羅 靚 指導(dǎo) 何 英

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016）

·綜 述·

狼瘡腦病的臨床治療概述*

羅 靚 指導(dǎo) 何 英

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016）

狼瘡腦病（NP-SLE）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其表現(xiàn)多樣，進(jìn)展快速，預(yù)后極差。本文回顧性分析了近10年來相關(guān)文獻(xiàn)中治療該病的主要方法和取得的療效，大量研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療NP-SLE效果顯著，中西結(jié)合治療或成為治療NP-SLE的有效途徑。

狼瘡腦病 臨床治療 中西醫(yī)結(jié)合 綜述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種病因尚未完全明確，可累及全身各臟器和組織的自身免疫性疾病，當(dāng)SLE患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)、精神癥狀時(shí)稱為狼瘡腦病（NP-SLE），常常危及患者生命。由于NP-SLE表現(xiàn)的多樣性和隱匿性，至今仍無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，預(yù)后極差。2010年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）對NP-SLE治療推薦，建議使用大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。目前西醫(yī)治療NP-SLE取得了一定效果，但是激素和免疫抑制劑的副作用較多，復(fù)發(fā)率較高。2014年國際系統(tǒng)性紅斑狼瘡工作組提出了SLE達(dá)標(biāo)治療的11條建議，強(qiáng)調(diào)盡可能減少或停用激素，減少SLE的臟器損傷、改善SLE的長期預(yù)后。中西醫(yī)結(jié)合治療有其獨(dú)特的優(yōu)勢和方法，既能減輕單純應(yīng)用西藥帶來的副作用，又能提高療效，近年來取得了較大進(jìn)展。本文將近年來NP-SLE的臨床治療概述如下。

1 NP-SLE的西醫(yī)治療

1.1 激素治療 激素是治療狼瘡的首選藥物，其具有強(qiáng)大的抗炎作用，不僅能幫助恢復(fù)血腦屏障功能，調(diào)節(jié)血液循環(huán)，還能促進(jìn)腦水腫的消散［2］。當(dāng) SLE出現(xiàn)明顯精神癥狀或各種狼瘡危象時(shí)，必須使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療才能有效控制病情［3］。鄭一誡［4］通過實(shí)驗(yàn)研究表明，糖皮質(zhì)激素能夠影響micro RNAs在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的表達(dá)，在一定程度上抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制作用。及時(shí)給予大劑量激素沖擊治療才能挽救患者生命。

1.2 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑 對于NP-SLE癲

癇發(fā)作和出現(xiàn)明顯精神癥狀等急性爆發(fā)性的危重狼瘡，常采用大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑控制病情。常用于控制NP-SLE的免疫抑制劑主要有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、霉酚酸酯等。Roccatello等［5］通過觀察隨訪7例NP-SLE患者服用激素和環(huán)磷酰胺后癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)通過12個(gè)月聯(lián)合治療，患者神經(jīng)癥狀好轉(zhuǎn)，狼瘡活動(dòng)性評分由治療前平均17.3分降低為平均3.1分，血沉、抗雙鏈DNA抗體水平明顯降低，同時(shí)C3、C4明顯升高，研究結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用可顯著降低狼瘡活動(dòng)度評分及抗雙鏈DNA抗體水平，改善狼瘡精神癥狀，能較快的控制病情。

1.3 生物制劑 生物制劑可抑制補(bǔ)體與沉積、阻斷T細(xì)胞活化、誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受，從而抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生、阻斷T-B細(xì)胞的相互作用，有效抑制免疫反應(yīng)。在疾病的緩解期，生物制劑常與免疫抑制劑聯(lián)用。近年來常用生物制劑以利妥昔單抗為代表。Dal FEra等［6］認(rèn)為，利妥昔單抗（美羅華）能改善狼瘡性腦病的病情，尤其是急性意識模糊狀態(tài)，認(rèn)知功能障礙，精神病和癲癇發(fā)作，且環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗在SLE的治療上具有協(xié)同作用。劉彥琴等［7］采用利妥昔單抗聯(lián)合甲潑尼龍，環(huán)孢素方案治療NP-SLE患者，觀察患者精神神經(jīng)癥狀及血紅蛋白、肌酐、抗核抗體、免疫球蛋白動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)治療后患者精神癥狀較前明顯改善，神經(jīng)功能及上述實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，總有效率為100%（5/5），指出免疫抑制劑協(xié)同小劑量妥昔單抗在NPSLE的治療上取得滿意療效。但在臨床治療中，有部分患者出現(xiàn)皮疹、心悸、腹瀉等副反應(yīng)。

