周頤 徐秋萍 榮躍 朱嫻雅 曾麗麗 王靜 張瓊妍 徐穎潔 王舒雯

·療效觀察·

替吉奧單藥治療晚期胃腸道惡性腫瘤的療效觀察

周頤 徐秋萍 榮躍 朱嫻雅 曾麗麗 王靜 張瓊妍 徐穎潔 王舒雯

目的觀察替吉奧口服化療治療晚期惡性胃腸道腫瘤的近期療效及不良反應(yīng)。方法對33例有可測量病灶的晚期胃腸道腫瘤進行標(biāo)準(zhǔn)劑量替吉奧單藥口服化療，按體表面積予不同化療劑量，連續(xù)給藥14 d，停止7 d為1個周期，每2個周期評估，觀察其近期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果33例患者中部分緩解PR 4例、穩(wěn)定SD 21例、進展PD 8例，客觀有效率12.1%，疾病控制率75.8%。最常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、肝損害、胃腸道反應(yīng)及皮膚色素沉著等。結(jié)論替吉奧單藥治療晚期胃腸道惡性腫瘤近期療效肯定，具有安全、低毒、便利等優(yōu)勢延緩腫瘤進展，改善生存質(zhì)量。

替吉奧；晚期胃腸道惡性腫瘤；化療

伴隨人類社會經(jīng)濟、生態(tài)環(huán)境、人口結(jié)構(gòu)以及生活方式的發(fā)展變化，惡性腫瘤已成為全球公認(rèn)的首要死因。而消化道腫瘤，尤其是胃腸道惡性腫瘤無論在發(fā)病率或死亡率排名中位于首位，嚴(yán)重威脅居民健康[1]。而消化道腫瘤共同特點是起病隱匿、進展迅速、早期轉(zhuǎn)移、惡性度高，診斷時多數(shù)已處于進展期或晚期，喪失了手術(shù)的最佳時機。而對于晚期胃腸道腫瘤患者，積極的姑息性化療仍然可以延緩腫瘤進展，改善患者生存質(zhì)量。我院于2012年12月—2016年12月以替吉奧單藥口服化療，用于老年高齡及無法耐受靜脈化療的晚期消化道惡性腫瘤患者33例，近期療效肯定，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院于2012年12月—2016年12月應(yīng)用國產(chǎn)替吉奧膠囊單藥治療晚期胃腸道惡性腫瘤33例，其中胃癌23例，腸癌10例。33例中男性21例，女性12例，年齡36～88歲，平均年齡（69.6±13.7）歲。所有患者均為無手術(shù)指征或手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃腸道惡性腫瘤患者，均經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)證實，體內(nèi)至少有≥1個可測量病灶，ECOG評分2分及以下，預(yù)計生存期≥3個月。

1.2 治療方法

按不同患者的體表面積，替吉奧膠囊（維康達）80 mg/d（S＜ 1.25 mg/m2）、100 mg/d（S=1.25～ 1.5 mg/m2）、120 mg/d（S＞1.5 mg/m2）分2次餐后服用，連用14 d，間隔7 d，每21 d為1個周期。連用2周期后評估療效?；熐敖o予止吐護胃保肝治療。治療進行至病情進展或不能耐受時終止。

1.3 療效評價

近期療效評價按1981年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（SD）和進展（PD）?？陀^有效率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%?？拱┧幬锒拘苑磻?yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)按WHO常見毒性標(biāo)準(zhǔn)進行評定，分為0～Ⅳ°。

2 結(jié)果

2.1 療效

所有患者均完成了至少2周期化療。33例患者中完全緩解CR0例，部分緩解PR 4例（12.1%）、穩(wěn)定SD 21例（63.6%）、進展PD 8例（24.3%），客觀有效率12.1%，疾病控制率75.8%。

2.2 毒副反應(yīng)

替吉奧治療晚期胃腸道腫瘤發(fā)生毒副反應(yīng)主要包括：（1）骨髓抑制：發(fā)生率45.5%（15/33）、白細(xì)胞減少發(fā)生率36.4%（12/33），其中III°～IV°白細(xì)胞減少2例；血小板減少發(fā)生率9%（3/33），其中III°～IV°血小板減少1例；其余均為I°～II°骨髓抑制。（2）肝功能損害：發(fā)生率27.3%（9/33），均為輕度肝功能損害。（3）胃腸道反應(yīng)：發(fā)生率21.2%（7/33），其中惡心嘔吐發(fā)生率9%（3/33），腹瀉發(fā)生率9%（3/33），納差3%（1/33），其中III°胃腸道反應(yīng)有3例。（4）皮膚色素沉著：發(fā)生率15.2%（5/33）。其余不良反應(yīng)主要包括：周身不適、乏力等，一般不影響化療實施。見表1。

3 討論

晚期胃腸道腫瘤的治療目標(biāo)是盡量延長患者帶瘤生存時間，盡量改善患者生活質(zhì)量。手術(shù)目前仍是根治胃腸道腫瘤的唯一手段，盡管對于晚期胃腸道腫瘤，各種轉(zhuǎn)化治療的臨床試驗如火如荼，但結(jié)果差強人意。對于晚期胃腸道腫瘤患者，姑息手術(shù)不僅不能改善預(yù)后，延長生存期，甚至不如單純姑息化療有效[2]。目前研究表明，對于晚期胃腸道腫瘤，化療與最佳支持治療相比，可明顯改善患者生活質(zhì)量，延長生存期，中位存活時間可達7.5～12月[3]。

