許 陽，馬仁燕，Juliandri，吳 迪，周炳榮，駱 丹

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 江蘇 南京 210029）

長脈寬Nd∶YAG激光和口服特比奈芬聯(lián)合療法與單一治療甲真菌病臨床療效比較研究

許 陽，馬仁燕，Juliandri，吳 迪，周炳榮，駱 丹

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 江蘇 南京 210029）

目的：比較長脈寬Nd：YAG 1 064nm激光及口服特比萘芬單獨(dú)療法和聯(lián)合治療甲真菌病的臨床療效和安全性。方法：臨床入組53例甲真菌病患者（共90個病甲），將之隨機(jī)分為三個治療組，包括：T組：單獨(dú)予以每日口服250mg特比萘芬；L組：每周接受1次長脈寬Nd：YAG 1 064nm激光治療；T + L組：每日口服250mg特比萘芬及每周接受1次長脈寬Nd：YAG 1 064nm激光治療。在治療后4、8、12、16及24周評估真菌學(xué)治愈率及臨床治愈率。結(jié)果：隨著時間推移，真菌學(xué)治愈率及臨床治愈率均隨之提高。治療8周、12周、16周及24周后T + L組的MCR和CCR均明顯高于T組和L組。結(jié)論：長脈寬Nd：YAG 1 064nm激光及口服特比萘芬聯(lián)合治療可迅速有效地治療甲真菌病。

長脈寬Nd：YAG 1 064nm激光；特比萘芬；聯(lián)合治療；甲真菌病

甲真菌病，是一種臨床常見的慢性、難治的感染性疾病，不同研究資料顯示患病率約10%～30%[1-4]。據(jù)中國甲真菌病調(diào)查協(xié)作組調(diào)查顯示甲真菌病對患者生活質(zhì)量有顯著的負(fù)面影響[5]。甲真菌病治療主要以口服抗真菌藥為主，局部外用抗真菌藥為輔。口服特比萘芬治療甲真菌病有效率為59%～70%[6]，但需長期用藥且存在一定不良反應(yīng)。近年來,國內(nèi)外越來越多的研究表明長脈寬Nd∶YAG 1 064nm激光可安全、有效地治療甲真菌病[7-10]。為了研究口服藥物特比奈芬、長脈沖Nd∶YAG 1 064nm激光治療和聯(lián)合治療的療效、療程差別，筆者進(jìn)行了如下的臨床觀察研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料：經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有受試者簽署知情同意書。共入組患者53例（共90個病甲），其中女33例，男20例，年齡16～68歲，平均年齡34.36歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡12～70歲；②無合并疾病及長期用藥；③臨床癥狀符合甲真菌病；④真菌直接鏡檢陽性；⑤排除其他趾甲??；⑥患者同意并能堅(jiān)持治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡低于12歲或高于70歲；②合并內(nèi)科疾病，包括心臟病、糖尿??；③合并長期服用藥物的包括免疫抑制劑、糖皮質(zhì)類固醇等；④6個月內(nèi)曾治療過甲真菌病，包括口服、外用或激光治療；⑤哺乳期婦女；⑥孕期或近期有懷孕打算的女性；⑦不愿合作完成觀察者。

表1 三組患者病甲在不同時間點(diǎn)的真菌學(xué)治愈率和臨床治愈率

1.2 方法：將患者隨機(jī)分成三組，第一組為口服特比萘芬治療組（T組）：18例患者，共31個病甲，每天口服特比萘芬250mg；第二組為長脈沖Nd：YAG 1 064nm激光治療組（L組）：18例患者，共30個病甲，患者每周接受1次長脈沖1 064nm Nd：YAG激光治療；第三組為聯(lián)合療法組（T+L組）：17例患者，共29個病甲，患者每天口服特比萘芬250mg并且每周接受1次長脈沖1 064nm Nd：YAG激光治療。在開始治療后，觀測臨床療效及實(shí)驗(yàn)室真菌學(xué)鏡檢陽性率。激光治療過程中先用酒精清潔每個病甲，使用接觸式冷卻長脈沖1 064nm Nd：YAG激光治療頭（(Lumenis One?, Lumenis Ltd., Santa Clara, CA），能量范圍50～80J/cm2，光斑直徑6mm，脈寬12ms，能量大小根據(jù)病甲厚度及患者疼痛程度而定，一般較厚的指甲需要更高的能量，治療過程中，每個光斑間重疊10%～20%，治療4個來回，每個來回間隔1～2min。每周重復(fù)治療1次，直至治療結(jié)束。T組和T+L組患者口服藥物為每日一次250mg鹽酸特比奈芬片（蘭美抒，北京諾華制藥有限公司）。

