趙君+廖星+趙暉+李志更+汪南玥+王利敏

[摘要]系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥治療亞健康隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，為改進(jìn)該領(lǐng)域研究設(shè)計(jì)、提高臨床試驗(yàn)水平及進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)提供參考。計(jì)算機(jī)全面檢索9個(gè)中外數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索時(shí)限為建庫(kù)時(shí)間至 2016年2月29日），收集關(guān)于中藥治療亞健康的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，根據(jù)Cochrane Handbook 5.1進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取，再結(jié)合CONSORT聲明和CONSORT for traditional Chinese medicine（TCM）聲明進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。該研究共納入72篇文獻(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)，67個(gè)（93.05%）研究描述了組間基線資料可比性，39個(gè)（54.17%）研究報(bào)告了統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，28個(gè)（38.89%）研究報(bào)告了統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)；4個(gè)（5.55%）研究提到為多中心研究、19個(gè)（26.38%）研究交代了隨機(jī)分配方法、6個(gè)（8.33%）研究運(yùn)用了隨機(jī)分配隱藏、15個(gè)（20.83%）研究采用了盲法；3個(gè)（4.17%）研究詳細(xì)報(bào)告樣本含量的估算，5個(gè)（6.94%）研究樣本總量>200；19個(gè)（26.38%）研究報(bào)告了病例退出、脫落、失訪的人數(shù)，但只有2個(gè)研究采用了ITT分析；10個(gè)（13.89%）研究報(bào)告了隨訪結(jié)果；所有研究均未報(bào)告試驗(yàn)注冊(cè)及試驗(yàn)方案，48個(gè)（66.7%）研究報(bào)告了所有期望的結(jié)局指標(biāo)；26個(gè)（36.11%）研究報(bào)告了不良反應(yīng)和不良事件；4個(gè)研究（5.56%）報(bào)告了依從性。該評(píng)價(jià)的中藥治療亞健康隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究質(zhì)量總體不高，均存在不同程度的方法學(xué)缺陷，因此仍有必要強(qiáng)調(diào)隨機(jī)、對(duì)照、盲法等原則在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中的正確運(yùn)用，同時(shí)按照國(guó)際規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報(bào)告。

[關(guān)鍵詞]亞健康； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)； 中藥； 方法學(xué)； 質(zhì)量評(píng)價(jià)

[Abstract]To evaluate the methodological quality of the randomized controlled trials（RCTs） for traditional Chinese medicines for treatment of sub-health， in order to provide a scientific basis for the improvement of clinical trials and systematic review. Such databases as CNKI， CBM， VIP， Wanfang， EMbase， Medline， Clinical Trials， Web of Science and Cochrane Library were searched for RCTS for traditional Chinese medicines for treatment of sub-health between the time of establishment and February 29， 2016. Cochrane Handbook 5.1 was used to screen literatures and extract data， and CONSORT statement and CONSORT for traditional Chinese medicine statement were adopted as the basis for quality evaluation. Among the 72 RCTs included in this study， 67 （93.05%） trials described the inter-group baseline data comparability， 39（54.17%） trials described the unified diagnostic criteria， 28（38.89%） trials described the unified standards of efficacy， 4 （5.55%） trials mentioned the multi-center study， 19（26.38%） trials disclosed the random distribution method， 6（8.33%） trials used the random distribution concealment， 15（20.83%） trials adopted the method of blindness， 3（4.17%） study reported the sample size estimation in details， 5 （6.94%） trials showed a sample size of more than two hundred， 19（26.38%） trials reported the number of withdrawal， defluxion cases and those lost to follow-up， but only 2 trials adopted the ITT analysis，10（13.89%） trials reported the follow-up results， none of the trial reported the test registration and the test protocol， 48（66.7%） trials reported all of the indicators of expected outcomes， 26（36.11%） trials reported the adverse reactions and adverse events， and 4（5.56%） trials reported patient compliance. The overall quality of these randomized controlled trials for traditional Chinese medicines for treatment of sub-health is low， with methodological defects in different degrees. Therefore， it is still necessary to emphasize the correct application of principles such as blindness， randomization and control in RCTs， while requiring reporting in accordance with international standards.

[Key words]sub-health； randomized controlled trial； traditional Chinese medicine； methodology； quality evaluation

doi：10.4268/cjcmm20162125

目前中醫(yī)學(xué)應(yīng)用整體觀念和辨證論治，采用中藥、針灸、推拿和養(yǎng)生保健等多種干預(yù)手段，通過病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、隨機(jī)對(duì)照研究等不同研究設(shè)計(jì)^[1-3]，開展了一系列亞健康臨床研究，目的在于獲得高級(jí)別臨床證據(jù)來(lái)證明中醫(yī)藥干預(yù)亞健康的臨床療效優(yōu)勢(shì)，但其研究質(zhì)量高低尚不甚清楚，還有待評(píng)價(jià)。高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）被視為高級(jí)別的臨床證據(jù)，是獲得真實(shí)可靠結(jié)論的重要保證，被公認(rèn)為評(píng)價(jià)干預(yù)措施療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”。鑒于此，為深入了解中藥治療亞健康臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，本研究從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)入手，調(diào)查和評(píng)價(jià)現(xiàn)有中藥治療亞健康隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法的運(yùn)用情況，以明確本領(lǐng)域臨床試驗(yàn)存在的主要問題，為改進(jìn)研究設(shè)計(jì)和提高臨床研究質(zhì)量及下一步的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提供參考。

