劉 靜，林 謙

高血壓左室舒張功能障礙與舒張性心衰關(guān)系研究進展

劉 靜1，林 謙2

高血壓；左室舒張功能障礙；舒張性心衰；相關(guān)性

現(xiàn)今，舒張性心力衰竭(diastolic heart failure，DHF)的發(fā)病率約占全部心衰事件的50%，且在過去20年間，其發(fā)病率持續(xù)增長，而死亡率卻沒有下降，DHF已被認為是和收縮性心力衰竭(systolic heart failure，SHF)同等重要的公共衛(wèi)生事件[1-2]。高血壓(hypertension，HTN)通過誘發(fā)舒張功能障礙(diastolic dysfunction，DD)、左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)、心室和血管僵硬度增加以及腎功能損害等病理改變而增加心血管事件發(fā)生風險，是已知的心腦血管病危險因素中最重要的因素之一。左室舒張功能障礙(LVDD)以左室心肌松弛性和順應(yīng)性降低，左室舒張期充盈壓升高和左室舒張功能受損為主要表現(xiàn)，現(xiàn)認為其可能是高血壓進展為心衰的重要病理環(huán)節(jié)和紐帶。因此，本文基于現(xiàn)有證據(jù)，探討HTN、LVDD與DHF三者之間的相關(guān)性。

1 舒張功能障礙與舒張性心衰

1.1 定義 左心室的最優(yōu)做功依賴于其在兩種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的能力：①舒張期，左室心肌有充足的松弛和順應(yīng)性以完成充盈的能力；②收縮期，左室心肌有充足的收縮力以完成射血的能力。因此，心室主要有兩種功能：舒張充盈和收縮射血。左心室舒張始于等容舒張期，在此期左室壓力持續(xù)快速下降，當?shù)陀谧蠓繅簳r，二尖瓣打開，開始快速的早期充盈，最后心房收縮，完成左心室全部的前負荷充盈，整個過程可以描述為心肌松弛-負壓抽吸-順應(yīng)性充盈-心房收縮的一個動態(tài)、連續(xù)的力學演變，其中心室松弛是依賴于三磷酸腺苷(ATP)的主動耗能過程，而順應(yīng)性充盈則是心室的被動性擴張。任何一個病理因素，若引起心室肌松弛損害、心室順應(yīng)性下降(心室壁僵硬度增加)或心房收縮無力，都可導致心室被迫升高壓力，來完成足夠的充盈容量，出現(xiàn)DD，若DD早期不能及時診斷與干預(yù)，后期則可能發(fā)展為SHF或DHF，即射血分數(shù)下降的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)或射血分數(shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[3]。由此可見，DD是指心臟舒張期無法在維持正常室壁舒張壓力的情況下獲得足夠的或足以維持每搏輸出量的血液充盈的一種病理狀態(tài)或異常的機械特性，而DHF是一種以心力衰竭的癥狀和體征為特征的臨床綜合征，表現(xiàn)為射血分數(shù)(ejection fraction，EF)正常和舒張功能異常[4]。

1.2 相關(guān)性 目前，針對DD與DHF的關(guān)系主要存在兩種不同的學說，一種學說認為DD是心衰的重要病理類型，不同病人可遵循不同的發(fā)展軌跡，逐漸出現(xiàn)不同類型的心衰，至于最終將導致何種類型的心衰與病人個體自身的疾病特性有關(guān)[5-6]。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、女性、老年病人更容易出現(xiàn)DHF，而冠心病病人更容易出現(xiàn)SHF[7]。另一種學說則從時間與病程進展的角度，提示DD是心衰發(fā)生發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)。即在所謂代償性心肌肥厚階段，心臟收縮功能代償性增強，而舒張功能可能已經(jīng)開始受損；隨著病程遷延，舒張功能異常進一步加重，此時收縮功能仍可正常；最后由于心室不良重構(gòu)，進入失代償期，泵功能衰竭，從DD進展為所謂的SHF，而此時實質(zhì)上是收縮、舒張功能均已衰竭[5]。但不管何種學說，都肯定了DD在DHF發(fā)生發(fā)展過程中的重要病理機制作用，也提示針對DD進行早期防治可能是延緩甚至阻斷DHF發(fā)展的重要途徑。