1.3 臨床療效評價：在開始治療后2、4、8、12、16和24周進(jìn)行隨訪，評價病甲的甲分離、角化過度(甲板增厚)、甲板破壞程度等癥狀體征，臨床治愈（Complete clinical clearance）定義為甲完全正?；騼H≤5%面積的甲仍具上述癥狀體征。真菌學(xué)治愈(Complete mycological clearance)定義為每隨訪兩次真菌學(xué)鏡檢均陰性。真菌鏡檢結(jié)果陽性為未消除。真菌學(xué)治愈率（mycological clearance rate, MCR）=真菌學(xué)治愈病甲數(shù)/總病甲數(shù)×100%，臨床治愈率（Clinical clearance, CCR）=臨床治愈病甲數(shù)/總病甲數(shù)×100%。治療終點(diǎn)是病甲出現(xiàn)了真菌學(xué)治愈或完成總體24周的療程。同時記錄隨訪過程中的不良反應(yīng)，隨訪結(jié)束口服特比萘芬（T組和T+L組）超過6周者檢測血常規(guī)及肝功能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0（SPSS Inc., USA）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，組間患者年齡比較采用單因素方差分析，組間患者性別、數(shù)量及病甲數(shù)目比較采用卡方檢驗(yàn)，采用廣義線性混合模型（GLMMS）來去除分組和時間效應(yīng)對療效的影響，各組間真菌學(xué)治愈率及臨床治愈率比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有入組患者均完成了24周隨訪。在隨訪的2、4、8、12、16和24周，三組患者中MCR和CCR如表1所示，治療2周三組患者中均未見真菌學(xué)、臨床治愈的患者，治療4周可以見到在T組和T+L組出現(xiàn)了真菌學(xué)治愈患者，且T+L組中有患者出現(xiàn)了臨床治愈。經(jīng)過4周和8周的治療，T+L組的MCR和CCR均顯著高于T組和L組。12周和16周的治療后，T+L組的MCR和CCR依舊明顯高于T組和L組，而T組的MCR和CCR也顯著高于L組。經(jīng)過24周的治療后，T+L組MCR可達(dá)100%，T組和L組則低于該值。治療24周后，聯(lián)合治療組的CCR也明顯較高，T組和L組之間MCR或CCR無顯著性差異。圖1～2示不同患者病甲臨床療效隨訪圖。

使用廣義線性混合效應(yīng)（GLMMS）來分析分組和時間對療效的影響。依據(jù)分組的主效應(yīng)分析，T組、L組和T+L組的預(yù)測MCR分別為45.6%、29.6%和64.9%，三組間存在統(tǒng)計學(xué)差異(F=26.672,P＜0.05)。依據(jù)治療時間的主效應(yīng)分析，三組間的MCR也同樣存在統(tǒng)計學(xué)差異(F=77.673,P＜0.05)。對于CCR，三組在分別去除治療時間、分組的影響后預(yù)測的CCR分別為37.2%, 22.0% 和58.0%，也存在統(tǒng)計學(xué)差異（F=70.578，P＜0.05)以及(F=31.898，P＜0.05). 三組間具有統(tǒng)計學(xué)可比性，進(jìn)一步采用卡方檢驗(yàn)比較三組間的MCR、CCR，發(fā)現(xiàn)除了隨訪4、8、24周（*）時，T組和L組間MCR、CCR經(jīng)卡方檢驗(yàn)無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，其他時間點(diǎn)各組間均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。

24周隨訪中L組和T+L組的患者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。T組1例患者在隨訪24周肝功能檢查發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT, 48U/L, 0-45 U/L）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST, 53U/L, 0-45 U/L）略高于正常范圍，患者無特殊不適主訴，未予任何處理，2周后隨訪復(fù)查ALT、AST恢復(fù)正常范圍。

圖 1 T+L組1例患者，病甲在聯(lián)合治療12周時達(dá)真菌學(xué)治愈、16周達(dá)臨床治愈

圖2 T組1例患者，特比奈芬治療12周時達(dá)真菌學(xué)和臨床治愈

3 討論

甲真菌病在國內(nèi)發(fā)病率約為15%，占皮膚真菌病的30%[11]，占皮膚科患者的8.8%～28.3%[12-13]。特比奈芬是臨床常用的殺菌劑，一項(xiàng)研究顯示250mg特比奈芬口服12周、16周治療甲真菌病的MCR分別為75.7%和80.8%14。這基本與筆者研究中單一口服藥物治療組的結(jié)果相符，患者臨床治愈一般晚于真菌學(xué)治愈，可能與指甲生長較慢有關(guān)。口服特比奈芬不良反應(yīng)發(fā)生率約10%，包括胃腸道不適、轉(zhuǎn)氨酶異常、血小板減少等[24-25]，因此患者需每4～6周定期監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)及肝功能。