1 材料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：中藥治療亞健康的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不限定語(yǔ)言或發(fā)表形式；研究對(duì)象：研究報(bào)告中提及為亞健康患者，不受年齡、性別及種族的限制；干預(yù)措施：對(duì)照組為西醫(yī)治療、中藥治療、安慰劑對(duì)照、空白對(duì)照及其他療法，試驗(yàn)組為中藥、中藥聯(lián)合其他中藥、中藥聯(lián)合其他療法以及在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用中藥，其中中藥包括辨證論治復(fù)方、中成藥、中草藥、中藥有效成分提取物等各類中藥劑型，不限使用方法；結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為總有效率、癥狀評(píng)分，次要指標(biāo)為生存質(zhì)量、停減率、安全性評(píng)價(jià)、依從性及其他相關(guān)療效指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷為亞健康但亞健康癥狀并不突出的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)有誤文獻(xiàn)；無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)（保留最新、最全的，剔除重復(fù)的）；其他不相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中文數(shù)據(jù)庫(kù)和外文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文文獻(xiàn)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（China national knowledge infrastructure database，CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)絡(luò)版（Chinese biomedical literature database，CBM）、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chongqing VIP Chinese science and technology periodical database，VIP），萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang database）。外文文獻(xiàn)檢索EMbase，Medline，ClinicalTrials，Web of Science，Cochrane Library（檢索時(shí)限為建庫(kù)時(shí)間至 2016年2月29日），并檢索會(huì)議論文、學(xué)位論文等灰色文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為建庫(kù)時(shí)間至 2016年2月29日。采用篇名、全文相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞為“亞健康”、“次健康”、“中醫(yī)”、“中藥”；英文檢索詞為“subhealth”，“sub-health”，“sub health”。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以CNKI為例：（題名=亞健康and全文=中醫(yī)）或者（題名=亞健康and全文=中藥）或者（題名=次健康and全文=中醫(yī)）或者（題名=次健康 and 題名=中藥）。英文數(shù)據(jù)庫(kù)以Medline為例：“subhealth”[Title] OR “sub-health” [Title] OR “sub health” [Title]。

1.3 資料提取

由2位研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，如遇分歧，通過討論或由第3位研究者裁決。首先閱讀所獲得文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以確定是否納入。采用 Excel建立資料提取表提取資料，具體項(xiàng)目主要包括研究文獻(xiàn)的方法學(xué)特征、人口學(xué)基線、干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量和評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者采用盲法獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇分歧通過和第三方討論解決。文獻(xiàn)質(zhì)量根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook 5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具進(jìn)行評(píng)價(jià)：隨機(jī)分配方法；分配方案隱藏；對(duì)研究對(duì)象，治療方案實(shí)施者采用盲法；對(duì)研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏移來(lái)源。最終對(duì)文獻(xiàn)做出“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”、“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”、“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”的判斷，并將納入研究分為A，B，C 3個(gè)質(zhì)量等級(jí)。A級(jí)：上述條目均為“低風(fēng)險(xiǎn)”；B級(jí)：其中任一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為“不清楚”；C級(jí)：其中任一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。

1.5 納入研究的報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照CONSORT聲明（2010版）的25個(gè)條目^[4]，同時(shí)結(jié)合中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT）報(bào)告規(guī)范（CONSORT for TCM）^[5]，并根據(jù)本病的特點(diǎn)對(duì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括中醫(yī)證型、治療組和對(duì)照組的干預(yù)措施細(xì)節(jié)、療程和療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等。結(jié)合文獻(xiàn)增加了作者單位、基金項(xiàng)目、多中心、倫理審批、知情同意、致謝等內(nèi)容，評(píng)價(jià)中醫(yī)RCT 研究的質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過電子數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索出9 141篇文獻(xiàn)。將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress 查重，剩余4 627篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要后排除重復(fù)文獻(xiàn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)后，篩選出140篇作為全文本評(píng)估。其中非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)21篇，診斷為亞健康、但主要癥狀非亞健康表現(xiàn)6篇（膝骨關(guān)節(jié)炎2篇，乳腺增生1篇，幽門螺桿菌感染1篇，圍絕經(jīng)期2篇），重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)15篇，干預(yù)措施不符合9篇，數(shù)據(jù)有誤2篇，無(wú)法獲取文獻(xiàn)3篇，其他不相關(guān)文獻(xiàn)12篇（藥物2篇，臨床體會(huì)4篇，概述6篇），最終納入72篇RCT文獻(xiàn)，具體篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的情況

共納入72篇文獻(xiàn)，其中15篇為碩博士論文^[6-20]，2篇為會(huì)議論文^[21-22]，其余55篇為期刊論文^[23-77]。72個(gè)研究均為RCT，均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，涉及9 295例亞健康患者，其中男性患者4 088例（43.98%），女性患者4 366例（46.97%），其余841（9.05%）例不清楚性別。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量

