張 璇，王安璐，柴 華，梁 芳，史大卓

益氣活血解毒法治療介入術(shù)后冠心病研究進(jìn)展

張 璇1，王安璐2，柴 華2，梁 芳2，史大卓3

總結(jié)急性冠脈綜合征西醫(yī)治療中的新問題，如介入后的再狹窄形成、血栓形成、心肌組織無復(fù)流、組織壞死、過氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)等病理改變的研究進(jìn)展，中醫(yī)認(rèn)為以上問題屬于血瘀與瘀毒范疇，從中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)室和臨床的研究進(jìn)行益氣活血解毒法的研究進(jìn)展。

冠心??；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；益氣活血；血瘀；瘀毒

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞后血運(yùn)重建，改善心肌血流灌注的常用治療方法。從Andreas Gruentzig于1977年首先嘗試對(duì)限制血流的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄病變實(shí)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，至今已有40年的歷史[1]。我國(guó)1984年首次開展PCI，到2013年，每年接受PCI治療的病人由幾十例增至45萬(wàn)例左右[2]。PCI主要包括球囊血管成形術(shù)和支架植入術(shù)，由最初單純的PTCA，到裸金屬支架和目前的藥物涂層支架，PCI技術(shù)經(jīng)歷了幾次跨越式發(fā)展[3]。

急性冠脈綜合征(acute coronary syndronme，ACS)發(fā)生發(fā)展的主要病理改變是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的基礎(chǔ)上，斑塊糜爛、破裂繼發(fā)血栓形成。冠脈支架植入使血運(yùn)重建的機(jī)制主要是血管重塑[4]，但其只能解決血管靶病變部位的狹窄，并不能解決病人心臟所有動(dòng)脈的狹窄病變，更沒有消除引起動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的原因，且同時(shí)也存在一些新問題。

1 再狹窄形成

Cassese等[5]通過對(duì)12 094例冠心病原發(fā)病變支架置入術(shù)后病人的隨訪發(fā)現(xiàn)，金屬支架或第一、第二代藥物涂層支架置入術(shù)后6個(gè)月～8個(gè)月內(nèi)病人支架內(nèi)再狹窄的總發(fā)生率約26.4%左右，其中金屬支架再狹窄的發(fā)生率明顯高于藥物涂層支架。Hochman等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)名為動(dòng)脈閉塞試驗(yàn)(occluded artlery trial，OAT)的臨床研究，發(fā)現(xiàn)STEMI病人在發(fā)病3 d～28 d后擇期開通梗死相關(guān)血管加藥物治療同單純藥物治療相比，并沒有降低病人再發(fā)心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭的發(fā)生率和病死率。Boden等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛病人，采用PCI治療與同單純藥物治療相比，并沒有降低遠(yuǎn)期主要心血管不良事件的發(fā)生率。Langwieser等[8]通過Meta分析對(duì)比藥物涂層支架與金屬支架治療顱外(包括冠脈)血管狹窄治療的再狹窄發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)藥物涂層支架的再狹窄率明顯低于裸金屬支架，但是仍有8.2%的病人在術(shù)后平均16個(gè)月到43個(gè)月中發(fā)生支架內(nèi)再狹窄[8]。國(guó)外多項(xiàng)研究證實(shí)，高齡、男性、糖尿病、吸煙、高膽固醇血癥、高血壓等都可使介入術(shù)后再狹窄危險(xiǎn)性明顯增高[9-12]。

2 血栓形成

球囊擴(kuò)張及支架置入后血栓形成的原因主要是機(jī)械擴(kuò)張及支架置入導(dǎo)致血管壁損傷、血管內(nèi)膜撕裂、血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性被破壞，導(dǎo)致了內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)暴露于血液，促進(jìn)了血小板活化、黏附聚集，并分泌各種凝血因子和黏附因子，激活凝血酶，從而產(chǎn)生血管附壁血栓，造成部分病人心血管事件發(fā)生，甚至心血管病猝死等。即使藥物涂層支架后強(qiáng)化抗血小板和抗凝治療，近期、遠(yuǎn)期血栓事件仍有2%以上的發(fā)生率[13-14]。