2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)長脈寬1 064nm Nd∶YAG 激光可用以治療甲真菌病。體外研究發(fā)現(xiàn)Nd∶YAG 1 064nm激光可以抑制體外培養(yǎng)的毛癬菌、白色念珠菌生長[15-16]，隨后的研究中不同的研究者均證實(shí)了Nd∶YAG激光的臨床治療作用，Jasmina[17]使用脈寬35ms的Nd∶YAG 1 064nm激光治療了194個病甲，隨訪3個月臨床和真菌學(xué)治愈率95.8%，隨訪12月治愈率達(dá)100%。Hochman[10]首次報道使用脈寬650μs 的Nd∶YAG 1 064nm激光治療了8例甲真菌病患者，每3周治療1次，2～3次治療后臨床和真菌學(xué)痊愈率達(dá)87.5%。Utako[7]的研究中發(fā)現(xiàn)治療16周后，81%的患者均出現(xiàn)了中度到完全的治愈。

筆者的研究結(jié)果支持了最初的假設(shè)即聯(lián)合療法優(yōu)于單純口服或單純激光治療。聯(lián)合療法的療效從第4周開始明顯持續(xù)到隨訪24周結(jié)束，在治療第12周，絕大多數(shù)聯(lián)合治療組患者病甲基本痊愈，MCR和CCR仍持續(xù)增高至24周，高于單一治療組，但12周和24周組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。這一結(jié)果表明聯(lián)合治療3個月即可取得明顯療效，但遠(yuǎn)期甲真菌病的復(fù)發(fā)率仍需進(jìn)一步的隨訪觀察。已經(jīng)有些文獻(xiàn)針對激光治療皮膚癬菌感染的機(jī)制進(jìn)行了探討，但尚無定論。一些研究認(rèn)為與激光針對真菌的光熱作用有關(guān)[11,24]，真菌對55℃以上的熱敏感，吸收的激光能量持續(xù)輻射加熱菌絲體(10min以上)可有殺菌效果。也有學(xué)者認(rèn)為和非特異性加熱后組織內(nèi)血管擴(kuò)張、微循環(huán)增加，促進(jìn)局部免疫有關(guān)[18]。激光誘導(dǎo)了自由基形成，影響了細(xì)胞代謝反應(yīng)[19]。

在臨床研究中，筆者還發(fā)現(xiàn)可用以治療甲真菌病的長脈寬Nd∶YAG激光除了FDA和EU批準(zhǔn)的激光外，其他一些適應(yīng)證中不包括甲真菌病的長脈寬Nd∶YAG激光包括Lumenis One中Multi-Spot? Nd∶YAG治療頭也可以用于臨床甲真菌病的治療。口服特比奈芬聯(lián)合長脈沖Nd∶YAG 1 064nm激光為更有效、快速地治療甲真菌病提供了新選擇。

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Comparative study on monotherapy or combined therapy of oral terbinafne and long-pulsed Nd: YAG laser for onychomycosis

XU Yang,MA Ren-yan,Juliandri,WU Di,ZHOU Bing-rong,LUO Dan
(Department of Dermatology, The First Affliated Hospital of Nanjing Medical Unversity, Nanjing 210029,Jiangsu,China)

Objective To compare the clinical effect of combined therapy or monotherapy of long-pulsed 1 064nm Nd:YAG laser and oral terbinafne for onychomycosis.Methods53 patients with 90 infected nails were randomly divided into three groups. T group and L group received oral terbinafne and long-pulsed Nd:YAG laser treatment respectively, and T+L group received combined therapy. The mycological clearance rate (MCR) and the clinical clearance rate (CCR) of the three groups were evaluate at different time-points. Results With the increased duration of treatment, the MCR and CCR increased in three groups. The MCR and CCR of the T+L group were signifcantly higher than those of T group and L group after 8 weeks. Conclusion Combined therapy of long-pulsed 1 064nm Nd:YAG laser and oral terbinafine are more effective for onychomycosis.

long-pulsed Nd:YAG 1 064nm laser; terbinafne; combined therapy; onychomycosis

R758.72

A

1008-6455(2016)12-0060-04

2016-10-25

2016-12-12

編輯/李陽利

國家自然科學(xué)基金（81301384, 81573072）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK20131029）

駱丹，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師；E-mail：daniluo2005@163.com