根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook 5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具，對(duì)納入的72個(gè)RCT的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.3.1 隨機(jī)分配方法

所有的研究都提到了隨機(jī)，但只有19個(gè)（26.38%）研究交代了隨機(jī)分配方法，其中5個(gè)（6.94%）研究^{[12， 16， 24， 35， 73]}采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)編碼，其余14個(gè)（19.44%）研究^{[8， 15， 17， 19-20， 34， 42， 44-45， 47， 58， 62-64]}采用隨機(jī)數(shù)字表法。3個(gè)研究^{[29， 31， 33]}采用按就診順序方法分組，其隨機(jī)并不是真正意義上的隨機(jī)。

2.3.2 分配隱藏

6個(gè)（8.33%）研究^{[16， 20， 24， 35， 64， 73]}運(yùn)用了分配隱藏，其中4個(gè)研究^{[16， 24， 35， 73]}采用由計(jì)算機(jī)控制的中央隨機(jī)，2個(gè)研究^{[20， 64]}采用按順序編號(hào)、密封、不透光的信封。4個(gè)（5.56%）研究^{[24， 39， 58， 73]}提到為多中心研究。

2.3.3 盲法

15個(gè)（20.83%）研究采用盲法，其中有8個(gè)研究^{[8， 12， 33， 39， 52， 56， 58， 73]}采用單盲，4個(gè)研究^{[8， 12， 39， 58]}指明病人單盲；7個(gè)研究^{[10， 16， 20， 24， 35， 50， 64]}采用雙盲，除了2個(gè)研究^{[10， 50]}僅提及雙盲，其余均具體交代實(shí)施雙盲的方案；1個(gè)研究^[68]報(bào)告未實(shí)施盲法；其他研究是否實(shí)施盲法不清楚。

2.3.4 結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性

19個(gè)（26.39%）研究報(bào)告了研究過程中有退出、脫落、剔除的人數(shù)，其中有9個(gè)研究對(duì)其原因進(jìn)行說(shuō)明，如未完成研究周期、不愿繼續(xù)參加臨床試驗(yàn)、違背研究方案等原因。有2個(gè)（2.78%）研究^{[12， 24]}對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行意向性分析。10個(gè)（13.89%）研究^{[13， 18-19， 24， 39， 58， 62-63， 73-74]}對(duì)療程結(jié)束后進(jìn)行一定時(shí)間的隨訪并公布其隨訪結(jié)果，1個(gè)研究^[8]報(bào)告治療后未進(jìn)行隨訪，其余61個(gè)研究未提及治療后隨訪的情況。

2.3.5 選擇性報(bào)告

所有研究均未對(duì)試驗(yàn)注冊(cè)、試驗(yàn)方案進(jìn)行報(bào)告。48個(gè)（66.67%）研究在方法部分列出的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)在論文的結(jié)果部分均有報(bào)告。2個(gè)研究^{[19， 31]}在方法部分列出對(duì)安全性指標(biāo)進(jìn)行觀測(cè)，但結(jié)果中未進(jìn)行報(bào)告。其他22個(gè)研究因信息不全，難以判斷是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果。

2.3.6 其他偏倚來(lái)源

72個(gè)研究中，3個(gè)（4.17%）研究詳細(xì)報(bào)告樣本含量的估算，其他研究均未提及。研究平均樣本量為123.93例，最小樣本量26例，最大樣本量有1 356例，僅5個(gè)（6.94%）研究^{[18， 20-21， 32， 73]}樣本總量>200。7個(gè)研究^{[27， 36， 46， 49， 51， 54， 71]}未報(bào)告性別，4個(gè)研究^{[25， 48， 55， 61]}報(bào)告性別數(shù)據(jù)有誤但不影響結(jié)果。

根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook 5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)納入的研究進(jìn)行方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)，得出的結(jié)果均為中低質(zhì)量（B級(jí)或者C級(jí)）研究，見圖2。

2.4 研究設(shè)計(jì)和報(bào)告的現(xiàn)狀及問題

CONSORT聲明和CONSORT for TCM聲明均包括文題及摘要、引言、方法、結(jié)果、討論等部分，分別有25和22個(gè)條目。以下根據(jù)這些條目，結(jié)合本病的臨床特點(diǎn)，描述納入的72個(gè)研究在這些方面的設(shè)計(jì)和報(bào)告現(xiàn)狀。

2.4.1 文題和摘要

所納入的72個(gè)研究中，僅有4個(gè)（5.56%）研究^{[20， 24， 49， 65]}可通過文章標(biāo)題識(shí)別為RCT，24個(gè)（33.33%）研究明確提到了所針對(duì)的中醫(yī)證型。54個(gè)（75%）研究采用結(jié)構(gòu)式摘要的方式概括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法、結(jié)果、結(jié)論，8個(gè)（11.11%）研究^{[21， 23， 37， 53， 57， 66， 71， 76]}沒有摘要。

