董友玲，高紅梅，陳文麗，鄒芬芳，宋瑞珍，張亞娟，張健鵬

肺癌早期診斷方法的研究進展

董友玲，高紅梅，陳文麗，鄒芬芳，宋瑞珍，張亞娟，張健鵬

近年來，肺癌的發(fā)病率越來越高，加之其起病隱匿，很容易被忽視，多數(shù)患者確診時已屬晚期。早期診斷是改善其預后和提高生存率的關(guān)鍵。筆者介紹了肺癌早期診斷方法的現(xiàn)狀與研究進展，分析了各種診斷方法的優(yōu)缺點及今后的研究方向，初步探討了臨床應(yīng)用前景，以期為肺癌的早期診斷和治療提供借鑒。

肺癌；早期診斷；影像；支氣管鏡；腫瘤標記物

目前，肺癌是全世界發(fā)病率與病死率最高的惡性腫瘤[1]。近幾十年來，其發(fā)病率隨著工業(yè)發(fā)展、環(huán)境污染，以及人類生活方式改變等因素一直保持上升的趨勢[2]。雖然肺癌的診療技術(shù)手段在近幾年已經(jīng)有了明顯的進步，但其病死率仍然很高。主要原因在于肺癌早期并無特征性的臨床癥狀和體征，容易被患者忽視，其早期診斷率極低，僅為15%[3]。肺癌患者的5年生存率與其早期診斷及治療密切相關(guān)，早期肺癌患者術(shù)后5年生存率可達70%以上，中晚期肺癌患者的5 年生存率僅為20%左右[4]，提示肺癌的早期診斷及治療是改善其預后的關(guān)鍵。因此，積極探索肺癌早期診斷的新方法對提高肺癌早期診斷率及改善患者預后具有重要的臨床意義。

1 影像學檢查

1.1 胸部X線片檢查 胸部X線片檢查具有經(jīng)濟、方便、快速、無創(chuàng)、射線量小等優(yōu)勢，對肺癌的早期診斷或提示診斷具有重要意義[5]，因此，胸部X線片檢查目前仍作為健康體檢的常規(guī)檢測項目。蔣梅花等[6]研究指出，胸部X線片檢查對肺癌早期診斷的特異度較高，為93%，即其誤診率較低，僅為7%，但其匯總靈敏度僅為25%，漏診率高達75%。原因在于胸部X線片檢查的分辨率低，對小于10 mm的病灶，與正常解剖結(jié)構(gòu)重疊及周邊肺野病灶均顯示不佳，可造成早期肺癌的漏診或誤診。隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)[7]，胸部X線片篩查并不能降低肺癌的病死率，因此，單用胸部X線片篩查肺癌并不十分可靠。筆者認為對于長期大量吸煙等肺癌高危人群，行胸部X線片檢查時需聯(lián)合其他肺癌診斷方法，以降低肺癌的漏診率。

1.2 低 劑 量 螺 旋CT（low dose spiral computed tomography, LDSCT） 20世紀90年代，Naildich等[8]提出了用LDSCT作為肺癌篩查的新方法。LDSCT對早期肺癌的敏感度明顯高于胸部X線片。有研究表明，LDSCT檢查對早期小肺癌（直徑≤20 mm）的檢出率約是胸部X線片的10倍，對I期肺癌的檢出率明顯高于胸部X線片[9]，并且檢出的肺癌患者的5年生存率有明顯提高[10]。美國國家肺癌篩查試驗結(jié)果表明，與X線片對肺癌的篩查相比，LDSCT可使重度吸煙肺癌患者的病死率降低20%，這是首次發(fā)現(xiàn)LDSCT篩查能夠降低肺癌病死率[11]。LDSCT篩查早期肺癌的優(yōu)點在于掃描速度快、輻射劑量小、敏感度高，且LDSCT具有相對明確的篩查程序，提高了臨床可操作性。當然LDSCT也有缺點，如LDSCT檢查發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)中大部分為進展緩慢、無臨床癥狀的肺癌病灶或無臨床意義結(jié)節(jié)，盲目對這些患者全部進行治療，會增加不必要的手術(shù)及風險，提示LDSCT的特異性較差，會帶來過度診療等問題[12]。

