溫 越 綜述 丁士剛 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100083)

·文獻(xiàn)綜述·

早期胃癌內(nèi)鏡下診斷技術(shù)的進(jìn)展*

溫 越 綜述 丁士剛**審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100083)

在我國(guó)，胃癌死亡率居所有惡性腫瘤的第三位[1]。在日本，由于早期篩查的普及，早期胃癌占新診斷胃癌比例近50%，早期胃癌的腫瘤特異性5年生存率在90%以上[2]。《中國(guó)癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要(2004-2010)》中指出，癌癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療是降低死亡率及提高生存率的主要策略。目前，臨床應(yīng)用最廣泛的內(nèi)鏡是傳統(tǒng)白光成像(conventional white-light imaging，C-WLI)，然而其診斷胃癌的敏感度和特異度波動(dòng)于33%～75%和57%～94%[3]。隨著技術(shù)的發(fā)展，包括內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging，NBI)、富士能智能染色內(nèi)鏡(Fuji intelligent color enhancement magnifying chromoendoscopy，F(xiàn)ICE)、藍(lán)色激光成像(blue laser imaging，BLI)、超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)、顯微內(nèi)鏡(endomicroscopy)等在內(nèi)的技術(shù)設(shè)備投入使用，以提高早期胃癌診斷的準(zhǔn)確度。本文綜述上述內(nèi)鏡技術(shù)在診斷早期胃癌方面的應(yīng)用價(jià)值。

1 黏膜形態(tài)異常的識(shí)別

根據(jù)日本胃癌大體分型[4]，早期胃癌(0型)被分為以下亞型：0-Ⅰ型，息肉樣病損，隆起超過3 mm；0-Ⅱa型，輕度抬升，隆起<3 mm；0-Ⅱb型，平坦病損；0-Ⅱc型，輕度凹陷病損；0-Ⅲ型，深度凹陷病損。為更好地觀察胃黏膜表面微細(xì)結(jié)構(gòu)和微血管結(jié)構(gòu)，NBI、FICE、BLI逐漸發(fā)展。

1.1 內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)(NBI)

NBI通過使光源經(jīng)過一個(gè)波長(zhǎng)為(415±30)nm和(540±30)nm的窄帶照明設(shè)備，實(shí)現(xiàn)對(duì)光波長(zhǎng)和帶寬的調(diào)節(jié)。因?yàn)檫@2個(gè)波長(zhǎng)區(qū)間的光分別能被血紅蛋白吸收和僅能穿透黏膜淺表層，從而提高對(duì)黏膜表面微血管結(jié)構(gòu)的觀察效果[5]。NBI常與放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy，ME)合并使用，即ME-NBI。為統(tǒng)一觀察和診斷，Yao等[6]提出“VS分類系統(tǒng)”，將在NBI鏡下觀察到的微解剖結(jié)構(gòu)分為微血管(microvascular，MV)和微表面(microsurface，MS)，MV和MS都分別有規(guī)則、不規(guī)則和缺失三種表現(xiàn)。根據(jù)VS分類，早期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：不規(guī)則MV結(jié)構(gòu)，不規(guī)則MS結(jié)構(gòu)，以上兩條標(biāo)準(zhǔn)滿足其一同時(shí)存在腫瘤和非腫瘤黏膜間清晰的分界線即可診斷。

ME-NBI有助于診斷早期胃癌，確認(rèn)腫瘤分界線。Hu等[3]的meta分析顯示，ME-NBI診斷早期胃癌匯總靈敏度和特異度分別為86%和96%；但使用VS分類診斷凹陷型病損(64%)和直徑<10 mm的病損(74%)匯總靈敏度較低，說明ME-NBI在診斷這2種病損上可能受限。Horiuchi等[7]對(duì)非分化型早期胃癌標(biāo)本進(jìn)行C-WLI聯(lián)合與不聯(lián)合ME-NBI分界線標(biāo)記的比較，對(duì)比術(shù)后病理，單獨(dú)使用C-WLI的邊界劃分準(zhǔn)確率為47.3%，加入ME-NBI后為83.8%，準(zhǔn)確率的百分點(diǎn)提升了36.5%。