2.4.2 引言

59個(gè)研究在引言中提到了研究的科學(xué)背景和原理解釋，其中僅3個(gè)（4.17%）研究^{[20， 38， 52]}在背景中描述所使用的中藥組方的依據(jù)或提供中藥成分的現(xiàn)代藥理學(xué)依據(jù)；32個(gè)研究報(bào)告有明確的目的或假設(shè)。

2.4.3 方法

2.4.3.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 72個(gè)（100%）研究描述包括分配比例的試驗(yàn)設(shè)計(jì)；無(wú)研究報(bào)告描述臨床試驗(yàn)啟動(dòng)后，其試驗(yàn)方法上的重要改變及原因，所有試驗(yàn)都按照預(yù)定的試驗(yàn)方法進(jìn)行至結(jié)束。

2.4.3.2 受試者 14個(gè)（19.44%）研究中僅提到患者為亞健康，未提及診斷標(biāo)準(zhǔn)，58個(gè)（80.56%）研究報(bào)告了診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中39個(gè)研究以《亞健康中醫(yī)臨床指南》^[78]為診斷標(biāo)準(zhǔn)， 12個(gè)研究根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)診斷為亞健康，3個(gè)研究^{[57， 60， 69]}自制或由課題組研制的亞健康量表來(lái)評(píng)定亞健康，2個(gè)研究^{[10， 34]}參照WHO推薦的多功能顯微診斷儀評(píng)分（MDI）健康評(píng)估量表^[79]，1個(gè)研究^[62]根據(jù)《亞健康分類調(diào)治學(xué)》^[80]，1個(gè)研究^[38]根據(jù)《預(yù)防醫(yī)學(xué)》^[81]診斷。72個(gè)研究中，39個(gè)研究未提到中醫(yī)的辨證分型。另外，關(guān)于療效標(biāo)準(zhǔn)，9個(gè)研究未曾提及，63個(gè)（87.5%）研究報(bào)告了療效標(biāo)準(zhǔn)，其中28個(gè)（38.89%）研究以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》^[82]為療效標(biāo)準(zhǔn)，6個(gè)（8.3%）研究以《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》^[83]，3個(gè)研究^{[37， 45， 71]}參考相關(guān)文獻(xiàn)，16個(gè)研究自擬療效標(biāo)準(zhǔn)，10個(gè)研究使用相關(guān)量表或其他療效標(biāo)準(zhǔn)。

2.4.3.3 干預(yù)措施 納入的72個(gè)研究中，所有試驗(yàn)組的干預(yù)措施中均包括中藥。中藥的劑型有湯、丸、散、丹、飲、膏、膠囊、顆粒劑、中藥提取物注射液等，服用方法有口服、代茶飲、足浴、穴位敷貼、穴位注射等途徑。一些試驗(yàn)組中除了中藥外，還包括西藥、中醫(yī)特色睡眠衛(wèi)生指導(dǎo)、中醫(yī)養(yǎng)生指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)療法及心理疏導(dǎo)、健康宣教、飲食睡眠指導(dǎo)等其他非藥物干預(yù)。對(duì)照組的干預(yù)方式包括空白對(duì)照、安慰劑對(duì)照、西藥、耳穴、中醫(yī)特色睡眠衛(wèi)生指導(dǎo)、單純有計(jì)劃的運(yùn)動(dòng)療法、中醫(yī)特色養(yǎng)生及其他非藥物干預(yù)。試驗(yàn)藥物為湯劑的研究中均未報(bào)告中藥產(chǎn)地、炮制方法，49個(gè)（68.06%）研究報(bào)告了劑量、療程、服藥方法。試驗(yàn)藥物涉及中藥成藥、西藥的研究中，14個(gè)研究報(bào)告了生產(chǎn)廠家，6個(gè)研究報(bào)告了生產(chǎn)批號(hào)，2個(gè)研究^{[24， 36]}報(bào)告了質(zhì)量控制方法與標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)藥物為安慰劑的研究中，2個(gè)研究^{[20， 36]}報(bào)告安慰劑外觀、顏色、劑型、質(zhì)量、味道和氣味與試驗(yàn)藥物相近，2個(gè)研究^{[10， 32]}僅提安慰劑分別為維生素B12、淀粉，另外3個(gè)研究^{[8， 12， 24]}僅報(bào)告安慰劑包裝、劑量一致，其中1個(gè)研究^[8]中安慰劑主要成分為維生素C。納入研究中有4個(gè)研究^{[7， 9， 11， 14]}為中藥組與空白對(duì)照組比較，7個(gè)研究^{[8， 10， 12， 20， 24， 32， 36]}為中藥組與安慰劑組比較，15個(gè)研究為中藥組與西藥組比較，14個(gè)研究為中藥組與其他中藥組比較，3個(gè)研究^{[28， 66-67]}為中藥聯(lián)合西藥組與西藥組比較，11個(gè)研究為中藥聯(lián)合非藥物干預(yù)組與非藥物干預(yù)組比較，9個(gè)研究為中藥結(jié)合非藥物干預(yù)組與西藥結(jié)合非藥物干預(yù)組比較，2個(gè)研究^{[13， 18]}為中藥結(jié)合非藥物干預(yù)組與其他中藥結(jié)合非藥物干預(yù)組比較，3個(gè)研究^{[16， 39， 58]}為中藥結(jié)合中醫(yī)特色睡眠衛(wèi)生指導(dǎo)組與同種中藥組比較，1個(gè)研究^[68]為中藥口服及足浴組與耳穴結(jié)合睡眠指導(dǎo)組比較，1個(gè)研究^[71]為中藥足浴組與普通熱水足浴組比較，1個(gè)研究^[31]為中藥結(jié)合運(yùn)動(dòng)療法組與運(yùn)動(dòng)療法組比較，1個(gè)研究^[64]為中藥結(jié)合中醫(yī)養(yǎng)生指導(dǎo)組與中醫(yī)養(yǎng)生指導(dǎo)組比較。

