胡揚(yáng)揚(yáng) 韓小建 蔣麗萍

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330006)

·綜 述·

Drp1的功能調(diào)節(jié)及其與阿爾茨海默病的關(guān)系

胡揚(yáng)揚(yáng) 韓小建1蔣麗萍2

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330006)

動(dòng)力相關(guān)蛋白1；線粒體動(dòng)力學(xué)；阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD) 是臨床上最常見的慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病之一，其主要臨床特征包括進(jìn)行性的認(rèn)知障礙和記憶喪失。AD多發(fā)病于 50 歲以后，且其發(fā)病率隨年齡而顯著增高，因此年齡是老年癡呆癥最常見的病因之一。證據(jù)顯示，在AD的神經(jīng)細(xì)胞中存在線粒體動(dòng)力學(xué)異常的現(xiàn)象，表明線粒體對神經(jīng)細(xì)胞的生存起著至關(guān)重要的作用。首先，線粒體不僅是產(chǎn)生ATP的重要細(xì)胞器，同時(shí)也參與了其他多種細(xì)胞活動(dòng)，如細(xì)胞內(nèi)的鈣緩沖、自由基清除和細(xì)胞增殖等。其次，線粒體還是高度動(dòng)態(tài)變化的細(xì)胞器，能在細(xì)胞中不停地發(fā)生移位，其形態(tài)也通過不斷的融合和分裂活動(dòng)發(fā)生改變〔1〕。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其分裂和融合活動(dòng)受一些大GTP酶蛋白的調(diào)節(jié)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，線粒體分裂主要受線粒體分裂蛋白(Drp)1來調(diào)控。最近有研究表明，在大多的病理?xiàng)l件下，比如癌癥、肥胖癥、糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病包括AD都與線粒體動(dòng)態(tài)平衡有著密切的關(guān)系〔2～4〕。線粒體的分裂對調(diào)控細(xì)胞的生存和死亡起著重要的作用。Drp1的GTP酶活性是線粒體分裂所必需的〔2〕，并且增加Drp1的GTP酶活性會導(dǎo)致線粒體的過度分裂。調(diào)控線粒體融合的蛋白主要有視神經(jīng)萎縮蛋白1(Opa1)、線粒體融合蛋白(Mfn)1和Mfn2〔2，5〕。線粒體融合對保持線粒體的完整性，維持線粒體ATP供應(yīng)和正常的神經(jīng)功能起著重要的作用。已經(jīng)證實(shí)了，神經(jīng)元的線粒體半衰期只有2～3 w，并且損傷的線粒體會通過線粒體自噬來清除〔6〕。

1 Drp1的結(jié)構(gòu)

Drp1(又稱DVLP、DLP1以及Dymple)，日本筑波大學(xué)Shin等〔7〕在1997年首次發(fā)現(xiàn)該蛋白。近年來的研究表明Drp1是調(diào)控線粒體分裂的關(guān)鍵性蛋白。并且自從1997年發(fā)現(xiàn)Drp1蛋白以后，對它的結(jié)構(gòu)以及功能都有了很充分的研究。Drp1對線粒體分裂以及維持線粒體在軸突、樹突和突觸的分布都是必不可少的。Drp1已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)存在于人的大腦、肺、心臟、腎、脾、肝、肝細(xì)胞、睪丸和纖維母細(xì)胞中，并且也在植物中、酵母、蠕蟲和嚙齒動(dòng)物和其他哺乳動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)了Drp1或其同源體的存在。Drp1是一個(gè)大GTP酶分子，其N端具有GTP酶結(jié)構(gòu)域，C端為GTP酶效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(GED)，中間是Dynamin同源結(jié)構(gòu)域(又稱中間區(qū))和Insert B區(qū)。Drp1主要分布在細(xì)胞漿，并以多聚體的形式存在。Drp1蛋白屬于動(dòng)力蛋白超家族的成員，這種家族蛋白的N端含有進(jìn)化上保守的GTP酶區(qū)，同時(shí)C端還含有血小板-白細(xì)胞激酶底物和富含脯氨酸區(qū)，但是Drp1卻不包含血小板-白細(xì)胞激酶底物和脯氨酸區(qū)。

