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1. 昆明醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程中心，云南 昆明 650500 2. 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650500 3. 昆明醫(yī)科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室，云南 昆明 650500

具有神經保護作用的中藥有效成分研究進展

梁新新1魏靜2于浩飛3張?zhí)m春3胡煒彥3袁鑫2劉丹丹3*張榮平1*

1. 昆明醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程中心，云南 昆明 650500 2. 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650500 3. 昆明醫(yī)科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室，云南 昆明 650500

神經系統(tǒng)退行性疾病是影響人類健康水平和生活質量的重大問題。近年來研究結果表明：萜類、黃酮類、苯丙素類、生物堿類等中藥有效成分均具有較好的神經保護作用。這些研究結果將為尋找和研發(fā)新的神經保護藥物奠定基礎。

中藥；有效成分；神經保護；研究進展

神經系統(tǒng)是人體結構和功能最為復雜的系統(tǒng)，具有對生命活動過程進行調控的重要作用，尤其是中樞神經系統(tǒng)，是對各種信號進行整合處理的關鍵部位。中樞神經系統(tǒng)退行性疾病是慢性進行性中樞神經組織退行性變性而產生的一組疾病的總稱，主要包括帕金森病(PD)、阿爾茲海默病(AD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮側索硬化病(ALS)等[1]。隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現，中樞神經系統(tǒng)退行性疾病已經成為影響人類健康水平和生活質量的重大問題。近年來研究結果表明，萜類、黃酮類、苯丙素類、生物堿類等中藥有效成分均具有較好的神經保護作用。

1 萜類

1.1 蝦青素(Astaxanthin) 蝦青素是一種具有超強抗氧化能力的萜烯類不飽和化合物。Grimmig B等[2]研究表明蝦青素能夠防止PD小鼠黑質酪氨酸羥化酶(TH)的丟失，抑制小膠質細胞的活化及神經炎癥反應的發(fā)生和發(fā)展。劉鐵楠等[3]研究表明蝦青素能夠增加MPTP誘導的PD小鼠紋狀體內多巴胺含量，改善其行為學表現。喬靖文等[4]研究表明蝦青素可顯著降低有機磷農藥中毒小鼠海馬組織活性氧(ROS)含量，增強抗氧化酶的活性，減少海馬區(qū)變性或凋亡細胞的數量，緩解腦內氧化應激損傷。蝦青素對有機磷中毒小鼠的神經保護作用可能與其抗氧化及抑制細胞凋亡作用有關。

1.2 鼠尾草酸(Carnosic Acid) 鼠尾草酸是迷迭香中的抗氧化成分，屬于松香烷型三環(huán)二萜。胡煒彥等[5]研究表明鼠尾草酸能夠逆轉Aβ誘導的小鼠海馬神經元損傷，抑制Caspase-3 mRNA的表達。王娓娓等[6]研究表明鼠尾草酸能夠促進神經干細胞增殖和分化，逆轉Aβ誘導的神經干細胞凋亡。魏靜等[7]研究表明鼠尾草酸能夠降低小鼠海馬神經元丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低乳酸脫氫酶(LDH)漏出量，從而明顯減弱H2O2誘導的神經元氧化應激損傷。Tsai CW等[8-11]研究表明鼠尾草酸能夠通過PI3K/Akt/NF-kB及PKA/CREB信號通路，提高谷胱甘肽硫轉移酶pi(GSTP)水平，抑制JNK的作用，提高Parkin蛋白和自噬相關標志物的水平，增強Parkin和Beclin1的相互作用，促進自噬空泡的形成，減輕6-OHDA對SH-SY5Y細胞的毒性。

1.3 青蒿素(Artemisinin) 青蒿素是黃花蒿中的一種環(huán)狀倍半萜。Xu G等[12]研究表明青蒿素能夠顯著上調新生大鼠神經元細胞抗凋亡蛋白的表達，提高海馬組蛋白H3K9及H4K12乙酰化水平，下調組蛋白去乙?；?及酶3的表達，抑制麻醉藥異氟烷誘導的JNK信號活化及ERK1/2表達下調，從而發(fā)揮神經保護作用。此外，大鼠物體識別實驗及Morris水迷宮實驗結果表明青蒿素能夠有效改善大鼠的認知功能和記憶障礙。

