馮陽(yáng)春，張園，劉誠(chéng)明，黃艷春

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科，2.腫瘤防治研究所，新疆 烏魯木齊 830011)

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·論 著·

鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原在高危型HPV感染人群宮頸病變分流診治中的應(yīng)用

馮陽(yáng)春1，張園2，劉誠(chéng)明1，黃艷春1

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科，2.腫瘤防治研究所，新疆 烏魯木齊 830011)

目的:探討鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)在高危型HPV(HR- HPV)感染人群宮頸病變分流診治中的應(yīng)用價(jià)值。方法:采用回顧性研究的方法收集1 039例婦科門(mén)診就診者的SCC、薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查(TCT)和HR- HPV檢查的結(jié)果資料，對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果:HR- HPV感染者SCC含量和HPV- DNA負(fù)荷量呈正相關(guān)(rs=0.802，P=0.012)，SCC含量及陽(yáng)性率隨宮頸細(xì)胞病變的加深而增加。HR- HPV感染者中，TCT陽(yáng)性人群SCC含量[(3.8±0.9) ng·ml-1]與陰性人群SCC含量[(1.0±0.3) ng·ml-1]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.022，P<0.001)，SCC陽(yáng)性率分別是4.35%和68.97%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=103.681，P<0.001)。SCC診斷細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性的靈敏度為68.79%，特異度為95.65%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為94.12%，陰性預(yù)測(cè)值為75.34%。對(duì)于HR- HPV感染者，SCC陽(yáng)性患者存在細(xì)胞學(xué)病變的可能性是SCC陰性者的48.889倍。結(jié)論:SCC可以為HR- HPV陽(yáng)性而細(xì)胞學(xué)陰性的就診者的分流診治提供參考意見(jiàn)。

高危型； 人乳頭狀瘤病毒； 鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原； 宮頸病變

人類(lèi)乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)是一種嗜上皮細(xì)胞的病毒，感染HPV可以導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)各種鱗狀上皮來(lái)源的組織增生[1- 3]。鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)廣泛分布在鱗狀上皮中，當(dāng)鱗狀細(xì)胞惡性增生時(shí)，血清中SCC的含量就會(huì)升高[4]。宮頸癌是由于高危型HPV(high risk HPV，HR- HPV)持續(xù)感染導(dǎo)致的宮頸上皮細(xì)胞增生永生化[5]，90%～95%的宮頸癌是鱗狀細(xì)胞癌，因此SCC作為一種常用宮頸病變的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行臨床檢測(cè)[6]。HR- HPV感染婦女的進(jìn)一步分流診治是目前宮頸癌篩查體系中的難點(diǎn)，因此研究HR- HPV感染人群中SCC和宮頸脫落細(xì)胞病變之間的關(guān)系，對(duì)婦科門(mén)診就診人群關(guān)于宮頸病變的分流診治具有一定的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 標(biāo)本來(lái)源

收集2011年7月2日至2014年7月31日在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科門(mén)診首次就診婦女的一般資料，通過(guò)醫(yī)院LIS系統(tǒng)從檢驗(yàn)科和細(xì)胞室得到其初次就診時(shí)SCC、HR- HPV- DNA和薄層液基細(xì)胞學(xué)(TCT)的結(jié)果，排除TCT結(jié)果為腺癌的患者。共收集到符合要求的就診者資料1 039例，年齡18～71歲，中位年齡47歲。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