2 支氣管鏡檢查

目前，病理診斷仍然是肺癌診斷的金標準，因此，取得合格的病理組織對肺癌的早期確診至關(guān)重要，獲取組織學標本的方法主要有纖維支氣管鏡檢、B超或CT引導下經(jīng)皮肺活檢，胸腔鏡下胸膜活檢及淺表淋巴結(jié)或皮下結(jié)節(jié)穿刺活檢等，其中最常用且近幾年發(fā)展最快的是支氣管鏡檢查。

2.1 白光支氣管鏡（white light bronchoscopy，WLB）

支氣管鏡檢查技術(shù)的應(yīng)用是肺癌診斷技術(shù)革命性變化的開端。WLB對中央型肺癌診斷率高，達到90%～93%，但缺點是其對于周圍型肺癌，特別是對于一些黏膜和黏膜下早期病變、癌前病變的診斷率很低（＜29 %）[13]。

2.2 自熒光支氣管鏡（auto fluorescence bronchoscopy, AFB） AFB能夠通過熒光色彩的不同，直觀地區(qū)別癌前病變和原位癌等普通白光氣管鏡所不能發(fā)現(xiàn)和容易漏診的病灶。對癌前病變和原位癌的診查結(jié)果顯示，AFB敏感度比WLB高1.2～6.2倍，但特異度較差，僅為4%～94%，且易受氣道因素及外界因素影響，假陽性率較高，因此聯(lián)合應(yīng)用螺旋電子計算機斷層掃描（spiral computed tomography，SCT）、痰檢和AFB可顯著提高癌前病變及原位癌的診斷率，有利于肺癌的早期診斷[14]。目前國內(nèi)多家醫(yī)院已開展此技術(shù)的應(yīng)用。

2.3 熒光共聚焦顯微鏡（fibered confocal fluorescence microscopy，F(xiàn)CFM） 近年來在熒光支氣管鏡基礎(chǔ)上發(fā)展出的FCFM技術(shù)，也稱“肺泡鏡”。研究表明，F(xiàn)CFM技術(shù)可通過FCFM所得的圖像識別支氣管內(nèi)的癌前病變[15]，提示FCFM對肺癌的早期診斷有較高價值，因AFB和FCFM各有優(yōu)缺點，具體操作時，須將它們聯(lián)合起來，對可疑高?；颊撸上韧ㄟ^AFB檢查找到可疑病變部位并進行標記，再對做好標記的部位進行FCFM檢查，這樣可以有針對性對病變部位進行活檢，提高了支氣管活檢病理的準確率和陽性率[16]。該檢查目前仍處于實驗階段，還未廣泛應(yīng)用于臨床，但有很高的應(yīng)用前景。

2.4 支氣管內(nèi)超聲（endo-bronchial ultrasound, EBUS）EBUS技術(shù)是在普通支氣管鏡前端安裝一個超聲探頭，通過這個超聲探頭并結(jié)合吸引活檢針，實現(xiàn)實時超聲引導經(jīng)支氣管針吸活檢[17]。研究表明，EBUS能在早期發(fā)現(xiàn)支氣管內(nèi)原位癌，對腔外生長的肺癌發(fā)現(xiàn)率也較高，甚至對肺癌浸潤的深度也可精確測量，對普通支氣管鏡無法達到的周圍型肺癌及氣管外占位的診斷有很高的診斷價值[18]。 EBUS技術(shù)具有無輻射、無須使用造影劑、導航定位精確的優(yōu)點[19]。目前已成為胸部腫瘤診斷和治療中最有前景的微創(chuàng)技術(shù)之一[20]。