2 Drp1的功能

Drp1是一種多功能蛋白。研究表明Drp1參與了線粒體分裂、分布以及過氧化物酶體片段化的過程，并且Drp1的活性和功能也受磷酸化、類泛酸蛋白化(SUMO化)和泛素化的調(diào)控。

2.1 Drp1和線粒體分裂 證據(jù)顯示，Drp1及其同源體在酵母、線蟲和哺乳動(dòng)物中參與了線粒體分裂的過程〔8，9〕。而其他線粒體分裂蛋白包括線粒體分裂蛋白(Fis)1、線粒體分裂因子(Mff)以及線粒體動(dòng)態(tài)蛋白MiD49和MiD51也都參與了線粒體分裂過程，當(dāng)線粒體分裂時(shí)，這些蛋白會招募位于細(xì)胞質(zhì)的Drp1，并與之結(jié)合來調(diào)控線粒體的分裂〔10〕。另外，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中正常表達(dá)的Drp1能維持線粒體動(dòng)力學(xué)平衡，而其顯性負(fù)突變體Drp1K38A過表達(dá)則會引起線粒體的動(dòng)態(tài)異常。研究發(fā)現(xiàn)，敲低小鼠的內(nèi)源性Drp1會明顯增加神經(jīng)細(xì)胞與非神經(jīng)細(xì)胞中線粒體的長度〔11〕，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡。因此，Drp1不僅參與調(diào)控線粒體的形態(tài)，還會影響神經(jīng)細(xì)胞的存活。

2.2 Drp1和線粒體分布 研究報(bào)道，Drp1不僅能介導(dǎo)線粒體分裂，而且參與了調(diào)節(jié)線粒體的分布〔12〕。在AD的錐體神經(jīng)細(xì)胞中，Drp1的表達(dá)明顯降低，大量線粒體聚集在胞體周圍，而軸突遠(yuǎn)端的線粒體大量缺失〔5〕。對β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)轉(zhuǎn)基因小鼠的原代海馬神經(jīng)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，相比于野生型的海馬神經(jīng)細(xì)胞，在轉(zhuǎn)入APP基因的細(xì)胞中線粒體過度分裂，并且大量的線粒體集中分布在胞體〔13〕。在AD的神經(jīng)細(xì)胞中，Drp1能影響線粒體在細(xì)胞內(nèi)的分布，線粒體由長梭形變成橢圓形，并且逐步向胞體靠攏，導(dǎo)致神經(jīng)末梢的線粒體大量缺失，最終無法供應(yīng)ATP，影響細(xì)胞的存活〔14〕。而線粒分布異常也會影響神經(jīng)細(xì)胞的功能紊亂，在果蠅的研究中發(fā)現(xiàn)，軸突末端線粒體的缺失會導(dǎo)致神經(jīng)突觸的功能異?！?5〕。而這些研究表明，在AD的神經(jīng)細(xì)胞中，Drp1介導(dǎo)的線粒體分布會導(dǎo)致神經(jīng)突觸以及神經(jīng)細(xì)胞功能的改變。

2.3 Drp1和過氧化物酶片段化 最近一些研究還表明，Drp1是參與過氧化物酶體的分裂和維持過氧化物酶體形態(tài)所必需的，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，Drp1能和Fis1以及Mff受體相互作用，參與了分割過氧化物酶體的過程〔8〕。為了研究Drp1對過氧化物酶體的影響，在表達(dá)Pex11β以及Drp1的顯性負(fù)突變體Drp1K38A的大鼠模型中，Drp1的表達(dá)上調(diào)或Drp1與過氧化物酶蛋白Pex11β結(jié)合后會使得過氧化物酶體呈細(xì)管狀，導(dǎo)致過氧化物酶體長度增加，但是不影響過氧化物酶體在細(xì)胞內(nèi)的分布。除此之外，在另外的一些研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，在敲除Drp1的胚胎成纖維細(xì)胞中過氧化物酶體會由原來的橢圓形變成細(xì)長的管狀，導(dǎo)致過氧化物酶體的長度增加〔11〕。這些研究結(jié)果都表明，Drp1在過氧化物酶體的分裂過程中起著重要的作用。

