jié)節(jié)的三維測(cè)量重復(fù)性不佳,尤其是那些與支氣管、胸膜相鄰的結(jié)節(jié),建議行人工校準(zhǔn)[18].應(yīng)用體積測(cè)量使荷蘭比利時(shí)肺癌篩查計(jì)劃降低了假陽(yáng)性病例的數(shù)量[19].

非實(shí)性結(jié)節(jié)的評(píng)估要比實(shí)性結(jié)節(jié)復(fù)雜.非實(shí)性結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)不僅表現(xiàn)在體積增長(zhǎng),還表現(xiàn)在密度的變化[20].在后續(xù)隨訪中,即使亞實(shí)性結(jié)節(jié)的直徑穩(wěn)定,但是實(shí)性部分的增加也往往提示可疑惡性結(jié)節(jié)[21].針對(duì)這個(gè)問題,de Hoop等[22]介紹了一種估計(jì)腫瘤質(zhì)量(用腫瘤的體積X結(jié)節(jié)的平均密度)的方法應(yīng)用于非實(shí)性結(jié)節(jié)的測(cè)量.認(rèn)為其靈敏性優(yōu)于體積倍增時(shí)間.在其研究中,質(zhì)量的計(jì)算是基于結(jié)節(jié)的體積及CT值,具體方法是通過體積定量測(cè)出體積,將結(jié)節(jié)的CT值加上1,000作為密度,二者的乘積轉(zhuǎn)化為質(zhì)量.他們證明了通過這種質(zhì)量檢測(cè)方法可以檢測(cè)結(jié)節(jié)早期的生長(zhǎng),并且相比于體積和直徑測(cè)量更加靈敏可靠.總之,三維測(cè)量的優(yōu)點(diǎn)在于其較二維測(cè)量更敏感,測(cè)量的準(zhǔn)確度及重復(fù)性高,可適用于不對(duì)稱結(jié)節(jié).對(duì)亞實(shí)性結(jié)節(jié),質(zhì)量測(cè)量可能更能靈敏判斷結(jié)節(jié)的生長(zhǎng).

4 不同類型肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)特性

4.1 結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的現(xiàn)有陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn) 在肺癌早期干預(yù)計(jì)劃研究中,結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的定義與結(jié)節(jié)的直徑(結(jié)節(jié)的最大徑和與其垂直的最大徑的平均值)變化有關(guān):對(duì)于<5 mm的結(jié)節(jié),平均直徑變化應(yīng)≥50%,才認(rèn)為是結(jié)節(jié)有增長(zhǎng);對(duì)于直徑為5 mm-9 mm的結(jié)節(jié),平均直徑變化應(yīng)≥30%;對(duì)于直徑≥10 mm的結(jié)節(jié),平均直徑變化應(yīng)≥20%[23].而國(guó)家肺癌篩查實(shí)驗(yàn)(National Lung Screening Trial, NLST)定義結(jié)節(jié)的增長(zhǎng)是認(rèn)為直徑增長(zhǎng)超過10%[24].在NELSON調(diào)查中,實(shí)性結(jié)節(jié)的增長(zhǎng)被定義為:重復(fù)掃描間隔應(yīng)至少3個(gè)月,結(jié)節(jié)的體積增長(zhǎng)≥25%[17].