2.4.3.4 結(jié)局指標(biāo) 僅5個(gè)（6.94%）研究^{[16， 18， 24， 39， 58]}完整地定義事先確定的主要和次要結(jié)局指標(biāo)。所有試驗(yàn)啟動(dòng)后，試驗(yàn)結(jié)局未做任何改變。大部分研究都報(bào)告了治療前后總有效率[總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%]、主要癥狀評(píng)分，部分研究報(bào)告了生存質(zhì)量、睡眠質(zhì)量、疲勞狀態(tài)、復(fù)發(fā)率、停減率、安全性評(píng)價(jià)、依從性。評(píng)分中包括2種情況：主要癥狀的評(píng)分；各類量表的評(píng)分。主要癥狀主要指中醫(yī)總證候，或某一證候，或亞健康癥狀等。各類量表包括生存質(zhì)量評(píng)價(jià)量表、睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)量表、疲勞評(píng)價(jià)量表、臨床醫(yī)生總印象（CGI）、康奈爾醫(yī)學(xué)指數(shù)（CMI）、心理社會(huì)應(yīng)激調(diào)查表（PSSG）、癥狀自評(píng)量表（SCL-90）、亞健康評(píng)定量表、中醫(yī)癥狀量表、亞健康量表評(píng)分等；其中生存質(zhì)量評(píng)價(jià)量表包括WHOQOL-BREF，WHOQOL-BREF（臺(tái)灣版），WHOQOL-100，SF-36；睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)量表包括匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PQSI）、阿森斯失眠量表（AIS）、改良睡眠質(zhì)量評(píng)定量表、單純的睡眠質(zhì)量評(píng)估；疲勞評(píng)價(jià)量表包括疲勞量表（FS-14）、疲勞觀察量表、《多維疲勞量表》（MFI-20）。

2.4.3.5 結(jié)果 2個(gè)（2.78%）研究^{[24， 31]}使用流程圖報(bào)告受試者招募流程；58個(gè)（80.56%）研究報(bào)告具體的招募時(shí)間；15個(gè)（20.83%）研究用表格報(bào)告2組人口學(xué)資料和臨床特征具有可比性，且多為學(xué)位論文，52個(gè)（72.22%）研究?jī)H提到基線具有可比性，5個(gè)（6.94%）研究^{[21， 54-55， 67， 71]}未提及基線具有可比性；72個(gè)研究提供了采用的統(tǒng)計(jì)方法（是否正確使用未做調(diào)查），沒有研究報(bào)告結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)估計(jì)值及其精確性（如比值比和95%置信區(qū)間）；沒有研究告任何其他分析如亞組分析和調(diào)整分析結(jié)果；僅11個(gè)（15.28%）研究探討了研究存在的局限性，而其余研究均在討論（或結(jié)論）部分提到其干預(yù)措施具有良好的效果，而未論述其研究本身的局限性。72個(gè)研究分析了試驗(yàn)結(jié)果的普遍意義，并給出與結(jié)果一致的解釋，其中29個(gè)研究在文中提到研究結(jié)果具有推廣性。

2.4.3.6 安全性評(píng)價(jià) 19個(gè)（26.39%）研究對(duì)其治療前后的安全性指標(biāo)如血尿便常規(guī)、肝腎功、心電圖等進(jìn)行了比較，結(jié)果均未見異常；共有22個(gè)（30.56%）研究對(duì)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)告，其中11個(gè)（15.28%）研究報(bào)告未發(fā)生任何不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)有頭暈、胃痛、大便干結(jié)、月經(jīng)不調(diào)、痤瘡、腹脹、輕微腹瀉、乏力、輕微惡心、食欲減退、記憶及反應(yīng)性下降。大部分研究因其不適感較輕，不影響治療，未做特殊處理。其余50個(gè)（69.54%）研究均未提及不良反應(yīng)。有4個(gè)（5.56%）研究^{[13， 18， 35， 72]}報(bào)告了不良事件，為輕度惡心、腹瀉、腹脹、腹痛等消化道癥狀，究其原因，1個(gè)研究^[35]根據(jù)患者自述考慮服藥時(shí)涼服所致，1個(gè)研究^[72]報(bào)告是患者過飽所致，2個(gè)研究^{[13， 18]}考慮與患者消化道疾病相關(guān)，故尚不能對(duì)中藥治療亞健康的安全性做出明確結(jié)論。