HR- HPV檢測(cè)采用美國(guó)Digene Corporation生產(chǎn)的Digene HPV Test試劑盒及相關(guān)儀器(GeneAmp PCR System 9700等)進(jìn)行，其原理是二代雜交捕獲法。SCC檢測(cè)由雅培Abbot i2000全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光分析儀及原裝試劑盒進(jìn)行。HPV和SCC的檢測(cè)均嚴(yán)格按照檢驗(yàn)科項(xiàng)目SOP文件進(jìn)行。SCC的參考值范圍是0～1.5 ng·ml-1，若檢驗(yàn)結(jié)果大于參考值上限，則認(rèn)為SCC檢測(cè)陽(yáng)性。二代雜交捕獲法測(cè)定值用RLU Value(相對(duì)光單位值)/Cutoff Value(閾值)的值表示，即代表了HR- HPV- DNA在機(jī)體內(nèi)的負(fù)荷量，以RLU值大于1.0作為HR- HPV感染陽(yáng)性。TCT檢測(cè)結(jié)果采用宮頸細(xì)胞學(xué)診斷的TBS分級(jí)系統(tǒng)，即正常范圍(WNL)、意義不明的不典型鱗狀上皮細(xì)胞(ASCUS)、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)、高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)和鱗狀細(xì)胞癌(SCC)，TCT陽(yáng)性診斷包括ASCUS及以上病變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般結(jié)果

1 039例樣本資料中，共有HR-HPV感染陽(yáng)性者231例，陽(yáng)性率為22.91%，SCC陽(yáng)性者107例，陽(yáng)性率為10.39%，TCT結(jié)果陽(yáng)性者127例，陽(yáng)性率為12.22%。

2.2 HR- HPV感染者HPV病毒負(fù)荷量和SCC的相關(guān)性

在HR-HPV陽(yáng)性人群中，SCC含量[(1.4±0.5)ng·ml-1]比HR-HPV陰性人群[(1.0±0.4)ng·ml-1]高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.224，P<0.001)。由于HPV-DNA定量呈偏態(tài)分布，故用中位數(shù)(M)和四分位間距(Q)表示，分別是5.78和42.37。經(jīng)Spearman相關(guān)分析，SCC和HPV-DNA負(fù)荷量呈正相關(guān)(rs=0.802，P=0.012)。

2.3 不同宮頸病變組HPV負(fù)荷量和SCC的關(guān)系

根據(jù)TCT結(jié)果將1 039例病例分成4組：陰性組912例；低度病變組61例，包括鱗狀上皮異常、低度鱗狀上皮內(nèi)病變；中度病變組40例，包括高度鱗狀上皮內(nèi)病變；高度病變組26例，包括鱗狀細(xì)胞癌。各組HPV-DNA負(fù)荷量及SCC結(jié)果分析見(jiàn)表1。經(jīng)方差分析，HPV-DNA含量在4組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=631.265，P<0.001)，經(jīng)DunnettT3兩兩比較分析，任意兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。SCC含量在4組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=50.625，P<0.001)，經(jīng)DunnettT3兩兩比較分析，任意兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。SCC陽(yáng)性率在4組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=471.324，P<0.001)。

表1 不同宮頸病變組HPV- DNA和SCC變化比較

Tab 1 The difference of HPV- DNA and SCC in different cervical lesion groups

組 別nHPV-DNA含量陽(yáng)性率/%SCC含量/ng·ml-1陽(yáng)性率/%陰性組9120.68±0.2212.70.9±0.33.5%低度病變組618.79±2.8291.82.1±0.547.54中度病變組4053.82±8.911004.2±1.970.00高度病變組26662.84±245.2210010.7±3.596.15

2.4 HR- HPV感染人群中SCC和TCT檢查結(jié)果相關(guān)性

在231例HR- HPV感染患者中，未出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)病變的為115例，比較這部分人群和HR- HPV陽(yáng)性TCT陽(yáng)性患者SCC的表達(dá)情況,結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 不同HR- HPV感染陽(yáng)性人群中SCC的表達(dá)情況

Tab 2 The expression of SCC in HPV+TCT-and HPV+TCT+populations

組 別nSCC含量/ng·ml-1陽(yáng)性率/%HPV+TCT-1151.0±0.34.35HPV+TCT+1163.8±0.968.97t值/χ2值8.022103.681P值<0.001<0.001

SCC診斷細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性的靈密度為68.79%，而特異度為95.65%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為94.12%，陰性預(yù)測(cè)值為75.34%。SCC檢出陽(yáng)性者相比于SCC陰性者，診斷宮頸細(xì)胞病變的OR值為48.889，95%的CI為18.372～130.099，說(shuō)明對(duì)于HR- HPV感染陽(yáng)性者，SCC陽(yáng)性者存在細(xì)胞學(xué)病變的可能性是SCC陰性者的48.889倍。見(jiàn)表3。