3 心肌組織無復(fù)流

無復(fù)流現(xiàn)象是指急性ST段抬高型心肌梗死病人在接受PCI術(shù)后相關(guān)動(dòng)脈恢復(fù)再通，管腔內(nèi)也無機(jī)械梗死，但梗死的心肌組織并未獲得有效灌注的現(xiàn)象。無復(fù)流使PCI帶來的獲益大大減少，并且引起了一系列心血管不良事件，嚴(yán)重影響了病人的臨床預(yù)后[15]。然而，目前對(duì)于無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生發(fā)展的機(jī)制并未十分清楚，考慮可能與斑塊部位繼發(fā)血栓形成、斑塊碎片阻塞遠(yuǎn)端血管有關(guān)。

PCI注重局部干預(yù)，對(duì)于整體的關(guān)注不足，而中醫(yī)藥的整體觀則關(guān)注整體治療和調(diào)節(jié)，PCI術(shù)后中西醫(yī)結(jié)合治療，可望彌補(bǔ)單純介入治療和單靶向藥物治療的諸多不足。因此，積極開展冠心病介入術(shù)后的中醫(yī)藥研究具有重要意義。

4 PCI術(shù)后冠心病中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為冠心病屬于中醫(yī)“心痹”“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇。2000多年前的《素問·痹論》中就指出：“心痹者，脈不通”。《素問·臟器法時(shí)論》中記載：“心病者，胸中痛”。《靈樞·厥病》篇記載“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”。漢代張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治第九》中首先使用“胸痹心痛”一詞。隋代《諸病源候論》首次對(duì)“心痛”進(jìn)行了分類，認(rèn)為“真心痛”的病位在正經(jīng)，“久心痛”的病位在別絡(luò)。清代何夢(mèng)瑤《醫(yī)碥·心痛》中描述為“真心痛，其證卒然大痛，咬牙噤口，舌青氣冷，汗出不休，面黑，手足青過節(jié)，冷如冰，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死，不治”。 冠心病病機(jī)較為復(fù)雜，但總屬本虛標(biāo)實(shí)證。《靈樞·五邪》曰“邪在心，則病心痛”，邪可分為外邪與內(nèi)邪，其導(dǎo)致的病理產(chǎn)物又同樣可作為其發(fā)病原因，如血瘀、痰阻、寒凝、氣滯等。漢代張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治第九》中認(rèn)為 “陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛”?！吨T病源侯論》中指出“壅瘀生熱，故心如懸而急，煩懊痛也”，這是指熱結(jié)內(nèi)壅，可致心脈不暢。《醫(yī)林改錯(cuò)》中記載“突然胸痛，前方皆不應(yīng)，用血府逐瘀湯一付，痛立止”，這是指瘀血內(nèi)生，可引起心絡(luò)不通，誘發(fā)胸痛。以上病因病機(jī)均可致心脈瘀阻，表明血脈瘀滯、不同則痛是冠心病的基本病機(jī)。

PCI后冠心病，是近30多年出現(xiàn)的一個(gè)新的冠心病類型，古代并沒有針對(duì)PCI后冠心病的相關(guān)論述。隨著冠心病介入治療的普遍開展，現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)PCI術(shù)后冠心病的中醫(yī)證型、證候要素研究逐漸增加。楊巧寧等[16]通過對(duì)480例PCI術(shù)治療成功的ACS病人進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后冠心病的證候要素主要是血瘀、氣虛，證候要素組合以氣虛血瘀相結(jié)合最常見。谷豐等[17]通過對(duì)120例PCI術(shù)后的ACS病人進(jìn)行的多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血瘀和氣虛是冠心病PCI術(shù)后的主要證候要素。杜健鵬等[18]采用益氣活血中藥(心悅膠囊配合復(fù)方川芎膠囊)聯(lián)合西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療干預(yù)介入術(shù)后冠心病病人，經(jīng)益氣活血治療后改善了病人的心絞痛計(jì)分和血瘀證計(jì)分。氣虛血瘀是冠心病PCI術(shù)后的基本病機(jī)，介入治療的血運(yùn)重建類似于中醫(yī)“祛邪”之法，能夠“通其血脈”，但是 “祛邪”的同時(shí)，可能導(dǎo)致了 “傷正”。血脈恢復(fù)流通后的血流滯緩和血管舒縮功能異常，可以認(rèn)為是氣虛不能行血。因此，PCI術(shù)后益氣活血之法為常用的治法。臨床常用的補(bǔ)氣藥物主要有黃芪、人參、西洋參、黨參等，活血化瘀藥物常用丹參、紅花、當(dāng)歸、赤芍等。