1.4 乳香酸(Boswellic Acid) 乳香酸是乳香樹脂中的一種五環(huán)三萜類化合物。Ebrahimpour S等[13]研究表明乳香酸能夠逆轉三甲基錫(TMT)導致的大鼠大腦皮層谷胱甘肽(GSH)含量降低及MDA含量增加，增強AChE活性，改善大鼠空間學習記憶障礙。乳香酸改善大鼠模型認知功能的作用與其抗氧化活性有關。

1.5 馬錢子苷(Loganin) 馬錢子苷是一種具有抗炎作用的環(huán)烯醚萜類化合物。Yao L等[14]研究表明馬錢子苷能夠減少MPTP誘導的斑馬魚多巴胺能神經元的丟失，有效防止斑馬魚發(fā)育缺陷的發(fā)生；馬錢子苷對MPTP誘導的PC12細胞毒性有一定的保護作用，其機制可能與抑制PI3K/Akt/mTOR和JNK信號轉導通路有關。

2 黃酮類

2.1 萘黃酮(Naphthoflavone) 萘黃酮是一種苯并黃酮類化合物。ZHU Y等[15]研究表明α和β-萘黃酮能夠有效拮抗H2O2導致的SH-SY5Y神經細胞凋亡，并且β-萘黃酮可顯著逆轉H2O2抑制的細胞活力。聯合應用α和β-萘黃酮，可逆轉H2O2誘導的細胞凋亡率升高和細胞活力降低，逆轉H2O2對多種抗氧化酶的抑制作用。其作用機制可能是減少細胞凋亡因子的表達、降低caspase-3活性，抑制p38絲裂原活化蛋白激酶的活化。

2.2 非瑟酮(Fisetin) 非瑟酮又名漆黃素，是一種多酚類黃酮。AhmadA等[16]研究表明非瑟酮能夠下調AD小鼠Aβ及BACE-1蛋白的表達，抑制tau蛋白過度磷酸化；增加突觸前蛋白、突觸后蛋白以及P-CaMKII的水平，明顯逆轉突觸功能障礙，改善小鼠記憶功能；激活p-PI3K，p-AKT和p-gsk3β表達，抑制各種神經炎癥介質的活化及神經膠質增生，從而抑制炎癥反應；抑制Aβ1-42誘導的小鼠海馬細胞凋亡。武雪玲等[17]研究表明非瑟酮能夠改善AD大鼠記憶功能，顯著提高腦組織中GSH含量，降低MDA和前膠原(PC)水平，下調膠質纖維酸性蛋白(GFAP)表達。非瑟酮的神經保護作用機制可能是抑制腦組織氧化損傷，抑制星型膠質細胞的活化與增生，進而減少神經炎癥的發(fā)生。

2.3 芹菜素(Apigenin) 芹菜素是香芹的主要活性成分之一。LiangH等[18]研究發(fā)現芹菜素能夠減少GFAP-IL6小鼠小腦及海馬中活化的小膠質細胞數量；此外，巴恩斯迷宮實驗顯示芹菜素還能夠改善GFAP-IL6小鼠的空間參考記憶和工作記憶能力。芹菜素的神經保護作用機制可能與抑制小膠質細胞介導的炎癥反應有關。

2.4 川陳皮素(Nobiletin) 川陳皮素是陳皮的有效成分之一。Woo CH等[19]研究表明川陳皮素能夠抑制H2O2誘導的HT22細胞JNK和p38蛋白表達上調，抑制凋亡相關蛋白caspase-3和Bax的表達。川陳皮素通過調控細胞凋亡和絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號通路發(fā)揮神經保護作用。張紅蕊等[20]研究表明川陳皮素能夠上調大鼠海馬NrF-2表達水平，改善糖尿病大鼠認知功能障礙，其機制可能與增強NrF-2活性及激活抗氧化應激通路有關。