ME-NBI還有助于鑒別早期胃癌和局灶性胃炎、低級(jí)別腺瘤等疾病，分辨胃部腫瘤的組織學(xué)分型和亞型[8，9]。但NBI成像較暗，不利于廣泛區(qū)域的觀察[10]，可先使用C-WLI觀察，找到可疑病損部位，再使用ME-NBI進(jìn)行重點(diǎn)觀察。

1.2 富士能智能染色內(nèi)鏡(FICE)

FICE以光譜評(píng)估技術(shù)為基礎(chǔ)，能不使用光學(xué)濾器而從白光成像中獲得特定波長(zhǎng)的窄帶寬圖像，即重建黏膜圖像，使之呈現(xiàn)特定波長(zhǎng)照明時(shí)的影像。所選波長(zhǎng)可根據(jù)探查的疾病進(jìn)行不同組合，常用470 nm藍(lán)色、500 nm綠色和550 nm紅色的組合光。

FICE所獲得圖像的顏色對(duì)比明顯[11，12]，有助于腫瘤邊界的確定。多數(shù)凹陷型胃癌在FICE影像里呈紅色病損，與呈黃色的周圍黏膜分界在鏡下易被確認(rèn)；平坦型胃癌可見與周圍黏膜不同的不規(guī)則表面結(jié)構(gòu)，二者間分界清晰；多數(shù)隆起型胃癌呈黃色病損，邊界易于探查[12，13]。Dohi等[14]比較FICE聯(lián)用靛胭脂染色(I-FICE)、C-WLI、FICE、染色內(nèi)鏡對(duì)分化型早期胃癌邊界的確認(rèn)能力，基于邊界確認(rèn)難易程度，4位內(nèi)鏡操作者進(jìn)行主觀評(píng)分，邊界區(qū)域像素標(biāo)準(zhǔn)差(Lab-SD score)為客觀評(píng)分，結(jié)果(中位評(píng)分/Lab-SD)分別為3.87±0.33/10.4±2.20、1.03±0.16/5.38±1.30、2.25±0.59/7.52±1.74、2.84±0.52/8.98±2.46，I-FICE組數(shù)值較其他方法有顯著性差異，提示I-FICE在以上4種方法中最優(yōu)。FICE協(xié)助內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)術(shù)中腫瘤邊界確認(rèn)也有報(bào)道[15，16]。在C-WLI下觀察到可疑病損時(shí)，可行FICE以進(jìn)一步確認(rèn)。

1.3 藍(lán)色激光成像(BLI)

BLI使用2個(gè)半導(dǎo)體激光為光源，其中一種波長(zhǎng)為410 nm，可顯示清晰的淺表微血管結(jié)構(gòu)；另一種波長(zhǎng)為450 nm，能激發(fā)熒光產(chǎn)生白光影像，觀察深部血管黏膜。BLI中早期胃癌不規(guī)則MV可呈微細(xì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，MS于低中倍放大時(shí)可見微小白點(diǎn)和白區(qū)；其中非分化型腫瘤MV可呈卷曲、螺絲錐樣結(jié)構(gòu)，伴環(huán)繞周圍的微細(xì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，MS于高倍放大時(shí)可見微結(jié)構(gòu)缺失[17]。

BLI有3種觀察模式，即BLI、BLI-bright和white-light，不同模式中2種波長(zhǎng)的激光強(qiáng)度不同。其中BLI模式用于觀察黏膜表面信息，常聯(lián)合放大效果以獲得清晰的MV和MS結(jié)構(gòu)，對(duì)早期胃癌診斷能力與ME-NBI類似；BLI-bright模式成像明亮，可用于空腔全景的觀察；white-light模式觀察效果與C-WLI類似[18，19]。Miyaki等[18]使用支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)基礎(chǔ)分析系統(tǒng)對(duì)ME聯(lián)合BLI模式下的早期胃癌、紅色病損和周圍正常黏膜進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示紅色病損(0.381±0.349)和周圍黏膜(0.219±0.277)的SVM輸出值較早期胃癌(0.846±0.220)有顯著性差異，提示放大BLI模式聯(lián)合以計(jì)算機(jī)為基礎(chǔ)的分析系統(tǒng)可能實(shí)現(xiàn)胃部病損的定量化診斷。