2.4 Drp1磷酸化和線粒體功能的變化 無論是健康還是疾病狀態(tài)下，Drp1磷酸化都參與了線粒體動(dòng)力學(xué)的過程。而Reddy〔16〕在神經(jīng)退行性疾病的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Drp1磷酸化會引起線粒體動(dòng)態(tài)學(xué)的變化。Chou等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)，糖原合成酶激酶(GSK)3β能對Drp1的Ser637，Ser616以及Ser693進(jìn)行磷酸化修飾。Drp1在Ser 637的磷酸化修飾能抑制線粒體的分裂，但是Drp1在Ser 616的磷酸化修飾則會促進(jìn)線粒體的片段化。而Drp1在Ser 693磷酸化修飾會導(dǎo)致線粒體融合增加，并且能增強(qiáng)抗凋亡的能力。Kashatus等〔18〕也發(fā)現(xiàn)，CDK1介導(dǎo)的Drp1 Ser616磷酸化能促進(jìn)線粒體的分裂。另外，在Han等〔19〕的研究中，鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶CAMKIα介導(dǎo)Drp1的Ser600磷酸化也能引起線粒體分裂。最近，Yan等〔20〕的研究發(fā)現(xiàn)，GSK3β也能對Drp1的Ser40和Ser44磷酸化修飾，引起線粒體過度分裂，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞更容易遭受Aβ誘導(dǎo)的凋亡。這些結(jié)果都提示，Drp1磷酸化是參與了線粒體動(dòng)力學(xué)的改變，并且能引起線粒體功能的變化。

2.5 Drp1和SUMO化 眾多研究表明，SUMO化蛋白和Drp1存在相互作用，并且Drp1與這些蛋白作用可能會調(diào)控線粒體分裂〔21〕。盡管SUMO化對神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)展發(fā)育并不重要，但是這種機(jī)制能影響神經(jīng)細(xì)胞的存活。Harder等〔22〕發(fā)現(xiàn)，Drp1和Ubc9 以及 Sumo1存在相互作用，引起線粒體分裂。研究還發(fā)現(xiàn)，Sumo1和內(nèi)源性Drp1存在共定位的現(xiàn)象，并且瞬時(shí)轉(zhuǎn)染Sumo1會導(dǎo)致線粒體片段化水平上升。過表達(dá)的Sumo1會特異性抑制Drp1降解，使得Drp1的結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，活性更高。與此同時(shí)，Sumo1的過表達(dá)則會引起線粒體片段化增加〔22〕。Braschi等〔23〕發(fā)現(xiàn)，Drp1 SUMO化能刺激線粒體分裂。Figueroa-Romero等〔24〕也證實(shí)了，Drp1 SUMO化能影響Drp1在細(xì)胞內(nèi)的分布。除此之外，Zunino等〔25〕研究表明，在有絲分裂間期SenP5主要存在細(xì)胞核，而在G2/M轉(zhuǎn)換時(shí)SenP5會大量聚集在線粒體表面，導(dǎo)致Drp1水平上升，引起線粒的分裂。這些結(jié)果表明，Drp1 SUMO化參與調(diào)控線粒體分裂。然而有必要進(jìn)一步研究Drp1 SUMO在神經(jīng)退行性疾病中的地位，尤其是在AD中。

2.6 Drp1和泛素化 已經(jīng)有研究表明，Drp1通過線粒體E3泛素連接酶(MARCH5)進(jìn)行泛素化修飾，從而調(diào)控線粒體分裂。Karbowski 利用免疫熒光和生物化學(xué)的方法確定Drp1和MARCH5是存在相互作用的，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，突變的MARCH5和MARCH5 RNAi會誘導(dǎo)線粒體融合，從而認(rèn)為突變的MARCH5會干擾線粒體的分裂。Park等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)MARCH5表達(dá)能導(dǎo)致線粒體長度伸長，抑制Drp1的活性，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞衰老?？傊@些研究表明，Drp1存在泛素化修飾過程。然而，目前尚不十分清楚Drp1泛素化修飾在AD以及其他神經(jīng)退行性疾病的作用。