3 討 論

Harald在20世紀(jì)80年代已經(jīng)證明HR- HPV感染是引起宮頸病變的高危因素，最近研究證明持續(xù)HR- HPV感染更是和宮頸上皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變密切相關(guān)，因此對(duì)婦女人群進(jìn)行宮頸病變篩查時(shí)HPV的檢測(cè)已經(jīng)納入篩查體系。目前臨床應(yīng)用最廣泛的是HPV檢測(cè)結(jié)合TCT檢查對(duì)婦科門(mén)診就診婦女人群進(jìn)行宮頸病變的篩查[7- 8]。SCC是常用的鱗狀細(xì)胞癌腫瘤標(biāo)志物，相比于宮頸鱗癌其它的常用腫瘤標(biāo)志物具有更好的輔助診斷意義[9- 10]。本研究結(jié)果顯示婦科門(mén)診就診人群中HR- HPV感染陽(yáng)性和HR- HPV陰性者SCC含量存在明顯差異，HR- HPV人群中SCC和HPV- DNA負(fù)荷量呈正相關(guān)(rs=0.802)，說(shuō)明HR- HPV感染確實(shí)會(huì)對(duì)SCC的含量產(chǎn)生影響，因此SCC對(duì)HR- HPV感染婦科就診人群的宮頸細(xì)胞病變具有一定的診斷價(jià)值。

表3 SCC在HR- HPV陽(yáng)性人群中和TCT檢查結(jié)果的關(guān)系 例

Tab 3 The relation of SCC and TCT in HR- HPV infected population cases

對(duì)127例TCT陽(yáng)性者即宮頸細(xì)胞存在病變者進(jìn)行分組，然后分別統(tǒng)計(jì)各組中HR- HPV和SCC的含量和陽(yáng)性率，發(fā)現(xiàn)隨著宮頸細(xì)胞病變程度的加深，HR- HPV的DNA負(fù)荷量呈明顯增加趨勢(shì)，說(shuō)明HR- HPV感染的嚴(yán)重程度確實(shí)和宮頸細(xì)胞的病變存在密切相關(guān)性，而且?guī)缀跛写嬖趯m頸細(xì)胞病變的就診者均存在HR- HPV的感染，證明了HR- HPV感染是宮頸細(xì)胞發(fā)生病變的一個(gè)重要條件，符合以前的報(bào)道[11]。而對(duì)于SCC，同樣存在含量和陽(yáng)性率隨著宮頸細(xì)胞病變加深而增加的趨勢(shì)，同樣符合以前的報(bào)道[12]。但是由于SCC作為血清腫瘤標(biāo)志物的一種，和宮頸病變的關(guān)系并不像HR- HPV那樣密切，因此在低度和中度病變組，SCC同樣存在一定的陰性病例。綜上所述，在HR- HPV人群中，SCC和HR- HPV的病毒負(fù)荷量具有很好的相關(guān)性，且血清中濃度隨宮頸病變的加深而增加，可以作為宮頸病變的輔助診斷指標(biāo)，對(duì)于可疑的宮頸病變者，SCC陽(yáng)性可進(jìn)一步提示診斷宮頸病變。