根據(jù)中醫(yī)關(guān)于血瘀的認(rèn)識(shí)，介入后血管再狹窄、血小板活化、血栓形成等屬于血瘀的范疇，但PCI術(shù)后發(fā)生的組織壞死、過氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)等病理改變，似乎不能單一血瘀所能概括。陳可冀院士團(tuán)隊(duì)在國(guó)家“973”計(jì)劃支持下，率先提出“瘀”、“毒”從化、互結(jié)的病因病機(jī)。徐浩等[19]認(rèn)為“瘀”為常，“毒”為變，提出了“瘀-毒-不穩(wěn)定斑塊”假說，認(rèn)為活血解毒可能是穩(wěn)定斑塊、預(yù)防支架術(shù)后再狹窄和血栓形成的一個(gè)有效方法。 史大卓等[20]研究認(rèn)為，“瘀、毒”作為冠心病的病因，具有兼夾性和依附性，既可以作為疾病的病理產(chǎn)物，也是致病病因，瘀血阻滯脈絡(luò)、日久不消，組織器官變性壞死，則蘊(yùn)積成毒。“瘀”“毒”在疾病發(fā)生發(fā)展過程中可相互從化、互為因果，形成惡性循環(huán)。

5 益氣活血解毒治療PCI后冠心病

“瘀”是有形之邪，“毒”為病情轉(zhuǎn)換和惡化的關(guān)鍵?！梆觥睘槌?，“毒”為變，這與血小板由生理止血到異?；罨瘜?dǎo)致病理性血栓形成及炎癥反應(yīng)相一致。有研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化是一慢性炎癥疾病，炎癥因子的激活和系列反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[21，22]。血小板活化和炎癥介質(zhì)的釋放等病理改變是冠心病病人冠狀動(dòng)脈易損斑塊破裂、血栓形成，繼而心血管事件發(fā)生的病理基礎(chǔ)[23]。血小板的活化可釋放和表達(dá)多種生物活性物質(zhì)，參與血栓形成和炎癥反應(yīng)。

5.1 益氣活血解毒治療PCI術(shù)后冠心病的實(shí)驗(yàn)研究 冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張和支架置入，撕裂和損傷血管內(nèi)皮，膠原組織暴露，可引發(fā)血小板凝集形成血栓，同時(shí)凝血系統(tǒng)的激活使血栓增大，造成管腔閉塞，可引起心肌梗死和猝死。因此，在PCI術(shù)后仍需要積極的抗血小板等藥物治療。血小板球蛋白(β-thromboglobulin，β-TG)和血小板第四因子(PF4)是血小板α顆粒中特有蛋白。血小板異常激活時(shí)二者在血漿中的濃度即升高，二者是血小板活化的重要指標(biāo)[24]。血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)是參與血小板黏附過程的重要因子。血小板的活化，同樣參與了炎癥反應(yīng)，加快了炎癥的發(fā)生發(fā)展[25]。人可溶性CD40配體(human soluble CD40 Ligand，SCD40L)是炎癥和血栓形成之間的重要橋梁，當(dāng)血小板異?；罨瘯r(shí)，在免疫反應(yīng)和慢性炎癥的參與下，循環(huán)中的SCD40L異常增多，且只表達(dá)在活化的血小板中。sCD40L通過相應(yīng)受體CD40結(jié)合，誘導(dǎo)血小板α顆粒和致密顆粒釋放β-TG、PF4等物質(zhì)，介導(dǎo)血小板活化和血栓形成，并可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等釋放更多細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等，放大炎癥反應(yīng)[26]。另外，活化的血小板產(chǎn)生的趨化因子如IL-8、調(diào)解活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子(RANTES)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等，也與冠心病緊密相關(guān)[27-29]。徐浩等[19]研究發(fā)現(xiàn)，具有清熱解毒的中藥如大黃、黃連、虎杖等具有抗動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的效應(yīng)，其中酒大黃具有良好的穩(wěn)定斑塊作用，認(rèn)為活血解毒可能是穩(wěn)定斑塊、預(yù)防支架術(shù)后再狹窄和血栓形成的的一個(gè)有效方法。銀杏內(nèi)酯是銀杏葉中重要的活性成分，閆琰等[30]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯B能明顯抑制凝血酶活化血小板三磷酸腺苷(ATP)的釋放，抑制活化血小板表面PH4和CD40L的表達(dá)。Toll樣受體(TLR)是免疫反應(yīng)和慢性炎癥之間的橋梁，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。陳卓等[31]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可通過干預(yù)TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，從而抗動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定易損斑塊。卿立金等[32]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，活血化瘀中藥組方(冠心Ⅱ號(hào)方)成分可抑制斑塊內(nèi)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)，降低血清sCD40水平、血清TNF-α水平，降低低密度脂蛋白水平。張瑩等[33]通過動(dòng)物研究活血解毒中藥組方有效成分(川芎嗪+黃連素)對(duì)冠脈微血栓大鼠心功能、血小板活化和炎癥反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)冠脈微血栓形成可導(dǎo)致大鼠也肌損傷和心功能障礙，活血解毒中藥成分配伍能改善冠脈微血栓大鼠的心功能障礙和心肌損傷，其機(jī)制可能與抑制血小板活化及心肌局部和血清炎癥反應(yīng)有關(guān)。劉美霞等[34]通過研究發(fā)現(xiàn)，解毒活血中藥配伍能夠減輕氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、脂多糖(LPS)對(duì)細(xì)胞內(nèi)部超微結(jié)構(gòu)的損害，拮抗巨噬細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的增高，顯著降低巨噬細(xì)胞內(nèi)總膽固醇、游離膽固醇及膽固醇酯的濃度，提高巨噬細(xì)胞內(nèi)過氧化物酶增殖激活受體γ(PPARγ)、ABCA1的mRNA表達(dá)，降低CD36的mRNA表達(dá)，減少TLR4、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、TNF-α及1L-1β的表達(dá)，其綜合作用優(yōu)于單純解毒或活血中藥。