2 浸潤(rùn)深度和轉(zhuǎn)移的判定

胃癌治療方式的選擇需明確浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。組織學(xué)上，腫瘤局限于黏膜層(m)或黏膜下層浸潤(rùn)<500 μm(sm1)的屬m/sm1組，有內(nèi)鏡下切除可能；黏膜下層浸潤(rùn)深度≥500 μm(sm2)的sm2組則建議手術(shù)。除CT、MR等方法外，EUS也是用于判斷浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的常規(guī)手段，ME-NBI在這一方面的應(yīng)用也在探究中。

2.1 超聲內(nèi)鏡(EUS)

EUS是超聲和內(nèi)鏡的有機(jī)結(jié)合，常用設(shè)備有超聲微探頭和超聲內(nèi)鏡探頭，前者常用于小的或平坦病損，后者用于較大的或深的、凹陷的病損。在EUS成像中，胃黏膜分為5層，對(duì)應(yīng)組織學(xué)，只浸潤(rùn)第一和(或)第二層屬m/sm1，出現(xiàn)第三層浸潤(rùn)但未浸入第四層屬sm2，浸潤(rùn)超過第三層則屬于固有肌層(mp)及以上浸潤(rùn)[20]。EUS可接近病變直接觀察，還可實(shí)現(xiàn)超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺胃周圍淋巴結(jié)活檢[21]。

EUS評(píng)估胃癌分期的作用仍需研究。Mandai等[22]觀察到EUS對(duì)早期胃癌浸潤(rùn)深度的判斷存在與病理診斷不一致的情況，腫瘤直徑>2 cm、潰瘍型病損、超聲內(nèi)鏡探頭的使用都會(huì)獨(dú)立地降低判斷準(zhǔn)確度，其中潰瘍型病損有顯著的對(duì)浸潤(rùn)估計(jì)過深可能。Lee等[20]以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)比EUS和染色白光內(nèi)鏡對(duì)分化型早期胃癌浸潤(rùn)深度評(píng)估的準(zhǔn)確度，結(jié)果顯示EUS(66.7%)低于傳統(tǒng)內(nèi)鏡(73.6%)；相較于傳統(tǒng)內(nèi)鏡，EUS更易對(duì)浸潤(rùn)做出過深的評(píng)估，且多發(fā)生于伴有潰瘍或纖維化的病損。

Cardoso等[23]的meta分析結(jié)果顯示，EUS術(shù)前N分期匯總準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為64%、74%和80%，且不同研究結(jié)果差異較大，EUS對(duì)浸潤(rùn)深度的分期表現(xiàn)好于N分期。這一結(jié)果可能是由于炎癥和轉(zhuǎn)移造成的淋巴結(jié)變化難以鑒別，且遠(yuǎn)離病損的淋巴結(jié)難以探查[24]。

2.2 放大內(nèi)鏡聯(lián)合內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)(ME-NBI)

ME-NBI鏡下黏膜表面結(jié)構(gòu)和微血管的改變可能提示腫瘤浸潤(rùn)。Kikuchi等[25]提出擴(kuò)張形血管(管徑是常見腫瘤病損不規(guī)則微血管的3倍以上)可能作為診斷黏膜下層浸潤(rùn)的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，其準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為81.5%、37.5%和88.3%。Kobara等[26]提出無結(jié)構(gòu)、散射形血管和多孔徑血管這3個(gè)表現(xiàn)，凹陷型腫瘤中，3個(gè)表現(xiàn)在sm2組出現(xiàn)頻率均顯著高于sm1組，出現(xiàn)≥2個(gè)表現(xiàn)時(shí)腫瘤屬sm2組概率為100%，說明這3個(gè)表現(xiàn)可能提示分化型凹陷型腫瘤sm2浸潤(rùn)。Ok等[27]指出MS結(jié)構(gòu)在黏膜內(nèi)癌中主要(60.9%)為卵圓形和(或)管形，在黏膜下層浸潤(rùn)癌中主要(40.0%)是破壞性結(jié)構(gòu)。這些觀察結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 胃黏膜活組織細(xì)胞水平的診斷

顯微內(nèi)鏡是指能在內(nèi)鏡操作過程中實(shí)現(xiàn)即時(shí)活組織細(xì)胞水平顯微成像的內(nèi)鏡技術(shù)，包括共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)和細(xì)胞內(nèi)鏡系統(tǒng)(endocytoscopy system，ECS)[9]。

3.1 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(CLE)