2 高血壓導致舒張性心衰的機制

通常認為DHF的危險因素包括老齡、女性、肥胖、糖尿病、冠心病、高血壓、房顫和高脂血癥[8-9]。其中，HTN被認為是最主要的危險因素，大型的對照實驗、流行病學研究和心衰注冊研究數(shù)據(jù)顯示其在DHF中的患病率可高達60%～89%，居于其他心血管疾病危險因素之首[10]，并且事實證明DHF病人心臟結(jié)構(gòu)的變化與高血壓性心臟病病人的解剖所見是相似的。而與HTN相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌激活、心肌細胞肥大、細胞外基質(zhì)增生、左室肥厚、心肌重塑、細胞鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)、炎性應(yīng)激等介導的LVDD可能是HTN導致DHF的主要的病理環(huán)節(jié)和機制。

2.1 左室肥厚與心肌重塑 左室肥厚的發(fā)生與老齡和HTN密切相關(guān)，其在中至重度HTN病人中的發(fā)生率為20%～50%[11]。病理性LVH主要與心臟前后負荷增加，神經(jīng)激素激活及基因表達水平改變有關(guān)，表現(xiàn)為心肌細胞的肥大和心肌纖維的增粗，超聲可見左室壁增厚及左室重量指數(shù)增加[12]，LVH無疑是HTN長期作用于心臟的結(jié)果并且與心臟的舒張功能密切相關(guān)。左房內(nèi)徑被認為是診斷LVDD和DHF的重要指標之一，因其與舒張期左室充盈壓、充盈速度及侵入性血流動力學檢測的LVDD、DHF嚴重程度密切相關(guān)[13]，而長期較嚴重的HTN亦會導致左心房重塑而擴大，血壓水平與左房內(nèi)徑之間呈正相關(guān)關(guān)系[14]。

2.2 細胞外基質(zhì)和細胞骨架 心肌細胞外基質(zhì)(myocardial extracellular matrix，CECM)主要包含三種成分：①纖維性蛋白，主要有Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白及彈性蛋白；②蛋白聚糖；③基底膜蛋白，例如Ⅳ型膠原纖維，纖黏連蛋白和層黏連蛋白[15]。正常生理條件下，CECM的合成與降解可保持平衡，其過程受到一系列調(diào)節(jié)因子的作用與調(diào)控，這些因子主要包括心室前后負荷，腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)，多種細胞因子(例如轉(zhuǎn)化生長因子、結(jié)締組織生長因子、成纖維細胞生長因子、腫瘤壞死因子)[16-17]及膠原降解酶-基質(zhì)金屬蛋白酶等[15，18]。當上述調(diào)節(jié)因子表達異常時，CECM的合成與降解失衡，會導致CECM在數(shù)量、性狀、分布、比例和橋接程度方面發(fā)生病理性改變，從而造成心肌的纖維化，室壁僵硬度增加，舒張功能受損，與DHF病理機制相關(guān)。而在HTN病人中，無論有無心衰，其膠原蛋白組織的數(shù)量、Ⅰ型膠原蛋白的分布，冠脈或周圍血管Ⅰ型前膠原羧基端肽(Ⅰ型膠原蛋白合成的指標)的分布均比擁有正常血壓的人群要高，CECM的合成異常可廣泛見于HTN病人的心臟組織中[16]。

在心肌細胞中，存在著由微管、微絲和中間纖維結(jié)蛋白構(gòu)成的骨架系統(tǒng)，具有支持心肌細胞并參與一系列生理活動的作用[19]。已有研究表明，骨架蛋白在結(jié)構(gòu)、密度或排列分布上的異常改變與心肌細胞僵硬度增加有關(guān)，而這種異常改變主要表現(xiàn)為骨架蛋白數(shù)量的增多及排列紊亂，提示心臟舒張功能的改變可能與骨架蛋白的異常改變有關(guān)[20]。而同樣地，在模擬HTN的壓力負荷模型中，微絲蛋白中的肌聯(lián)蛋白亞型N2B的增加也被證實與心肌的松弛性和順應(yīng)性降低密切相關(guān)[15]。