1.4 丙種球蛋白 免疫球蛋白（IVIG）中含有多種抗異型抗體，能夠滅活參與免疫反應(yīng)的多克隆性B淋巴細(xì)胞和活性T細(xì)胞，中和病理性抗體，減少血循環(huán)中自身抗體的滴度，抑制自身抗體產(chǎn)生。臨床上常采用靜脈注射大劑量丙種球蛋白聯(lián)合激素等沖擊治療NP-SLE。陳京雁［8］用激素聯(lián)合丙種球蛋白及環(huán)磷酰胺治療NP-SLE患者40例，在急性期用甲潑尼龍和丙種球蛋白沖擊治療，評估患者病情穩(wěn)定后加予環(huán)磷酰胺，觀察患者臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)、腦脊液、血尿常規(guī)、頭顱CT、MRI及腦電圖檢查等變化情況，發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述方案治療，大部分患者癥狀、體征較前好轉(zhuǎn)，相關(guān)檢查指標(biāo)趨于正常，總體有效率達(dá)92.50%（37/40）。近年的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺使用還能有效降低患者感染幾率。

1.5 鞘內(nèi)注射 曾衛(wèi)東［9］將40例NP-SLE患者隨機(jī)平分為研究組與對照組，研究組在常規(guī)甲基潑尼松龍沖擊治療基礎(chǔ)上行甲氨蝶呤-地塞米松鞘內(nèi)注射，對照組采取甲基潑尼松龍聯(lián)用環(huán)磷酰胺方案，結(jié)果顯示研究組血沉、腦脊液壓力、腦脊液蛋白、SLEDAI指標(biāo)較對照組均明顯下降，臨床療效總有效率達(dá)85.0%（17/20），上述觀察指標(biāo)及總有效率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Wang等［10］對36例有神經(jīng)精神癥狀的SLE患者和36例無神經(jīng)精神癥狀的SLE患者，同時(shí)應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍靜滴聯(lián)合甲氨蝶呤、地塞米松鞘內(nèi)注射治療，發(fā)現(xiàn)兩組患者狼瘡活動(dòng)度評分、血沉、腦脊液壓力、抗核抗體、抗雙鏈DNA水平均有顯著降低（P＜0.05），有精神癥狀患者總有效率為88.90%，對比無精神癥狀患者有效率，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），并發(fā)現(xiàn)上述治療方案能特異性降低NPSLE患者的Anti-NR2抗體水平，減緩及減少其通過破壞的血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的速度和數(shù)量，從而改善患者認(rèn)知功能障礙、記憶力減退等癥狀。Merrill等［11］研究也表明，對于不耐受糖皮質(zhì)類激素治療的CNS-SLE患者，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤效果顯著。但是筆者在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，個(gè)別患者使用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤后出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、惡心等副作用，對于這類患者，可單獨(dú)鞘內(nèi)注射地塞米松10 mg。

1.6 血漿置換 血漿置換可以清除血漿中免疫球蛋白，循環(huán)免疫復(fù)合物，游離的抗體和補(bǔ)體成分，降低血漿抗體滴度，改善網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，從而穩(wěn)定病情。宋曉莉［12］通過對26例難治性狼瘡患者經(jīng)血漿置換后癥狀及重要實(shí)驗(yàn)室檢查的記錄和觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血漿置換治療后各患者在臨床癥狀體征上均有不同程度好轉(zhuǎn)，其中6例NP-SLE的患者癲癇樣癥狀消失，停止抽搐。但由于基層醫(yī)院相關(guān)醫(yī)療設(shè)施尚不完備，該項(xiàng)治療難以進(jìn)行大范圍推廣。

1.7 其他 在治療NPSLE患者過程中，首先應(yīng)明確并治療相關(guān)誘發(fā)因素，如高血壓、藥物反應(yīng)、代謝性異?；蚋腥镜取Ｈ鐭o明顯禁忌證，應(yīng)考慮對癥治療，如抗癲癇、抗抑郁或抗精神疾病等［13］。對傳統(tǒng)免疫抑制劑，激素等治療無效的危重患者可以采用人造血干細(xì)胞移植重塑造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)以緩解病情。在臨床實(shí)踐中，由于醫(yī)院條件、患者經(jīng)濟(jì)原因等限制，現(xiàn)階段接受人造血干細(xì)胞移植的患者仍占少數(shù)。