2.4.3.7 依從性 就依從性而言，納入研究中有4個(gè)（5.56%）研究^{[25， 39， 58， 73]}比較納入例數(shù)和完成試驗(yàn)的例數(shù)，計(jì)算脫落例數(shù)，其脫落率分別為15.1%，8.41%，9.91%，10.38%，經(jīng)檢驗(yàn)，2組脫落率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1個(gè)研究^[24]在試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面提到對(duì)受試者做好解釋工作，簽署知情同意書，訪視及做藥物收發(fā)記錄，保證受試者依從性良好，但研究中存在脫落，而結(jié)局指標(biāo)中并未提到依從性情況。

2.4.3.8 其他信息 4個(gè)（5.56%）研究^{[24， 39， 58， 73]}報(bào)告為多中心、大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。27個(gè)（37.5%）研究報(bào)告有資金支持，其中14個(gè)研究為國(guó)家級(jí)資金資助，7個(gè)為省部級(jí)資金資助，6個(gè)為市級(jí)和其他基金資助。29篇（40.27%）文獻(xiàn)的第一作者所屬單位是大學(xué)和科研機(jī)構(gòu)，5篇作者為省級(jí)單位，25篇為市級(jí)單位，13篇為縣級(jí)和其他單位。6個(gè)（8.33%）研究報(bào)告了試驗(yàn)方案通過單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，21個(gè)（29.17%）研究報(bào)告患者簽署知情同意，14個(gè)（19.44%）研究報(bào)告了致謝。

3 討論

RCT是干預(yù)性臨床試驗(yàn)中控制偏倚的最佳研究設(shè)計(jì)，其優(yōu)點(diǎn)在于減少各種已知和未知的偏倚，增強(qiáng)組間的可比性，被公認(rèn)為評(píng)價(jià)干預(yù)措施療效的金標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)方法，是評(píng)價(jià)某種療法有效性和安全性的可靠依據(jù)^[84]。本研究選擇隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)為評(píng)價(jià)對(duì)象，對(duì)中藥干預(yù)亞健康的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，旨在歸納總結(jié)當(dāng)前中藥治療亞健康隨機(jī)對(duì)照臨床研究中存在的主要問題，完善臨床科研設(shè)計(jì)，提高亞健康臨床試驗(yàn)質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度及下一步的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提供參考。

3.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

①隨機(jī)方法：研究者雖然均在研究中提到“隨機(jī)”，但納入評(píng)價(jià)的72個(gè)RCT中，73.62%的研究均未描述隨機(jī)分配方法，將導(dǎo)致讀者不能準(zhǔn)確判斷隨機(jī)分配方法是否合理、正確實(shí)施及評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的真實(shí)性方面產(chǎn)生一定的困難。②隨機(jī)分配方案的隱藏：僅有6個(gè)研究（8.33%）運(yùn)用了分配隱藏，其他研究對(duì)隨機(jī)分配隱藏的描述十分有限，從而無(wú)法判斷研究是否執(zhí)行正確。隨機(jī)分配隱藏能減少選擇性偏移，如未能采用完備的方法隱藏隨機(jī)分配方案，選擇和分配研究對(duì)象的研究人員可能有意或無(wú)意地將病情輕的患者分配入試驗(yàn)組， 而把病情重的分配入對(duì)照組，或相反，從而使該方案不能按計(jì)劃實(shí)施，導(dǎo)致偏倚，損害隨機(jī)化，嚴(yán)重影響了研究的內(nèi)部真實(shí)性。③盲法：設(shè)盲的對(duì)象包括受試者、研究者、療效評(píng)估者和數(shù)據(jù)分析者等，因此，在描述盲法時(shí)，一定要清楚地說(shuō)明設(shè)盲的對(duì)象及如何實(shí)施的，而非簡(jiǎn)單地描述“單盲”、“雙盲”、“三盲”，保證試驗(yàn)的可靠性。盲法是防止偏倚的重要保護(hù)措施，尤其是在評(píng)價(jià)主觀性結(jié)局指標(biāo)時(shí)^[85]。本研究4個(gè)研究指明病人單盲，5個(gè)研究交代實(shí)施雙盲的具體方案，其余研究未提及盲法的運(yùn)用或僅提及盲法卻未交代如何實(shí)施，嚴(yán)重影響了研究結(jié)果的內(nèi)部真實(shí)性。④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：19個(gè)研究提及病例退出、脫落、失訪情況，退出、失訪會(huì)造成減員偏倚，意向性治療分析（ITT）可消除減員偏倚，避免擴(kuò)大療效，但只有2個(gè)研究采用了ITT分析，其他均未采用 ITT分析，導(dǎo)致研究結(jié)論的真實(shí)性和可信度受到質(zhì)疑。⑤選擇性報(bào)告：WHO領(lǐng)導(dǎo)建立的臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)制是實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)信息透明化的全球性舉措之一，也是提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量的有力措施^[86]。本研究中所有試驗(yàn)均未對(duì)試驗(yàn)注冊(cè)、試驗(yàn)方案進(jìn)行報(bào)告，不利于提高中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量及試驗(yàn)透明度，不能判斷其是否存在潛在的選擇性報(bào)告偏倚。⑥其他偏倚：全文72個(gè)研究中，3個(gè)研究報(bào)告了樣本量的估算，樣本含量估算是根據(jù)科學(xué)、合理的假設(shè)來(lái)確定的最小觀察例數(shù)。若樣本量的不足降低了檢驗(yàn)效能，導(dǎo)致研究結(jié)果和結(jié)論的信度有限，不能真實(shí)地反應(yīng)研究的總體效應(yīng)；若樣本量過大，則可能浪費(fèi)有限的資源樣本量。因此樣本含量在RCTs研究中的重要性必須引起足夠的重視。對(duì)組間臨床基線特征的可比性分析是評(píng)價(jià)組間均衡的重要方法，15個(gè)研究按照CONSORT聲明用表格報(bào)告2組人口學(xué)資料和臨床特征具有可比性，52個(gè)研究?jī)H提到基線具有可比性，5個(gè)研究未提及基線比較情況，不能排除某些重要的混雜因素的干擾，影響組間均衡性。如果納入2組的研究對(duì)象基線資料不均衡（沒有可比性），可能使研究結(jié)果系統(tǒng)地偏離真實(shí)情況（偏倚），得出假陽(yáng)性或假陰性結(jié)論，故臨床上應(yīng)予以重視。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