2.5 虛擬導航支氣管鏡（virtual navigation bronchoscopy, VNB） VNB的設(shè)計原理是根據(jù)仿真支氣管鏡的特點，結(jié)合二維螺旋CT及計算機軟件的數(shù)據(jù)處理得到的能自動生成一條通往病灶的支氣管路徑的成虛擬支氣管（virtual bronchus, VB）圖像，支氣管鏡可沿著此路徑到達目標病灶。近年來，新開發(fā)的虛擬支氣管鏡導航（virtual bronchoscopic navigation，VBN）程序，可自動對虛擬支氣管圖像進行調(diào)整，從而實現(xiàn)與真實支氣管圖像的吻合[16]。Eberhardt等[21]研究25例肺外周病變患者，均可由VNB引導支氣管鏡到達病灶處活檢，診斷率達80%，提示VNB對周圍性病變的定性有較高價值，但是VBN 程序也有局限性，它對支氣管鏡缺乏實時引導功能。

2.6 電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB） ENB技術(shù)不但可通過電磁導航技術(shù)進行實時導航，準確到達常規(guī)纖維支氣管鏡無法到達的周圍性肺部病變組織，而且可準確地獲取病變組織進行病理檢查[22]。美國胸科醫(yī)師協(xié)會曾在肺癌診斷指南中指出，ENB對周圍型肺癌的診斷率為71%[23]。與其他微創(chuàng)技術(shù)相比，ENB具有獨特的優(yōu)點，即能進行實時定位，安全系數(shù)較高。該儀器的缺點是設(shè)備費用較高，操作復雜，需進行培訓，患者檢查花費較大。

3 血清腫瘤標志物檢測

目前，已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種與肺癌相關(guān)的腫瘤標志物，但是尚未發(fā)現(xiàn)一種靈敏度及特異性均很高的腫瘤標志物,因此，腫瘤標記物的單項檢測對肺癌的早期診斷具有一定的局限性[24]。為提高檢出敏感性，目前研究較多的是腫瘤標記物的聯(lián)合檢測。吳寒靜等[25]采用電化學發(fā)光法測定肺癌、肺良性疾病和健康體檢者各63例的血清腫瘤標志物的含量，并進行多種腫瘤標志物的聯(lián)合檢測，結(jié)果表明，4項指標（CYFRA21-1+CEA+NSA+SCC）聯(lián)合檢測敏感性（82%）及準確度（91%）均較單獨檢測顯著提高。提示腫瘤標志物聯(lián)合檢測可以提高診斷的敏感性、準確性。因此，筆者認為將血清中多種腫瘤標記物聯(lián)合檢測，將胸腔積液、血清、支氣管灌洗液等不同組織來源中的腫瘤標記物同時進行檢測，有望提高腫瘤標記物對早期肺癌的診斷率。

4 分子生物標志物檢測

目前，已發(fā)現(xiàn)的與肺癌有關(guān)的分子生物標志物主要包括高危人群易感相關(guān)基因抑癌基因LOH、環(huán)狀脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）、甲基化（methylation）、端粒酶、基因點陣（基因芯片）、腫瘤相關(guān)蛋白及微核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）組等。近年來，人們重點關(guān)注的是微RNA在肺癌早期診斷中的價值。Zandberga等[26]證實微RNA組與腫瘤細胞的起源及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，它們在肺癌發(fā)生、進展中起到十分重要的作用。研究表明，hsa-miR-1254和hsa-miR-574-5p在早期非小細胞肺癌（early stage non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的血清中的表達明顯高于健康對照組，并且這種表達在肺癌患者臨床診斷幾個月前即可檢測到[27]，更重要的是，以上兩種指標可對NSCLC處于Ⅰ期還是Ⅱ期進行有效地區(qū)分，其區(qū)分敏感度較高，為82%，特異度也可達77%，對肺癌的早期診斷及分期有一定的臨床價值[28]。因此，微RNA組有可能將肺癌的早期診斷提高到一個新的水平，但還需在組織樣本與大規(guī)模人群中驗證。