3 苯丙素類

3.1 咖啡酸苯乙酯(CAPE) 咖啡酸苯乙酯是蜂膠中的抗氧化成分。Jia B等[21]研究表明CAPE具有較強的清除自由基的作用，能夠抑制3-硝基丙酸(3NP)誘導的紋狀體神經細胞凋亡，降低GFAP及CD45的免疫反應性，抑制3NP誘導的旋轉行為，改善HD小鼠行為能力。Wang LY等[22]研究表明CAPE通過下調絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)表達水平，激活PI3K/Akt信號通路，從而有效抑制七氟醚誘導的神經元凋亡。邱實等[23]研究表明CAPE能夠抑制魚藤酮誘導的PC12 細胞半胱氨酰白三烯(CysLTs)生成增多，提高PC12細胞的存活率，拮抗魚藤酮對PC12細胞的神經毒性。

3.2 丁香酚(Eugenol) 丁香酚是從丁香中的一種抗氧化成分。Said MM等[24]研究發(fā)現丁香酚能夠使神經毒性金屬鋁損傷的大鼠腦組織中的腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)和5-羥色胺(5-HT)恢復到正常水平，顯著降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平、caspase-3水平以及AChE的活性，并提高大腦總抗氧化狀態(tài)(TAS)和紋狀體GFAP免疫反應。

3.3 瑞香素(Daphnetin) 香豆素衍生物瑞香素是長白瑞香的主要成分之一。DuG等[25]研究表明瑞香素能夠維持谷氨酸損傷后HT22細胞內GSH的含量和SOD的活性，顯著提高細胞的存活率。瑞香素對谷氨酸毒性的拮抗作用機制可能與抗氧化應激有關。

3.4 毛蕊花糖苷(Acteoside) 毛蕊花糖苷是肉蓯蓉中的主要有效成分。胡航等[26-27]研究表明毛蕊花糖苷能夠顯著改善AD小鼠學習記憶能力，提高Aβ損傷后神經元的存活率，減少Aβ的沉積，上調突觸素-1(SYN)及Bcl-2蛋白的表達，同時下調Bax和Caspase-3蛋白的表達。毛蕊花糖苷拮抗Aβ神經毒性的機制可能是促進抗凋亡因子表達及促凋亡因子表達。

4 生物堿類

4.1 咖啡因(Caffeine) 咖啡因是茶葉和咖啡豆中的主要生物堿，作為興奮劑被廣泛使用。近年來研究表明咖啡因在多種神經退行性疾病中均具有保護作用[28]。Bagga P等[29]研究表明咖啡因能夠逆轉MPTP誘導的小鼠握力減弱，抑制紋狀體變性，降低谷氨酸含量，減輕小膠質細胞引起的炎癥反應。Khadrawy YA等[30]研究表明咖啡因能夠逆轉魚藤酮誘導的中腦紋狀體DA減少，增強ATP酶活性，減輕中腦紋狀體氧化應激損傷，改善去甲腎上腺素水平。

4.2 小檗堿(Berberine) 小檗堿即黃連素，是中藥黃連中的一種異喹啉類生物堿。Liang Y等[31]研究表明小檗堿能夠降低caspase-3，caspase-8及 caspase-9的活性，抑制細胞色素C的釋放，增高Bcl-2/Bax及Bcl-xl/Bax比值，通過線粒體介導的caspase信號通路使細胞凋亡率下降，從而減弱Aβ25-35對原代海馬神經元的毒性。

4.3 苦參堿(Matrine) 苦參堿是苦參中的一種具有抗炎作用的生物堿。Meng F等[32]研究表明苦參堿能夠改善PD小鼠的行為學指標，部分逆轉MPTP誘導的SOD及GSH活性的變化，上調TH及Nrf2蛋白的表達，抑制PD多巴胺能神經元的氧化損傷。