迄今亞健康的發(fā)病機(jī)制仍未明確，國(guó)際上缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)對(duì)其診斷也是綜合性或排除有關(guān)疾病的臨床或亞臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入評(píng)價(jià)的研究對(duì)本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，大部分研究以《亞健康中醫(yī)臨床指南》^[78]為診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分采用學(xué)術(shù)專著、教材、相關(guān)文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，部分參考或根據(jù)自制或課題組研制的量表評(píng)分等作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，還有一部分研究中僅提到患者診斷為亞健康，未提及明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，39個(gè)研究在文中未報(bào)告疾病的證型，說(shuō)明亞健康中醫(yī)臨床研究中對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證分型不夠重視。同時(shí)，這些差異勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致研究資料在一致性與可重復(fù)性上存在一定程度缺陷及造成選擇性偏倚，均會(huì)影響本研究的論證強(qiáng)度。2006年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定了適合我國(guó)國(guó)情的《亞健康中醫(yī)臨床指南》，建議我國(guó)學(xué)者今后的相關(guān)研究盡量采取統(tǒng)一的診斷指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)，以利于科研結(jié)果的分析、重復(fù)與交流。

3.3 干預(yù)措施

盡管本研究針對(duì)的疾病均診斷為亞健康，但由于研究者對(duì)本病的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)角度有所差異，其根據(jù)整體觀、辨證論治的原則，使各研究使用的干預(yù)措施各不相同。根據(jù)CONSORT for TCM聲明，研究中包括試驗(yàn)組和對(duì)照組的全部干預(yù)措施的具體內(nèi)容（藥物、劑型、劑量、用法、療程等）。所有研究均未報(bào)告中藥產(chǎn)地、炮制方法，部分研究報(bào)告了藥物的生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)批號(hào)、劑量、劑型、療程、療程、質(zhì)量控制方法與標(biāo)準(zhǔn)。在對(duì)照組為安慰劑的研究中，僅2個(gè)研究的安慰劑符合標(biāo)準(zhǔn)，而以維生素為安慰劑原料的2個(gè)研究，可以說(shuō)安慰劑是失敗的，因?yàn)榫S生素在某種程度上可以作為治療亞健康的藥物。另一方面，干預(yù)措施的種類過多，變異性很大，如根據(jù)試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施分為9大類，而含有中藥的研究，中藥有種類、劑型、劑量、療程等的不同，導(dǎo)致干預(yù)措施缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，沒有統(tǒng)一的治療方案，研究結(jié)果之間在一定程度上缺乏可比性。

3.4 療效評(píng)價(jià)及結(jié)局指標(biāo)

僅5個(gè)研究完整地定義事先確定的主要和次要結(jié)局指標(biāo)，不能科學(xué)、全面反映干預(yù)措施的有效性。同時(shí)，通過納入的研究發(fā)現(xiàn)，各個(gè)研究中干預(yù)措施的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，特別是總有效率、臨床主要癥狀改善情況等綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)并不一致，尤其是針對(duì)同一類型（如疲勞、失眠、辨證為某一證型）的亞健康患者。部分研究采用了中醫(yī)癥狀積分、主要軀體癥狀積分、癥狀評(píng)分表、疲勞癥狀平均分或自擬標(biāo)準(zhǔn)等綜合性指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)療效，且這些指標(biāo)帶有一定的主觀性，難以得到公認(rèn)。同時(shí)各個(gè)研究對(duì)同一結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)也存在著不一致的現(xiàn)象，如對(duì)生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)，采用的量表有WHOQOL-BREF，WHOQOL-BREF（中國(guó)臺(tái)灣版），WHOQOL-100，SF-36等4種，但有的研究?jī)H報(bào)告了量表總分，有的報(bào)告了生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域、社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域評(píng)分的評(píng)價(jià)，有的還報(bào)告了生存質(zhì)量主觀感受、健康狀況主觀感受，導(dǎo)致結(jié)果不統(tǒng)一，無(wú)法進(jìn)行分析和比較，這一類的結(jié)局指標(biāo)還包括睡眠質(zhì)量、疲勞狀態(tài)。此外，有些文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整，研究過程可能夾雜研究者、患者的主觀意愿，從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，有待納入更客觀、國(guó)際公認(rèn)的指標(biāo)。