S-1由日本太和藥業(yè)公司研發(fā)，1999年在日本首次上市，主要適應(yīng)征為胃癌及頭頸部癌。2003年在日本被批準(zhǔn)用于進行性或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。替吉奧是國產(chǎn)S-1，是第三代氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑?？诜o藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざl(fā)揮抗腫瘤作用，在腫瘤組織中維持較高濃度，化療指數(shù)為氟尿嘧啶雙倍，而毒性僅為20%左右，以低毒高效、口服便利在日本成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線用藥[4-7]。在日本，晚期胃癌有80%患者口服替吉奧，總有效率高達44.6%，有效率甚至超過一些聯(lián)合用藥方案[8]。

本組研究是以替吉奧單藥口服，應(yīng)用于老年高齡及無法耐受靜脈化療的晚期消化道惡性腫瘤患者。雖然入組人數(shù)偏少，從目前有限數(shù)據(jù)來分析，可見雖然替吉奧在本組客觀有效率方面不算高，僅達到12.1%，且沒有1例CR，但是疾病控制率確高達75.8%。在這33例患者中，1例84歲老年女性，經(jīng)胃鏡病理、CT診斷為胃竇腺癌伴脾臟、結(jié)腸系膜轉(zhuǎn)移，無法手術(shù)，僅口服替吉奧單藥持續(xù)4年，已口服40個療程，除了I°骨髓抑制及皮膚色素沉著以外，未見明顯毒副反應(yīng)，延長患者生存期，改善了生存質(zhì)量，避免了長期住院的痛苦，減輕了社會醫(yī)療及家庭的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。本研究中毒副反應(yīng)，主要集中在血液學(xué)毒性、肝損害、胃腸道反應(yīng)及皮膚色素沉著四個方面。其中III°～IV°骨髓抑制僅占9%（3/33），且通過GM-CSF、TPO、IL-11等藥物治療，基本不影響化療應(yīng)用。III°胃腸道反應(yīng)占9%（3/33），其中腹瀉2例、惡心嘔吐1例，經(jīng)藥物治療均可緩解，亦無中斷治療案例。綜合分析，替吉奧單藥治療晚期胃腸道惡性腫瘤近期療效肯定，具有安全、低毒、便利等優(yōu)勢，延緩腫瘤進展，改善生存質(zhì)量。

晚期胃腸道腫瘤的研究熱點除了維持治療、轉(zhuǎn)化治療、靶向治療外，目前免疫治療更是前沿方向。2017年10月由日、韓、中國臺灣三地共同參與研究的PD-1抗體納武單抗（nivolumab）[9]用于晚期胃或胃食管交界部癌癥患者的研究結(jié)果發(fā)布于《柳葉刀》雜志，與安慰組相比，納武單抗在中位總生存期及生存率方面有一定優(yōu)勢，或許是經(jīng)治晚期胃或胃食管交界部癌癥患者一種新選擇。在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，在最近的一項NCT01876511單臂臨床試驗中，揭示了在DNA錯配修復(fù)狀態(tài)指導(dǎo)下的抗PD-1免疫治療在晚期結(jié)直腸患者中的療效。在已經(jīng)接受過多線標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的晚期結(jié)直腸癌患者中，PD-1抗體在錯配修復(fù)缺陷dMMR的人群中達到了60%的有效率和92%疾病控制率[10]。盡管臨床上晚期結(jié)直腸癌患者中dMMR的比例很小，但是這一研究進展仍然開創(chuàng)了基因表型指導(dǎo)免疫治療的先河[11]。期待腫瘤免疫治療帶來腫瘤診療領(lǐng)域的新格局，從而進一步改善晚期胃腸道腫瘤的預(yù)后。

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To Observe the Curative Effect of Tegafur in the Treatment of Advanced Gastrointestinal Malignant Tumor

ZHOU Yi XU Qiuping RONG Yue ZHU Xianya ZENG Lili WANG Jing ZHANG Qiongyan XU Yingjie WANG Shuwen Department of Tumor Hematology, Wuzhong People's Hospital of Suzhou City, Suzhou Jiangsu 215128, China

ObjectiveTo observe the efficacy and adverse reactions of oral S-1 chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal malignant tumor.Methods33 cases of advanced gastrointestinal cancer with measurable disease standard dose of tegafur oral chemotherapy, different doses of chemotherapy were deposited on the body surface, 14 d was given continuously, 7 d was stopped for 1 cycle, and every 2 cycles was evaluated,and its short-term effect and adverse reaction were observed. ResultsOf the 33 cases, 4 cases of PR were relieved, 21 cases were stable SD, and 8 cases were progresses in PD. The objective effective rate was 12.1%, and the disease control rate was 75.8%. The most common adverse reactions were hematological toxicity, liver damage, gastrointestinal reaction and skin pigmentation, etc.ConclusionTegafur in the treatment of advanced gastrointestinal malignant tumor in recent curative effect, low toxicity,has the advantages of safety, convenience and other advantages, delay the progress of tumor, improve the quality of life.

tegafur; advanced gastrointestinal malignant tumor;chemotherapy

R735

A

1674-9308（2017）30-0103-03

蘇州市吳中人民醫(yī)院腫瘤血液科，江蘇 蘇州 215128

10.3969/j.issn.1674-9308.2017.30.060