3 Drp1，線粒體動(dòng)力學(xué)和AD

已經(jīng)有研究表明，線粒體動(dòng)力學(xué)異常和神經(jīng)突觸損傷發(fā)生在AD早期。有研究發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定表達(dá)APPswe的M17細(xì)胞中80%存在線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂〔27〕。線粒體表現(xiàn)高度的片段化，并且大量集中在細(xì)胞核的周圍。從功能的觀點(diǎn)來看，過表達(dá)APP會影響線粒體的多方面功能，包括活性氧簇(ROS)水平上升，線粒體膜電位下降，ATP合成。這些結(jié)果最終導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂。同樣還發(fā)現(xiàn)在APPwt和APPswe的M17細(xì)胞中，Drp1和Opa1表達(dá)的下調(diào)以及Fis1表達(dá)的上調(diào)；在過表達(dá)APP的M17中，通過產(chǎn)生的大量β淀粉樣蛋白(Aβ)，打破線粒體分裂和融合的平衡，最終導(dǎo)致線粒體和神經(jīng)功能異常。同樣，另外的研究中發(fā)現(xiàn)，Aβ衍生擴(kuò)散性配體(ADDLs)會導(dǎo)致線粒體分裂，以及線粒體分布異常；并且ADDLs會導(dǎo)致神經(jīng)突觸的損失，特別是M17細(xì)胞的樹突棘和PSD95部位〔5〕。

最近，Reddy實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ能作用于Drp1，影響Drp1的活性和功能，從而引起線粒體功能紊亂以及神經(jīng)突觸的退化。最終導(dǎo)致了AD的發(fā)病〔16〕。研究結(jié)果顯示，利用Aβ25-35處理小鼠的N2a細(xì)胞后，線粒體分裂基因的mRNA水平上升，而融合基因的mRNA水平下降，線粒體分裂增加，神經(jīng)突觸減少并且引起突觸的功能紊亂，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能的損傷〔28〕。同樣地，在Tg2576 轉(zhuǎn)基因小鼠的原代神經(jīng)細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，Drp1和Fis1的mRNA水平上升，而Mfn1，Mfn2和Opa1的mRNA水平下調(diào)。利用透射電子顯微鏡觀察神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，在AβPP原代神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，線粒體大量聚集在胞體，并且線粒體的嵴已經(jīng)破碎。說明Aβ寡聚體的累積，也會引起線粒體和神經(jīng)突觸的損失，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性變的發(fā)生。另外，Reddy等〔16〕人還發(fā)現(xiàn)，在AD病人的額葉皮層組織中，Drp1和Fis1的表達(dá)上升，而Mfn1，Mfn2，Opa1和Tomm40的表達(dá)下調(diào)。有研究〔29〕利用AD病人的胞質(zhì)雜種細(xì)胞系也發(fā)現(xiàn)，線粒體分裂蛋白表達(dá)上升，而融合蛋白表達(dá)下降?？傊@些研究結(jié)果表明，在AD的神經(jīng)細(xì)胞中，Aβ的沉積會引起線粒體的動(dòng)態(tài)異常，神經(jīng)突觸的損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變〔30〕。

4 總 結(jié)

線粒體功能障礙和神經(jīng)突觸損傷是AD發(fā)病早期的變化。AD的神經(jīng)細(xì)胞中存在線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂已經(jīng)得到證實(shí)。越來越多的證據(jù)表明，線粒體動(dòng)力學(xué)平衡對維持線粒體的形態(tài)，分布和大小是至關(guān)重要的。而線粒體動(dòng)力學(xué)異常在神經(jīng)變性疾病發(fā)生和發(fā)展過程的地位日益受到重視。雖然許多研究已經(jīng)闡明，Drp1對線粒體動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)起著重要的作用，但是Drp1介導(dǎo)線粒體動(dòng)力學(xué)的機(jī)制并不是十分清楚。那么，Drp1在線粒體動(dòng)力學(xué)中的研究，不僅在于揭示AD的病理機(jī)制，更重要的是為AD的治療提供了新的靶標(biāo)。

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〔2016-09-15修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家自然科學(xué)基金(No.31360241)；國家教育部高校博士點(diǎn)基金-新教師類(No.20123601120001)；江西省教育廳基金(No.GJJ13162)

韓小建(1974-)，男，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事線粒體動(dòng)態(tài)變化的相關(guān)研究。 蔣麗萍(1965-)，女，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病的相關(guān)研究。

胡揚(yáng)揚(yáng)(1991-)，男，在讀碩士，主要從事阿爾茨海默病的相關(guān)研究。

R966

A

1005-9202(2017)06-1535-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.103

1 南昌大學(xué)附屬眼科醫(yī)院眼視光研究所

2 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院