5.2 臨床研究 郭明等[35]采用開放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，對(duì)120例PCI術(shù)后病人臨床研究，發(fā)現(xiàn)活血解毒中成藥(冠心丹參滴丸+穿心蓮片)治療后，不但能顯著改善心絞痛癥狀及血瘀證，還能進(jìn)一步降低不穩(wěn)定型心絞痛病人血清炎癥標(biāo)記物的水平，提示活血解毒中藥具有良好的抗炎作用。鄒國(guó)輝等[36]采用隨機(jī)對(duì)照方法對(duì)40例PCI術(shù)后病人進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用活血解毒中藥治療后14 d，病人血漿NF-κB活性和IL-1β、TNF-α水平較對(duì)照組明顯降低，術(shù)后6個(gè)月心血管事件和再狹窄的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組單純西藥常規(guī)治療。孟憲亮等[37]采用隨機(jī)對(duì)照方法觀察了60例PCI術(shù)后病人，發(fā)現(xiàn)采用益氣活血解毒組方聯(lián)合常規(guī)西藥治療干預(yù)后，病人的臨床癥狀、心臟彩超所示的射血分?jǐn)?shù)、心絞痛發(fā)生率、術(shù)后再狹窄發(fā)生率均有改善，較單純西藥常規(guī)治療具有一定優(yōu)勢(shì)。陳浩等[38]采用隨機(jī)對(duì)照方法對(duì)63例PCI術(shù)后不穩(wěn)定型心絞痛病人進(jìn)行研究，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上將病人分為活血解毒組與單純活血組，發(fā)現(xiàn)活血解毒組冠心病不穩(wěn)定心絞痛病人治療后1個(gè)月后血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平顯著降低，優(yōu)于單純活血治療組。

綜上所述，重視“瘀”“毒”病因在PCI術(shù)后冠心病致病過程中的互結(jié)、從化，采用現(xiàn)代流行病學(xué)和信息生物學(xué)研究方法，針對(duì)PCI術(shù)后相關(guān)的病理改變?nèi)缰Ъ苄g(shù)后再狹窄，血栓形成以及無復(fù)流現(xiàn)象等，總結(jié)歸納中醫(yī)宏觀臨床表現(xiàn)變化和微觀病理生理變化的相關(guān)性及演變規(guī)律，從而明確中醫(yī)病因病機(jī)，完善益氣活血解毒法治療PCI術(shù)后冠心病的理論依據(jù)，繼而按照現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)理念對(duì)其干預(yù)的有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)豐富PCI后冠心病中醫(yī)病因病機(jī)理論認(rèn)識(shí)、不斷完善PCI術(shù)后冠心病治療的臨床方案，進(jìn)而提高臨床療效，具有重要意義。

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(本文編輯 郭懷印)

1.北京市海淀區(qū)雙榆樹社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(北京 100086)，2.北京中醫(yī)藥大學(xué)；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病研究所

王安璐，E-mail：sallybird@163.com

信息：張璇，王安璐，柴華，等.益氣活血解毒法治療介入術(shù)后冠心病研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(10)：1194-1197.

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.10.013

1672-1349(2017)10-1194-04

2016-12-05)