2 NP-SLE的中西醫(yī)結(jié)合治療

2.1 病因病機(jī) 本病在中醫(yī)學(xué)中沒有專屬的病名，但根據(jù)其焦慮、頭痛、抑郁、癲癇等癥狀可將其歸屬于“癲癥”“狂癥”“癇癥”“郁癥”“頭痛”“眩暈”等范疇。《難經(jīng)·二十難》云“重陰者癲”“重陽者狂”。故本病表現(xiàn)為癲，狂癥者，皆因陰陽失調(diào)，損及臟腑，進(jìn)而產(chǎn)生氣滯、痰結(jié)、瘀血、郁火等引起神志異常。陳無擇《三因極一病方論·癲癇敘論》亦云“癲癇病，皆由驚動(dòng)，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經(jīng)，厥而乃成”。強(qiáng)調(diào)多種因素導(dǎo)致臟氣不平，陰陽失調(diào)，神亂而病。故本病表現(xiàn)為癇癥者，其病因或可責(zé)之于臟腑失調(diào)而致痰濁阻滯，氣機(jī)逆亂?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄·人身神明詮》曰“腦中為元神，心中為識神。元神者，藏于腦，無思無慮，自然虛靈也。識神者，發(fā)于心，有思有慮，靈而不虛也”。綜上所述，筆者認(rèn)為本病之因在于風(fēng)、火、痰、瘀、氣等病理因素客于元神之府，蒙蔽清竅，擾亂神明則心神不安，神明失守，發(fā)為精神錯(cuò)亂，狂躁不安，意識喪失，情志抑郁，行為異常等諸癥。

2.2 中藥制劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及應(yīng)用研究 張春兵［14］、王佳［15］等通過研究中藥制劑醒腦靜對SLE小鼠繼發(fā)NP-SLE進(jìn)程的干預(yù)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)醒腦靜能改善模型小鼠腦部水腫、炎癥、出血等癥狀，增強(qiáng)記憶能力；通過調(diào)控腦組織中VCAM-1蛋白的表達(dá)水平，干預(yù)SLE小鼠繼發(fā)NPSLE的進(jìn)程。說明醒腦靜或可在一定程度上阻斷或延緩SLE繼發(fā)NP-SLE的進(jìn)程。尹園園等［16］認(rèn)為醒腦靜注射液有行氣活血、化瘀鎮(zhèn)痛、開竅醒腦之效，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起雙向調(diào)節(jié)作用。但醒腦靜的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.3 中醫(yī)辨證分型治療 邊天羽［18］以臨床表現(xiàn)為依據(jù)將NP-SLE分為肝陽上亢、肝火痰熱、氣血熾熱、肝郁氣滯血瘀、陰陽俱虛5型，分別采用天麻鉤藤飲加減、龍膽瀉肝湯合滌痰湯加減、氣血兩燔方加減、狼瘡2號方、地黃飲子治療，并隨癥加減：有蛋白尿者加白茅根、金櫻子、薺菜花；尿素氮升高者加六月雪、土茯苓、芒硝、大黃；有胸水的加葶藶子、紫蘇子、白芥子；脅痛腹脹泛惡加姜半夏、陳皮、炒竹茹；關(guān)節(jié)痛者加秦艽、威靈仙、虎杖；伴腹水者加大腹皮、防己；夜眠不安加夜交藤、炒棗仁；頭痛加菊花、藁本、白芷；口干唇燥可加沙參、石斛、白茅根；苔黃膩需加梔子、黃柏、蒲公英。牛明珍［19］認(rèn)為NP-SLE皆因熱毒攻腦，陰陽氣血逆亂，臟腑經(jīng)絡(luò)閉阻，而致腦髓受損，故治宜用清腦熄風(fēng)法，予紫石英、磁石、僵蠶、遠(yuǎn)志、半夏、紫貝齒、桑葉、桑枝、生地黃、鉤藤、桑葚子、菊花、石菖蒲、白蒺藜、地龍等藥物，并隨癥加減以達(dá)其清腦熄風(fēng)，豁痰開竅，養(yǎng)陰清熱之效。朱月玲等［17］認(rèn)為本病初期患病者多為腎虛、熱毒、瘀血等交織，為虛實(shí)兼夾之征，辨為腎虛陰虧證，治療宜用滋陰之法，方用青蒿鱉甲湯加減。而狼瘡日久，腎虛陰虧，臟腑虛弱，則痰濁生，繼而陰虧血少，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，風(fēng)痰留滯腦竅，加之激素及免疫抑制劑作用，致肝主筋功能失司者，辨為風(fēng)痰閉竅證，治療宜用滌痰開竅法，方選天麻鉤藤飲合牽正散加減。中醫(yī)治療既能扶正又能祛邪，一方面調(diào)理氣血陰陽，改善內(nèi)環(huán)境，減輕內(nèi)臟損害，減少感染、胃腸道刺激等并發(fā)癥，提升人體正氣；一方面增強(qiáng)療效，減少復(fù)發(fā)反彈，有效穩(wěn)定病情。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療