4.4 胡椒堿(Piperine) 胡椒堿是一種胡椒中的桂皮酰胺類生物堿。屈洪黨等[33]研究表明胡椒堿能夠提高MPTP誘導的PD模型小鼠的運動能力，增加黑質TH陽性神經元數量，減少IBa-1活化及IL-1β的表達。胡椒堿拮抗MPTP神經毒性的機制與抑制炎癥反應有關。

5 醌類

百里醌屬于對苯醌類，具有體內外抗氧化和抗炎的作用。Ebrahimi SS等[34]研究表明：百里醌能夠顯著抑制魚藤酮誘導的PD大鼠運動缺陷和DRP1的變化。百里醌拮抗魚藤酮神經毒性的作用機制可能與其抗氧化作用有關。

6 多糖類

6.1 靈芝多糖 Sun XZ等[35]研究表明靈芝多糖能夠顯著抑制H2O2誘導的細胞凋亡，下調caspase-3，Bax及Bim蛋白的表達，增加Bcl-2蛋白表達。靈芝多糖對氧化應激誘導神經元凋亡的作用機制可能是調節(jié)凋亡相關蛋白的表達，抑制氧化應激誘導的神經元凋亡。

6.2 硫酸茯苓多糖 高貴珍等[36-37]研究表明硫酸化茯苓多糖能夠明顯改善MPTP致PD小鼠的運動障礙癥狀，增加TH陽性細胞，提高紋狀體內DA含量及抗氧化酶活性，減少MDA及H2O2的產生，降低NOS活性。硫酸化茯苓多糖拮抗MPTP神經毒性的機制與抗氧化應激損傷及抑制細胞凋亡有關。

6.3 仙人掌多糖 王萬銘等[38]研究表明仙人掌多糖能夠改善慢性低灌注腦缺血導致的小鼠學習記憶功能減退，減輕海馬 CA1 區(qū)細胞丟失。其具體機制有待進一步研究。

7 結語

綜上所述，具有神經保護作用的化合物結構種類多樣，其神經保護作用機制廣泛而復雜，主要涉及抑制神經細胞凋亡、促進神經細胞增殖、抗氧化應激損傷、抑制炎癥反應等方面。但是，這些化合物具體的作用靶點和構效關系還有待進一步探討，以期促進神經保護藥物的研發(fā)。

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ResearchProgressofActiveIngredientsofChineseHerbalMedicinewithNeuroprotectiveEffect

LIANG Xinxin1WEI Jing2YU Haofei3ZHANG Lanchun3HU Weiyan3YUAN Xin2LIU Dandan3*ZHANG Rongping1*

1.Kunming Medical University Biomedical Engineering Center, Kunming 650500, China;2. The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kuming 650500, China；3. School of pharmaceutical science amp; Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products,Kunming Medical University, Kunming 650500, China

Degenerative diseases of the nervous system are important problems that affect human health and quality of life. Recent studies demonstrate that there are many active ingredients with neuroprotective effects, such as terpenoids, flavonoids,phenylpropanoid, alkaloids. These findings will lay the foundation for the search and development of new neuroprotective drugs.

Traditional Chinese Medicine；Active Ingredients; Neuroprotective Effect;Research progress

云南省應用基礎研究-昆明醫(yī)科大學聯合專項2017FE467(-024)，2015FB006。

梁新新(1991-)，女，漢族，碩士研究生，研究方向為天然藥物活性成分評價研究。E-mail：362022042@qq.com

張榮平(1964-)，男，漢族，博士研究生，教授，研究方向為天然藥物活性成分評價研究。E-mail：zhrpkm@163.com;劉丹丹(1981-)，女，漢族，博士研究生，講師，研究方向為活性化合物的合成及構效修飾研究。E-mail：709249906@qq.com

R282

A

1007-8517(2017)21-0059-04

2017-09-15 編輯：陶希睿)