由于HR- HPV結(jié)合TCT組合是目前常用的篩查組合[13- 14]，對(duì)于HR- HPV陽(yáng)性，而TCT陰性的就診者進(jìn)行進(jìn)一步的分流診治是常見(jiàn)的難題。臨床經(jīng)常把HR- HPV陽(yáng)性就診者看作可疑的宮頸病變者，因此研究HPV+TCT-和HPV+TCT+兩組人群中SCC的表達(dá)情況十分有意義，本研究發(fā)現(xiàn)在這兩組人群中，SCC的含量和陽(yáng)性率都存在明顯差異。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，SCC對(duì)于HR- HPV陽(yáng)性人群中宮頸病變的診斷具有較好的特異性，特異度達(dá)95.65%，而何聚蓮等[15]報(bào)道顯示，SCC作為腫瘤標(biāo)志物診斷HPV感染人群宮頸癌的特異度為99.44%。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)SCC陽(yáng)性者存在細(xì)胞學(xué)病變的可能性是SCC陰性者的48.889倍，說(shuō)明可以通過(guò)對(duì)HPV+TCT-人群進(jìn)行進(jìn)一步的SCC檢測(cè)，如果出現(xiàn)陽(yáng)性，則可認(rèn)為就診者存在兩種可能，第一種可能是目前的細(xì)胞學(xué)檢查可能存在假陰性，提示醫(yī)生需要對(duì)就診者進(jìn)行細(xì)胞學(xué)復(fù)查或者進(jìn)一步有創(chuàng)檢查；第二種可能是提示就診者在未來(lái)會(huì)有很大可能出現(xiàn)宮頸細(xì)胞病變，這就要求就診者縮短細(xì)胞學(xué)檢查的隨訪(fǎng)間隔，做到早期發(fā)現(xiàn)將來(lái)可能出現(xiàn)的病變。而如果SCC在正常范圍時(shí)或者在一個(gè)很低水平時(shí)，則可適當(dāng)放寬就診者未來(lái)隨訪(fǎng)的時(shí)間間隔，起到減少就診者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的作用。

本研究HR- HPV感染者僅有231例，樣本量較少，其次，本研究是應(yīng)用目前實(shí)驗(yàn)室SCC檢測(cè)的參考值范圍作為判斷SCC的陽(yáng)性界點(diǎn)，下一步應(yīng)該通過(guò)對(duì)SCC的結(jié)果進(jìn)行更加詳細(xì)的研究，爭(zhēng)取利用受試者特征曲線(xiàn)等方法得到SCC的能夠?qū)PV+TCT-人群分流診治更具指導(dǎo)意義的臨界值。

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Clinical significance of SCC to shunt screening cervical lesions in HR- HPV infected women

FENG Yang- chun1，ZHANG Yuan2，LIU Cheng- ming1，HUANG Yan- chun1

(1.ClinicalLaboratoryCenter，2.InstituteofCancerResearch，TumorHospitalAffiliatedtoXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China)

Objective： To evaluate the value of squamous cell carcinoma antigen(SCC)for shunting screening the cervical lesions in high- risk type HPV(HR- HPV)infected women. Methods: SCC， cytology(TCT)， and HR- HPV examination results in 1 039 cases of outpatient from gynaecology department by retrospective study were collected， then the data was statistical analyzed. Results: There was correlation between SCC content and HPV DNA load in HR- HPV infected women(rs=0.802，P=0.012). The SCC content and positive rate increased along with the deepening of cervical cell lesions. In HR- HPV infected women， SCC content between TCT positive[(3.8±0.9) ng·ml-1]and negative women[(1.0±0.3) ng·ml-1]had statistical difference(t=8.022，P<0.001)， the positive rate were 4.35% and 68.97%， respectively， also had statistical difference(χ2=103.681，P<0.001). The sensitivity was 68.79%， specificity was 95.65%， positive predictive value was 94.12%， negative predictive value was 75.34%， to diagnose cytology lesion with SCC in HR- HPV infection women. It was 48.889 times to detect cytology lesion in SCC positive than SCC negative women. Conclusion: SCC can provide the reference opinion in further diagnosis for the women which had HR- HPV infection but cytology normal．

high- risk； human papilloma virus； squamous cell carcinoma antigen； cervical lesions

2016- 05- 14

2016- 09- 01

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015211C133)

馮陽(yáng)春(1987-)，男，河南平輿人，主管技師，醫(yī)學(xué)碩士。E- mail:paopao1987123@163.com

黃艷春 E- mail:huangyanchun0619@sohu.com

馮陽(yáng)春，張園，劉誠(chéng)明,等.鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原在高危型HPV感染人群宮頸病變分流診治中的應(yīng)用[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,35(6)：989- 992.

R711.74

A

1671- 6264(2016)06- 0989- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.06．033