2.3 細胞鈣穩(wěn)態(tài) 心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)是鈣離子分布及時相變化的動態(tài)過程，通過興奮-收縮耦聯(lián)機制直接影響心肌細胞的舒縮功能。心肌細胞興奮時，Ca2+通過L-型鈣通道內(nèi)流進入胞內(nèi)，并觸發(fā)肌漿網(wǎng)膜上的蘭尼堿2型受體(ryanodine receptor 2，RyR2)開放，肌漿網(wǎng)釋放大量鈣離子，胞漿Ca2+濃度迅速升高，引起肌小節(jié)收縮。在舒張期，胞質(zhì)鈣瞬變將Ca2+移出胞質(zhì)和進入肌漿網(wǎng)都是耗能的過程。Ca2+濃度的下降主要依賴于以下兩種機制：①肌漿網(wǎng)膜上的肌漿網(wǎng)鈣泵(sarcoendoplasmic reticulum Ca2+ATPase，SERCA2a)主動耗能將胞漿內(nèi)大部分Ca2+重新泵回肌漿網(wǎng)；②鈉鈣交換體(Na+/Ca2+exchanger，NCX)將少部分Ca2+轉(zhuǎn)運至胞外。其中，SERCA的活性受到其抑制物—受磷蛋白(phospholamban，PLB)的調(diào)節(jié)，PLB被磷酸化后解除對SERCA的抑制，促使SERCA將Ca2+再攝取回肌漿網(wǎng)[5，21]。以上Ca2+轉(zhuǎn)運蛋白主要受到蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)與鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)的調(diào)節(jié)。這兩個蛋白激酶可介導多種信使的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，通過調(diào)節(jié)Ca2+轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白，影響心肌細胞的鈣瞬變(鈣釋放與鈣再攝取)、鈣存儲與鈣敏感性，從而影響心肌的舒縮性能[22]。

心肌鈣穩(wěn)態(tài)異常貫穿于心肌從代償性肥厚、DD，直至DHF和SHF的全過程[5]。兔舒張性心功能障礙模型提示PKA、CaMKⅡ活性明顯升高，SERCA 2a水平下降，PLB與pS16-PLB水平無明顯變化，RyR2磷酸化水平增高[23-24]； 來自人體心肌活檢的研究提示DHF病人的鈣穩(wěn)態(tài)出現(xiàn)異常，心肌細胞舒張期Ca2+濃度、靜息心肌張力上升，張力松弛率下降，收縮末張力上升，收縮期Ca2+濃度、張力增加率、SERCA活性、鈣敏感性不變，NCX下降[6]。而在自發(fā)性HTN大鼠幼年期，就已經(jīng)出現(xiàn)了心肌鈣穩(wěn)態(tài)異常，表現(xiàn)為SERCA 2a與pS16-PLB蛋白水平下降，并伴有心肌細胞鈣攝取障礙，胞漿舒張期Ca2+濃度明顯增高，以及心臟等容舒張期、左室壓力下降時間明顯延長等異常表現(xiàn)，提示舒張功能受損[25]。由此可見，與心臟舒張功能密切相關(guān)的心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)異常，可同時發(fā)生于HTN、DD與DHF的疾病過程中，是三者在細胞分子蛋白水平共同的重要病理學機制。