5 呼出氣標記物檢測

近年來，呼出氣體揮發(fā)性有機化合物（volatile organic compounds，VOCs）檢測具有快速、無創(chuàng)、便捷、靈敏度高、可重復性好等優(yōu)勢，作為一種新型的診斷方法已成為研究的熱點[29]。陳璐等[30]發(fā)現(xiàn)，VOCs的組成和濃度可以反映肺癌的疾病狀態(tài)。建立和開發(fā)其數(shù)據(jù)庫及模型，對肺癌早期診斷具有十分重要的意義。雖然使用呼出氣中的VOCs作為肺癌的早期診斷模型有諸多優(yōu)點，但VOCs種類繁多，來源復雜，同時VOCs檢測涉及到的技術(shù)內(nèi)容多，主要難點在于樣本的獲取、處理及檢測所使用檢測技術(shù)和方法很多，目前仍缺乏統(tǒng)一的標準[31]。所以關(guān)于呼出氣標記物檢測對肺癌早期診斷的研究報道雖多，但目前尚無統(tǒng)一的結(jié)果，急需解決的核心難題是找到一種標準化的檢測技術(shù)[32]。筆者認為，呼出氣標記物檢測對于肺癌的早期篩查有其獨特的優(yōu)勢，一旦確定標準化的檢測技術(shù)，該方法將會為肺癌的早期篩查帶來革命性的變化。

上述肺癌早期診斷方法中，單用X線片檢查篩查肺癌并不十分可靠；LDSCT 優(yōu)勢明顯，是肺癌早期篩查中最具應(yīng)用前景的影像學檢查方法；AFB、FCFM技術(shù)的應(yīng)用可提高中央型肺癌的早期診斷率；EBUS、VBN、 ENB技術(shù)的應(yīng)用可提高周圍型肺癌早期診斷率；血清腫瘤標記物、分子生物標記物、呼出氣標記物的檢測等方法簡便、無創(chuàng)，是近年來肺癌早期診斷研究的熱點，也是肺癌早期診斷未來研究的方向。筆者認為，與傳統(tǒng)的肺癌篩查方法相比，新診斷技術(shù)更敏感、無創(chuàng)、方便，但是新的診斷技術(shù)仍在發(fā)展階段，需要研究者投入更多的時間和精力去完善。同時臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解這些技術(shù)手段的優(yōu)缺點，適當取舍，合理地聯(lián)合應(yīng)用，實現(xiàn)優(yōu)勢互補[33]，結(jié)合實際臨床資料，以實現(xiàn)肺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，為肺癌患者帶來福音。

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（2016-11-03 收稿 2016-12-15 修回）

（本文編輯 孫秀明）

Early diagnosis of lung cancer: a brief review

DONG Youling, GAO Hongmei, CHEN Wenli, ZOU Fenfang, SONG Ruizhen, ZHANG Yajuan, and ZHANG Jianpeng. Department of Respiratory, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China
Corresponding author: ZHANG Jianpeng, E-mail: zjp999@VIP.163.com

In recent years, the incidence of lung cancer has been increasing. The symptoms occurring during the early manifestation of lung cancer are frequently ignored, resulting in many patients having already developed to an advanced stage when diagnosed. An early diagnosis is the crucial key to improving the prognosis and the survival rate. This research mainly presents the current situation and research progress in the early diagnosis of lung cancer. The advantages and disadvantages of various diagnostic methods and future research directions are analyzed, the clinical application prospects are also discussed, so as to provide reference for the early diagnosis and treatment of lung cancer.

lung cancer; early diagnosis; radiology; bronchoscope; tumor marker

R734.2

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.01.010

董友玲，碩士研究生在讀，

E-mail: 15712961937@163.com

100039 北京，武警總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

張健鵬，E-mail：zjp999@VIP.163.com