燕麗君等［20］將NP-SLE患者70例隨機(jī)分為兩組，對照組給予甲潑尼龍琥珀酸鈉+環(huán)磷酰胺靜脈滴注；觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加予注射用燈盞花素50 mg靜脈滴注。結(jié)果顯示兩組患者治療后SLEDAI評分、IL-6、IL-1β、IL-8、IFN-γ較同組治療前均明顯降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的神經(jīng)，精神癥狀發(fā)生例數(shù)少于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？傻贸鰺舯K花素聯(lián)合雙沖擊療法對 NP-SLE療效顯著，可降低SLEDAI評分，改善神經(jīng)、精神癥狀。羅東萍［21］、李志來［22］亦認(rèn)為燈盞花素協(xié)同糖皮質(zhì)激素在NP-SLE的治療上具有顯著的優(yōu)越性，且副作用較單純使用激素小。許冰等［23］采用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，地塞米松協(xié)同激素，免疫抑制劑加之中醫(yī)藥治療（包括：辨證使用中藥方劑黃連溫膽湯加減、星蔞承氣湯加減；中成藥醒腦靜、安宮牛黃丸；針刺水溝、合谷、太沖、豐隆、十二井、足三里、百會(huì)、四神聰?shù)妊ㄎ唬?0余例NP-SLE患者，總有效率為100%。李彩林等［24］將收集的NP-SLE所致頭痛患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，所有患者均給予甲強(qiáng)龍，甘油果糖注射液靜滴，觀察組加予頭痛寧膠囊口服治療。結(jié)果顯示：在改善NP-SLE引起的頭痛癥狀的治療上，觀察組的總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），且根據(jù)兩組監(jiān)測的血常規(guī)、肝腎功能可知，頭痛寧未增加藥物的副作用。

4 問題與展望

Wang等［25］對近年來36項(xiàng)關(guān)于狼瘡流行病學(xué)的研究，超過20000例中國狼瘡患者進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)在2179例死亡患者中，感染、腎損傷、心血管損傷、NP-SLE為死因的前4位，其中NP-SLE死亡率占統(tǒng)計(jì)狼瘡死亡患者總數(shù)的13．80%。NP-SLE仍然是威脅患者生命的危重疾病。

目前西醫(yī)治療具有診療規(guī)范、針對性強(qiáng)、能快速有效控制病情的優(yōu)點(diǎn)，但其藥物副作用和耐藥性卻在極大程度上影響了療效和患者生活質(zhì)量。中醫(yī)治療雖然副作用小，但起效慢，各家治法各異、缺少統(tǒng)一的診療規(guī)范成為制約中醫(yī)廣泛應(yīng)用的因素。而中西醫(yī)結(jié)合治療能將兩者優(yōu)勢互補(bǔ)，不但能快速改善癥狀、挽救生命，還能鞏固療效、減少副作用及并發(fā)癥，最終延長緩解期時(shí)間，提高生活質(zhì)量，降低死亡率。鑒于中西醫(yī)結(jié)合在目前NP-SLE治療上占據(jù)有利形勢，或可成為治療NP-SLE的有效途徑。

然而，中西醫(yī)結(jié)合治療NP-SLE依舊存在很多問題：1）中醫(yī)療法講求整體觀念和辨證論治，對不同的個(gè)體，不同醫(yī)者治法、用藥難以統(tǒng)一。2）西醫(yī)療法長期應(yīng)用易降低機(jī)體免疫力，誘發(fā)感染等，且撤減藥物易致病情反復(fù)。3）中醫(yī)療法方式眾多，其中中藥劑型也呈多樣化，但對于何種方式、劑型療效較好，仍無相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果支持。針對以上問題，我們需要借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究手段，進(jìn)行多角度（單藥、復(fù)方）的臨床藥理研究，以期明晰中醫(yī)藥治療NP-SLE的機(jī)制，同時(shí)制定統(tǒng)一的中西結(jié)合診療規(guī)范，在隨機(jī)，多中心，雙盲的大樣本臨床觀察中檢驗(yàn)療效。

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