2.4 房室藕聯(lián) 心臟和血管之間的內(nèi)在作用可以被認為是心血管系統(tǒng)的阿克琉斯之踵。目前，DHF被越來越多地認為是一種與房室失藕聯(lián)及運動耐力下降相關(guān)的疾病[26]。房室藕聯(lián)實際上代指的是心臟和血管的交互作用，理想的藕聯(lián)狀態(tài)從不同方面為心血管系統(tǒng)提供最佳做功。一方面，可以保持血液在血管中的持續(xù)流動，以維持血壓的穩(wěn)定和器官的灌注；另一方面，允許心臟血管儲備機制的機動和靈活性，以滿足代謝增加的需求[27]。研究發(fā)現(xiàn)，診斷DD和DHF的重要指標-早期跨二尖瓣血流速(E峰)與動脈僵硬度、心臟后負荷呈負相關(guān)，提示房室失藕聯(lián)可能是DD和DHF發(fā)生發(fā)展的重要機制[28-29]。高血壓、老年、糖尿病或高脂血癥導致的動脈血管硬化，可導致脈搏壓力波增寬和收縮壓升高，在心臟收縮末期，反彈回的動脈壓力波會被僵硬的近端動脈成倍數(shù)得放大，從而增加心臟后負荷和舒張期充盈壓力，對心臟的舒縮功能產(chǎn)生不良影響[28，30]。HTN病人心室和動脈雙重硬化帶來的更大程度地房室失藕聯(lián)可能是HTN極易進展為DHF的重要病理機制。

2.5 氧化應(yīng)激 Paulus 和 Tschope發(fā)現(xiàn)：肥胖、HTN、糖尿病、慢性阻塞性肺病等導致的前炎癥狀態(tài)可以導致冠脈微血管內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低一氧化碳(NO)的生物利用度、環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的含量和蛋白激酶G(PKG)的活性，而PKG活性的降低會促進心肌細胞的增生，并通過使肌聯(lián)蛋白磷酸化作用減弱來增加心肌細胞的被動張力，而心肌細胞被動張力的增加和組織間隙的纖維化又共同促進了左室舒張期心肌僵硬度的增高和左室的舒張功能障礙[31]。

3 舒張性心衰的治療

目前，有較好循證醫(yī)學證據(jù)支持的利尿劑、RAAS系統(tǒng)阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑(CCB)被廣泛應(yīng)用于HTN的治療中。DHF因缺乏統(tǒng)一的診斷標準，表型多變，病理機制復雜，常合并多種疾病等特征阻礙了相關(guān)循證研究的進展，尚缺乏有效的治療手段。然而，已有相關(guān)研究證實，降低動脈壓力可以有效地改善舒張功能，例如VALIDD研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，纈沙坦在有效降低高血壓病人收縮壓的同時(≥10 mmHg)，可以有意義地增加心室舒張早期二尖瓣環(huán)的血流速度(e峰)，兩者呈負相關(guān)[32]；ALLHAT研究分析發(fā)現(xiàn)與多沙唑嗪、氨氯地平和賴諾普利相比，氫氯噻嗪可以有效地減少HTN致DHF的住院風險[33]。此外，許多臨床研究也證實，利尿劑、ACEI、ARB或CCB類藥物在良好控制血壓的同時，可以較好地改善心室的舒張功能[32，34]和主動脈僵硬度[35]，減少左室重量指數(shù)[36]和細胞外膠原纖維沉積[37]，逆轉(zhuǎn)LVH[38]。

4 小 結(jié)

LVDD是HTN長期作用于心臟致終末靶器官損傷的重要早期證據(jù)，也是DHF發(fā)生發(fā)展的重要病理環(huán)節(jié)，HTN導致的LVDD與DHF在心肌細胞形態(tài)與分子蛋白水平、細胞外基質(zhì)、細胞骨架、房室藕聯(lián)、氧化應(yīng)激等方面具有大致相同的病理機制和表現(xiàn)，且降壓藥物被證明對心臟舒張功能同樣具有改善作用，一定程度上揭示了HTN可能通過LVDD的紐帶作用進而演變?yōu)镈HF的疾病過程。這就提示我們，未來早期篩查、防治HTN，探索以改善或逆轉(zhuǎn)LVDD為目的的治療手段，可能是延緩，甚至阻斷DHF發(fā)生發(fā)展的重要途徑。

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(本文編輯郭懷印)

國家自然基金面上項目(No.81373779)

1.北京中醫(yī)藥大學(北京 100029)；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院

林謙，E-mail：liujingth@sina.com

信息：劉靜，林謙.高血壓左室舒張功能障礙與舒張性心衰關(guān)系研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(10)：1190-1193.

R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.10.012

1672-1349(2017)10-1190-04

2017-01-04)