CLE包括eCLE和pCLE兩個(gè)系統(tǒng)，前者將共聚焦探頭和內(nèi)鏡尖端整合在一起，后者通過內(nèi)鏡的工作通道插入共聚焦光纖束探頭，二者均以488 nm的藍(lán)色激光為激發(fā)光，捕捉綠色區(qū)域的光，有1000倍放大效果[28，29]。eCLE成像下7種不同的胃小凹結(jié)構(gòu)形態(tài)有助于分辨正常黏膜、胃良性病損和胃癌，其中胃癌可表現(xiàn)為正常小凹結(jié)構(gòu)消失同時(shí)出現(xiàn)不典型細(xì)胞[30]。

CLE有助于早期胃癌的診斷。Gong等[31]對(duì)比CLE和ME-NBI對(duì)早期胃癌的診斷能力，結(jié)果顯示CLE和ME-NBI的診斷準(zhǔn)確度、敏感度、特異度分別為91.86%、90%、93.48%和93.75%、91.67%、95.45%，提示CLE在早期胃癌的識(shí)別方面能力與ME-NBI相當(dāng)；CLE鏡下分化型腫瘤卷曲、擴(kuò)張血管豐富且形態(tài)大小不規(guī)則，腺體異型并有不規(guī)則黑色細(xì)胞，非分化型的血管孤立呈短枝狀，腺體排列紊亂并有不規(guī)則黑色細(xì)胞。

腫瘤特異性熒光探針與CLE的聯(lián)合應(yīng)用也在探究中。Liu等[32]以CLE觀察尾靜脈注射熒光標(biāo)記血管特異性結(jié)合肽GEBP11的胃癌皮下荷瘤鼠和原位荷瘤鼠模型，二者均表現(xiàn)為腫瘤區(qū)域熒光信號(hào)強(qiáng)度最大；CLE觀察以熒光標(biāo)記GEBP11體外孵育的胃癌標(biāo)本(n=28)和非腫瘤標(biāo)本(n=28)，26例胃癌標(biāo)本呈特異性熒光信號(hào)，非腫瘤標(biāo)本則為弱信號(hào)(n=8)或無信號(hào)(n=20)，熒光標(biāo)記GEBP11結(jié)合腫瘤敏感度為76.5%，這提示熒光標(biāo)記GEBP11聯(lián)合CLE靶向胃癌成像的可能。取得相似結(jié)果的標(biāo)記物還有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和胃癌特異分子標(biāo)記MG7等[29]。

3.2 細(xì)胞內(nèi)鏡系統(tǒng)(ECS)

ECS在內(nèi)鏡尖端裝有接觸式光學(xué)顯微鏡，觀察消化道時(shí)需染色劑輔助顯像。在腫瘤診斷中，可觀察放大80～100倍的結(jié)構(gòu)異型性和400～1000倍的細(xì)胞異型性[4]。Kaise等[33，34]定義至少有以下一種特點(diǎn)的影像為高度ECS異型性：腺腔缺失，腺腔融合，細(xì)胞核不規(guī)則(具有形態(tài)異質(zhì)性、腫脹和排列紊亂3個(gè)特征)，并提出以高度ECS異型性作為早期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；之后他們使用ECS觀察82例病損，以高度ECS異型性為診斷早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)比病理結(jié)果，其敏感度、特異度、陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值分別是86%、100%、100%和94%，提示ECS可在內(nèi)鏡操作過程中獲得活組織的組織學(xué)特征，并對(duì)胃癌診斷準(zhǔn)確度高，但需注意有約10%的病損因染色效果不佳而無法診斷。

4 小結(jié)

更多設(shè)備用于早期胃癌的內(nèi)鏡下診斷，相信將有助于臨床對(duì)早期胃癌的內(nèi)鏡下識(shí)別、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移判斷乃至活組織確診。同時(shí)，還需要更多高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以驗(yàn)證設(shè)備的有效性，以建立一個(gè)高效、完善的內(nèi)鏡診斷體系，提高我國(guó)早期胃癌的診斷率。

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(修回日期：2017-03-19)

(責(zé)任編輯：王惠群)

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2016YFA0201400)

A

1009-6604(2017)08-0717-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.08.013

2017-02-05)

**通訊作者，E-mail: dingshigang222@163.com