3.5 療程及治療后隨訪

72個(gè)研究中只有10個(gè)（13.9%）研究進(jìn)行了治療后的隨訪，并對(duì)隨訪結(jié)果進(jìn)行描述，1個(gè)研究報(bào)告治療后未進(jìn)行隨訪，其他研究均未報(bào)告隨訪的情況。對(duì)觀察對(duì)象未進(jìn)行隨訪或隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，使得作者無(wú)法了解療程長(zhǎng)短對(duì)預(yù)后的影響、痊愈患者在停藥期間是否又復(fù)發(fā)等因素，最終導(dǎo)致研究結(jié)果受到影響，同時(shí)也不能突出中藥對(duì)于該病治療的優(yōu)勢(shì)。

3.6 安全性評(píng)價(jià)

由于中醫(yī)藥并非絕對(duì)安全，中藥也會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)，藥物之間相互作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，因此其安全性問題日漸受到關(guān)注。在評(píng)價(jià)中只有19個(gè)研究在治療前后進(jìn)行了安全性監(jiān)測(cè)，22個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng)，4個(gè)研究報(bào)告了不良事件，而大多數(shù)納入研究均未提及中藥的不良反應(yīng)、不良事件及藥物間的相互作用，可見中醫(yī)藥在臨床試驗(yàn)中的安全性仍未得到重視?？赡苡捎趯?duì)安全性報(bào)告的研究有限，從目前研究結(jié)果看，中藥的不良反應(yīng)或不良事件主要表現(xiàn)是輕度胃腸道反應(yīng)，可能與中藥的刺激性、服用方法及患者本身的胃腸道疾病有關(guān)，建議患者飯后溫服，飯量不宜過飽，減低不良反應(yīng)或不良事件的發(fā)生。

3.7 其他

CONSORT推薦的試驗(yàn)流程圖能全面清晰呈現(xiàn)整個(gè)試驗(yàn)方案的操作，為研究療效及結(jié)果的真實(shí)性提供可靠依據(jù)。僅2個(gè)研究應(yīng)用流程圖，說(shuō)明國(guó)內(nèi)研究者對(duì)受試者流程的重要性不夠重視。

從發(fā)表文章的作者單位及經(jīng)費(fèi)資助情況來(lái)看，亞健康受到國(guó)家、學(xué)校、醫(yī)院的重視，但大多數(shù)研究為單中心、小樣本、不規(guī)范的臨床觀察，有待進(jìn)行更高質(zhì)量的RCTs提供更佳證據(jù)。14個(gè)研究在文中致謝，4個(gè)研究提到為“多中心”，體現(xiàn)RCTs需要多個(gè)團(tuán)隊(duì)合作，才能保證其共同實(shí)施，如期完成。

按照醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，其研究方案應(yīng)經(jīng)所在單位或上級(jí)單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)及簽署知情同意書^[87]，本研究中報(bào)告受試者知情同意的研究21個(gè)，通過倫理委員會(huì)審批的研究?jī)H6個(gè)，說(shuō)明不僅臨床研究本身設(shè)計(jì)不完善，而且期刊在對(duì)論文審校發(fā)表方面亦有缺憾。

3.8 對(duì)今后研究的啟示

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)開展的中藥治療亞健康的臨床研究數(shù)量逐漸增多，但研究的方法學(xué)質(zhì)量存在缺陷，證據(jù)強(qiáng)度較低。建議今后的研究中應(yīng)重視臨床注冊(cè)，加強(qiáng)合作與交流；嚴(yán)格規(guī)范地設(shè)計(jì)和實(shí)施試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果中詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法的運(yùn)用及試驗(yàn)中病例的脫落和退出情況；采用公認(rèn)的國(guó)際國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)納入病例，并按照該標(biāo)準(zhǔn)確定結(jié)局指標(biāo)，其中對(duì)于臨床癥狀改善的評(píng)價(jià)，盡量采用國(guó)際通用的評(píng)分量表與客觀指標(biāo)，避免使用主觀的復(fù)合結(jié)局評(píng)分指標(biāo)和自擬療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效；對(duì)陰性結(jié)果的試驗(yàn)鼓勵(lì)發(fā)表；完整無(wú)誤地報(bào)告試驗(yàn)數(shù)據(jù)；加強(qiáng)隨訪，報(bào)告長(zhǎng)期觀察的重要臨床結(jié)局；重視藥物的安全性評(píng)價(jià)。撰寫論文時(shí)，臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)際通用的CONSORT聲明進(jìn)行規(guī)范報(bào)告，全面提供試驗(yàn)相關(guān)信息，有助于提高研究的質(zhì)量和研究結(jié)果的真實(shí)度，更好地為中藥干預(yù)亞健康的臨床療效提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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