4.2 肺結(jié)節(jié)的體積倍增時(shí)間 Friberg等[25]回顧了關(guān)于胸部X射線及CT的研究,并且對(duì)組織病理學(xué)進(jìn)行定義,提出鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌的增長(zhǎng)速度明顯高于腺癌.Hasegawa's根據(jù)肺腺癌HRCT特點(diǎn)將肺腺癌分成了3類:磨玻璃密度,具有實(shí)性中心的磨玻璃密度和實(shí)性病變,通過對(duì)82例惡性結(jié)節(jié)進(jìn)行3年的隨訪,得出了惡性實(shí)性結(jié)節(jié)的平均倍增時(shí)間為149 d、混合結(jié)節(jié)(亞實(shí)性結(jié)節(jié))的平均倍增時(shí)間為457 d、磨玻璃密度結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間為813 d[26].Noguchi等[27]根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)模式對(duì)肺腺癌病理進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)單的組織學(xué)分類.他建議將腺癌分成6類.A類、B類和C類是以肺泡內(nèi)皮細(xì)胞更換為生長(zhǎng)模式的腺癌.A類腫瘤展現(xiàn)的增長(zhǎng)模式是純粹的肺泡內(nèi)皮細(xì)胞置換,當(dāng)腫瘤發(fā)展為B類的時(shí)候,腫瘤中出現(xiàn)坍塌的肺泡.當(dāng)腫瘤發(fā)展成C類型的時(shí)候,腫瘤中由于促結(jié)締組織增生性反應(yīng)而出現(xiàn)中心纖維化,并且中心的纖維化會(huì)隨著腫瘤的發(fā)展而變大.C類被認(rèn)為是A類和B類更高級(jí)的階段.D類、E類和F類型的腺癌的生長(zhǎng)類型不同于ABC,是以堆積性生長(zhǎng)方式為主的實(shí)性腺癌[28].Takatoshi使用CT數(shù)據(jù)和組織病理學(xué)分類對(duì)周圍型腺癌進(jìn)行了評(píng)估[29].在他們的研究中,6個(gè)A型或B型的腺癌有5個(gè)為磨玻璃密度,倍增時(shí)間的范圍為662 d-1,486 d,平均880 d.21個(gè)C型的腺癌中有15個(gè)表現(xiàn)為部分實(shí)性,倍增時(shí)為42 d-1,346 d.D、E 和F類型的7個(gè)腫瘤主要表現(xiàn)為實(shí)性密度,倍增時(shí)間為252 d-402 d,平均124 d.周圍型肺腺癌主要以兩種類型存在.第一種類型是在CT中表現(xiàn)為部分實(shí)性密度,并且生長(zhǎng)速率較慢.另一種類型主要表現(xiàn)為實(shí)性的密度,但生長(zhǎng)速度較快.因此,目前認(rèn)為實(shí)性肺惡性結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間常處于30 d-400 d[30,31].

對(duì)于良性結(jié)節(jié),盡管生長(zhǎng)機(jī)制有所不同,但其體積的增大也可以通過"倍增時(shí)間"來表現(xiàn)出來,目的是與惡性腫瘤進(jìn)行對(duì)比.Diederich通過體積測(cè)量的方法計(jì)算出的惡性肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間為20 d-400 d,生長(zhǎng)過快或者生長(zhǎng)過慢的結(jié)節(jié)往往預(yù)示著是良性的結(jié)節(jié)[32].急性炎性病變?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)往往生長(zhǎng)迅速,而慢性炎癥或一些良性的結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)往往很緩慢[33].

良性結(jié)節(jié)的另一診斷標(biāo)準(zhǔn)是1958年Good和Wilson提出,他們認(rèn)為如果胸片上結(jié)節(jié)的穩(wěn)定時(shí)間超過2年的話,那么可以認(rèn)為這個(gè)病變是良性的[34].自那以后,在醫(yī)學(xué)界,連續(xù)觀察2年結(jié)節(jié)穩(wěn)定被廣泛認(rèn)為是良性結(jié)節(jié)的證據(jù);2年的穩(wěn)定性相當(dāng)于至少730 d的倍增時(shí)間,這種說法使長(zhǎng)倍增時(shí)間和明顯的穩(wěn)定性之間聯(lián)系起來.穩(wěn)定時(shí)間超過2年被認(rèn)為是良性的觀點(diǎn)僅適用于實(shí)性結(jié)節(jié),這個(gè)觀點(diǎn)不適用于亞實(shí)性結(jié)節(jié),因?yàn)槟ゲＡЫY(jié)節(jié)在表現(xiàn)出侵襲性之前可能會(huì)有一個(gè)很長(zhǎng)的惰性生長(zhǎng)期.

目前關(guān)于肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間的研究大部分納入的病例較少,關(guān)于結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)特性信息目前尚不全面,目前尚無(wú)公認(rèn)的指南.

5 總結(jié)

肺結(jié)節(jié)的高發(fā)性及肺癌的致命性使結(jié)節(jié)的隨訪及生長(zhǎng)評(píng)估在臨床上十分普遍.體積測(cè)量并計(jì)算倍增時(shí)間對(duì)結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷具有較高價(jià)值.亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的質(zhì)量測(cè)量兼顧體積與密度的變化,具有發(fā)展前景.不同密度的肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)速率不同.目前尚無(wú)公認(rèn)關(guān)于結(jié)節(jié)倍增時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn).