魏 政，羅洪斌,2*，商 楠，劉翔宇，陳 瑋，牟南樵，謝文執(zhí)，楊晨宇

1.湖北民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族學(xué)院神經(jīng)精神共患病研究所(湖北 恩施 445000)

·綜述·

腦雌激素的合成及其對阿爾茲海默病認(rèn)知功能和發(fā)病機(jī)制的影響研究

魏 政1，羅洪斌1,2*，商 楠1，劉翔宇1，陳 瑋1，牟南樵1，謝文執(zhí)1，楊晨宇1

1.湖北民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族學(xué)院神經(jīng)精神共患病研究所(湖北 恩施 445000)

雌激素是一組有生理功能的類固醇化合物，是女性主要的性激素，主要由卵巢中的卵泡，以及黃體和胎盤產(chǎn)生，少量雌激素也產(chǎn)生于其它組織，這些次級來源的雌激素是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素的重要來源。近年的研究表明雌激素不僅可由腦神經(jīng)元合成，而且還可由腦星形膠質(zhì)細(xì)胞合成，并在腦神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)營養(yǎng)、抗氧化等方面發(fā)揮重要作用，本文闡述腦雌激素的合成及其對阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機(jī)制的影響，以更好地了解腦組織特異性雌激素及其對認(rèn)知功能的作用。

腦；雌激素；認(rèn)知功能；阿爾茨海默病

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)為進(jìn)行性發(fā)生的神經(jīng)退行性疾病，是最常見的老年癡呆癥，臨床表現(xiàn)為空間認(rèn)知功能障礙，伴隨神經(jīng)精神和行為學(xué)功能失調(diào)，以致最終喪失生活能力。大量流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[1]，隨著年齡增長，老年女性體內(nèi)雌激素水平顯著下降并明顯增加AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而與同年齡男性相比，絕經(jīng)后的女性發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)更高。研究發(fā)現(xiàn)[2]人卵巢分泌的雌激素對人腦具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營養(yǎng)作用，同時(shí)還有抗氧化和抗炎等作用。但最近研究[3]卻發(fā)現(xiàn)腦源性雌激素水平下降比卵巢分泌雌激素的下降引起AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高，也更直接。由于激素替代療法對AD的治療一直存在爭論和不同看法，因此通過促進(jìn)腦內(nèi)分泌更多雌激素就有可能成為一種改善或治療AD的新方法，本文擬對通過改變腦內(nèi)雌激素水平來改善或預(yù)防AD認(rèn)知功能障礙等研究進(jìn)行綜述，以期在AD防治方面找到新線索。

1 腦內(nèi)雌激素的合成

雌激素是女性體內(nèi)主要性激素，包括雌酮、雌二醇(E2)等，發(fā)揮維持女性生殖、正常性欲及女性第二性征等作用，同時(shí)還具有調(diào)節(jié)糖代謝、脂質(zhì)代謝以及骨骼生長發(fā)育、降低血管通透性以及改善腦血流量、保護(hù)腦神經(jīng)元、修復(fù)受損神經(jīng)元、維持中樞神經(jīng)信號傳導(dǎo)及促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育等非生殖功能。研究發(fā)現(xiàn)[4]大腦能合成雌激素，同時(shí)雌激素合成的關(guān)鍵酶—芳香化酶(CYP19)在人腦中廣泛分布并高表達(dá)，其中又以丘腦中CYP19表達(dá)量最高，其次分別是杏仁核、下丘腦視前區(qū)和髓質(zhì)延髓，在顳葉和枕葉的皮質(zhì)、海馬、基底節(jié)、小腦、腦橋和白質(zhì)也有高水平的CYP19表達(dá)[5]。CYP19既能在腦內(nèi)一些特異細(xì)胞類型神經(jīng)元中合成，也能在星形膠質(zhì)細(xì)胞中合成。一般情況下雌激素的主要成分E2的合成原料是睪酮，也可由膽固醇為原料從頭合成，而腦內(nèi)神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細(xì)胞合成E2的原料也是膽固醇。研究發(fā)現(xiàn)[6]不同類型的腦神經(jīng)元以及特定腦區(qū)CYP19的表達(dá)可直接影響腦內(nèi)E2合成并通過E2影響特定腦區(qū)的功能，如腦神經(jīng)元合成的E2可促進(jìn)突觸信息傳遞和突觸可塑性。在正常生理?xiàng)l件下，只有少數(shù)星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦中表達(dá)CYP19。當(dāng)各種腦損傷發(fā)生時(shí)，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中的CYP19表達(dá)明顯增加，從而導(dǎo)致E2合成增多[7]。此外，腦中E2的生理作用與卵巢分泌的E2作用不同，動(dòng)物模型中CYP19明顯下調(diào)后導(dǎo)致的神經(jīng)病理學(xué)改變比去勢導(dǎo)致的神經(jīng)病理學(xué)改變更嚴(yán)重，若進(jìn)行雌激素替代治療，其治療效果比對去勢的動(dòng)物模型治療效果更好；Hojo等[8]研究發(fā)現(xiàn)，成年大鼠海馬中合成的E2比卵巢合成的E2更能促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育和神經(jīng)突觸傳遞。卵巢中CYP19合成的E2前體也可透過血腦屏障進(jìn)入大腦，并可作為腦神經(jīng)系統(tǒng)合成E2的重要底物。目前在人腦中還發(fā)現(xiàn)[9]了3種CYP19雄激素前體，如16α-OH-DHEA、雄烯二酮和睪酮，這些前體物質(zhì)可通過不同途徑合成E2并能促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育與神經(jīng)突觸可塑性，若這些前體物質(zhì)表達(dá)量不足或表達(dá)下降可明顯增加AD的發(fā)生率，因此，Sherwin[10]認(rèn)為腦內(nèi)雌激素作為診斷AD的臨床診斷標(biāo)志物來說，表達(dá)水平可能比血液中雌激素的表達(dá)水平更有特征性。散發(fā)性老年AD女性腦內(nèi)CYP19活性比非AD對照組女性要低，因此認(rèn)為腦神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞合成E2活性和表達(dá)水平的改變對認(rèn)知功能影響比卵巢分泌的E2活性改變對認(rèn)知的影響更大，且已成為一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，維持腦內(nèi)E2等雌激素的合成和表達(dá)水平對于維持正常認(rèn)知功能就顯得極為重要，同時(shí)還能明顯減少女性患AD的風(fēng)險(xiǎn)。

2 腦雌激素與AD的認(rèn)知功能

循環(huán)雌激素對學(xué)習(xí)記憶、情緒變化以及神經(jīng)發(fā)育均有較大影響，同時(shí)雌激素不僅對女性也對男性的學(xué)習(xí)記憶有影響，但男性和女性的認(rèn)知功能具有性別差異，這一差異與男、女性的雌激素受體(ER)在皮質(zhì)、海馬和杏仁核等部位表達(dá)量高低和分布不同密切相關(guān)[11]。如男性在視覺空間認(rèn)知功能常優(yōu)于女性，而女性在感性認(rèn)知功能方面則優(yōu)于男性。喪失X染色體的女孩的研究[12]進(jìn)一步支持了腦區(qū)域發(fā)育的性激素依賴，這表現(xiàn)為相對于年齡匹配的對照組不成比例的海馬體積減少，并增加杏仁核體積，進(jìn)一步證明雌激素相關(guān)腦區(qū)內(nèi)源性雌激素缺乏的女性腦量減少。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[13]，腦內(nèi)分泌的內(nèi)源性E2能明顯增加雌性動(dòng)物的海馬相關(guān)短期記憶和認(rèn)知功能。此外，Hogervorst[13]研究發(fā)現(xiàn)女性手術(shù)切除卵巢導(dǎo)致絕經(jīng)或47歲前就提早絕經(jīng)且未補(bǔ)充雌激素者，其包括空間認(rèn)知功能在內(nèi)的認(rèn)知功能均明顯下降，并導(dǎo)致AD患病幾率增加，這個(gè)結(jié)果說明提前絕經(jīng)會(huì)增加發(fā)生認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。Kretz等[14]研究發(fā)現(xiàn)，雄性大鼠血清中E2濃度明顯低于海馬內(nèi)E2的濃度，表明一個(gè)局部合成的雌二醇可能比來源于性腺的雌二醇更有助于維持突觸可塑性。Von等[15]通過細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)神經(jīng)元軸突的生長只發(fā)生在E2濃度高于血清中E2的生理濃度。腦內(nèi)海馬等區(qū)分泌的雌激素E2是維持海馬認(rèn)知功能的重要內(nèi)分泌性激素，保持海馬區(qū)這一激素的濃度在生理水平能有效維持海馬神經(jīng)元的神經(jīng)突觸可塑性。

3 腦雌激素和AD的發(fā)病機(jī)制

AD最主要的病理特征性改變?yōu)椋荷窠?jīng)元胞內(nèi)過度磷酸化tau蛋白的聚集形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT)、神經(jīng)元胞外毒性淀粉樣蛋白(amyloid beta peptide,Aβ)沉積形成老年斑(senile plaque,SP)、大量營養(yǎng)不良性神經(jīng)炎以及神經(jīng)元功能受損。其中在生成毒性Aβ過程中，在某些不明病因作用下，淀粉樣前體蛋白(APP)通過β-內(nèi)分泌酶(BACE1)和γ-內(nèi)分泌酶酶解，繼而產(chǎn)生β-APPs和毒性Aβ1-40/42，最終形成SP；正常情況下，APP通過非淀粉樣蛋白通路中的α-分泌內(nèi)切酶酶切產(chǎn)生具有神經(jīng)保護(hù)作用的α-APPs和幾個(gè)非淀粉樣蛋白。在產(chǎn)生tau蛋白過度磷酸化的病理過程中，也是在一些不明病因作用下，一些激酶(如GSK-3β、CDK5、PKA)的活性增高或一些磷酸酶(PP1、PP2A、PP5)的活性下降均可導(dǎo)致tau蛋白磷酸化水平升高，過度磷酸化的tau蛋白不斷聚集并拮抗降解，形成雙螺旋絲(paired helical filaments, PHFs)樣結(jié)構(gòu)，最終形成NFT(NFT是以PHFs樣的結(jié)構(gòu)存在，而PHFs的主要成分是異常過度磷酸化的tau蛋白)。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[16]，在男性AD的右半球中有明顯的AD病變，而女性AD大腦的左右半球往往比男性有更多的腦內(nèi)AD樣病理表現(xiàn)，因此認(rèn)為，AD的病理學(xué)改變可能與性別具有明顯的相關(guān)性。Brinton[17]研究證明E2的表達(dá)在不同的腦區(qū)具有明顯的特異性，同時(shí)E2還能促進(jìn)海馬中CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的發(fā)育并能提高神經(jīng)突觸的可塑性；此外，E2還能快速增加海馬、內(nèi)側(cè)杏仁核和下丘腦樹突棘的數(shù)量以及樹突棘之間的聯(lián)系，從而提高猴子等動(dòng)物的海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶能力?？傊珽2能促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元的再生和神經(jīng)突觸可塑性以維持正常的認(rèn)知功能并預(yù)防老年女性AD的發(fā)生。雌激素在AD中另一個(gè)重要的神經(jīng)保護(hù)作用是雌激素可在AD發(fā)生過程中減少毒性Aβ1-40/42的表達(dá)水平，其作用機(jī)制是通過MARK/ERK信號通路下調(diào)BACE1的活性和表達(dá)水平，減少Aβ1-40/42的生成，同時(shí)還能通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用和降解作用，促進(jìn)Aβ1-40/42的降解[18]。此外Pike[19]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， E2還具有抵抗毒性Aβ 1-40/42介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，其可能機(jī)制是通過增加Bcl-2家族中抗凋亡蛋白Bcl-xL和Bcl-w的表達(dá)，從而抑制毒性Aβ1-40/42介導(dǎo)的神經(jīng)凋亡。E2能調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白磷酸化酶活性，再通過這些酶的下游相關(guān)細(xì)胞信號通路(如GSK-3β、Wnt或PKA等信號通路)最終下調(diào)這些過度磷酸化的tau蛋白的磷酸化水平。

盡管絕經(jīng)后循環(huán)雌激素的喪失被認(rèn)為增加了AD的敏感性，這種外周雌激素的作用仍然是有爭議的。大腦是性激素反應(yīng)組織并受年齡增加E2降低的影響。大腦的芳香化酶的表達(dá)多態(tài)性以及在AD大腦中E2水平的直接測量提示腦雌激素缺乏可能增加AD風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)腦雌激素缺乏增加AD風(fēng)險(xiǎn)的假說進(jìn)一步得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支持。研究表明，敲除芳香酶的雌性轉(zhuǎn)基因AD小鼠比對照組有早和更嚴(yán)重的AD病理表現(xiàn)[20]。同時(shí)，在檢測AD腦中非循環(huán)E2時(shí)發(fā)現(xiàn)其合成和表達(dá)水平均明顯降低，但這些患者體內(nèi)血清中包括E2等雌激素水平卻正常；Schonknecht等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦脊液中的E2水平明顯低于對照組，進(jìn)一步證明了腦雌激素在AD發(fā)病的重要性；與腦雌激素水平下調(diào)保持一致，AD患者前額葉皮層性類固醇激素(如雌激素、雄激素和孕激素)的生物合成途徑改變也有報(bào)道，Luchetti等[22]研究發(fā)現(xiàn)，AD大腦芳香化酶在腦相關(guān)區(qū)域的表達(dá)下調(diào)。女性AD和健康對照組的腦雌激素水平也可給出一定程度的解釋：盡管每個(gè)婦女到了絕經(jīng)期都有循環(huán)雌激素的喪失，那為什么只有13%～15%的女性發(fā)生AD？提示與年齡相關(guān)的大腦特定區(qū)域雌激素合成升高補(bǔ)償了正常絕經(jīng)后婦女的循環(huán)雌激素的減少。這些結(jié)果提示腦雌激素對AD產(chǎn)生的主要影響是因?yàn)榇竽X中神經(jīng)元和星型膠質(zhì)細(xì)胞合成的組織特異性雌激素%減少導(dǎo)致海馬內(nèi)Aβ、過度磷酸化的tau等下游的病理變化導(dǎo)致。

4 結(jié)論

雖然雌激素在生殖方面的作用已經(jīng)被充分了解，而最近的研究關(guān)注局部雌激素的組織特異性作用。這種作用可能與循環(huán)雌激素協(xié)同發(fā)生，也可能單獨(dú)發(fā)生。組織特異性相關(guān)的局部雌激素E2合成量和濃度變化對AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其作用可以通過保持腦內(nèi)E2在正常水平以維持神經(jīng)元正常結(jié)構(gòu)與功能、增加大腦海馬等區(qū)域樹突棘的發(fā)育和樹突棘的聯(lián)系、減少毒性Aβ的生成并拮抗Aβ引起的神經(jīng)元凋亡、改變GSK-3等激酶或磷酸酶的活性減少、tau蛋白磷酸化水平等一系列作用來影響AD的病理改變。雖然目前對絕經(jīng)后婦女通過雌激素替代療法來預(yù)防和治療AD還存在不同的看法，但腦E2有可能成為防治AD的重要新靶點(diǎn)。

[1] Vina J,Lloret A.Why women have more Alzheimer′s disease than men: gender and mitochondrial toxicity of amyloid-beta peptide[J].J Alzheimers Dis,2010,20(Suppl 2):S527-S533.

[2] Numakawa T,Matsumoto T,Numakawa Y,et al.Protective Action of Neurotrophic Factors and Estrogen against Oxidative Stress-Mediated Neurodegeneration[J].J Toxicol,2011(5):405 194.

[3] Yue X,Lu M,Lancaster T,et al.Brain estrogen deficiency accelerates Abeta plaque formation in an Alzheimer′s disease animal model[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2005,102(52):19 198-19 203.

[4] Do RJ,Seong JY,Burel D,et al.Neurosteroid biosynthesis: enzymatic pathways and neuroendocrine regulation by neurotransmitters and neuropeptides[J].Front Neuroendocrinol,2009,30(3):259-301.

[5] Roselli CE,Liu M,Hurn PD.Brain aromatization: classic roles and new perspectives[J].Semin Reprod Med,2009,27(3):207-217.

[6] Balthazart J, Ball G F. Is brain estradiol a hormone or a neurotransmitter?[J].Trends Neurosci,2006,29(5):241-249.

[7] Carswell HV,Dominiczak AF,Garcia-Segura LM,et al.Brain aromatase expression after experimental stroke: topography and time course[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2005,96(1):89-91.

[8] Hojo Y,Higo S,Kawato S,et al.Hippocampal synthesis of sex steroids and corticosteroids: essential for modulation of synaptic plasticity[J].Front Endocrinol (Lausanne),2011(2):43.

[9] Pesaresi M,Maschi O,Giatti S,et al.Sex differences in neuroactive steroid levels in the nervous system of diabetic and non-diabetic rats[J].Horm Behav,2010,57(1):46-55.

[10] Sherwin BB.Steroid hormones and cognitive functioning in aging men: a mini-review[J].J Mol Neurosci,2003,20(3):385-393.

[11] Wilson CA,Davies DC.The control of sexual differentiation of the reproductive system and brain[J].Reproduction,2007,133(2):331-359.

[12] Glynn P.Neuronal phospholipid deacylation is essential for axonal and synaptic integrity[J].Biochim Biophys Acta,2013,1 831(3):633-641.

[13] Hogervorst E.Effects of gonadal hormones on cognitive behaviour in elderly men and women[J].J Neuroendocrinol,2013,25(11):1 182-1 195.

[14] Kretz O,Fester L,Wehrenberg U,et al.Hippocampal synapses depend on hippocampal estrogen synthesis[J].J Neurosci,2004,24(26):5 913-5 921.

[15] Von Schassen C,Fester L,Prange-Kiel J,et al.Oestrogen synthesis in the hippocampus:role in axon outgrowth[J].J Neuroendocrinol,2006,18(11):847-856.

[16] Heuer HW,Mirsky JB,Kong EL,et al.Antisaccade task reflects cortical involvement in mild cognitive impairment[J].Neurology,2013,81(14):1 235-1 243.

[17] Brinton RD.Estrogen-induced plasticity from cells to circuits:predictions for cognitive function[J].Trends Pharmacol Sci,2009,30(4):212-222.

[18] Singh M,Setalo GJ,Guan X,et al.Estrogen-induced activation of mitogen-activated protein kinase in cerebral cortical explants:convergence of estrogen and neurotrophin signaling pathways[J].J Neurosci,1999,19(4):1 179-1 188.

[19] Pike CJ.Estrogen modulates neuronal Bcl-xL expression and beta-amyloid-induced apoptosis:relevance to Alzheimer′s disease[J].J Neurochem,1999,72(4):1 552-1 563.

[20] Yue X,Lu M,Lancaster T,et al.Brain estrogen deficiency accelerates Abeta plaque formation in an Alzheimer′s disease animal model[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(52):19 198-19 203.

[21] Schonknecht P,Pantel J,Klinga K,et al.Reduced cerebrospinal fluid estradiol levels are associated with increased beta-amyloid levels in female patients with Alzheimer′s disease[J].Neurosci Lett,2001,307(2):122-124.

[22] Luchetti S,Bossers K,Van de Bilt S,et al.Neurosteroid biosynthetic pathways changes in prefrontal cortex in Alzheimer′s disease[J].Neurobiol Aging,2011,32(11):1 964-1 976.

責(zé)任編輯：艾 茜

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81260172，81660223)；湖北民族學(xué)院科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(MY2011T005)；湖北民族學(xué)院博士基金啟動(dòng)項(xiàng)目(MY2012B015)。

魏政，男，碩士在讀, 主要研究方向：中醫(yī)藥在神經(jīng)退行性疾病中的防治；*

羅洪斌，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病分子機(jī)制方面的研究。

R749.16

A

1008-8164(2017)01-0056-04

2016-11-12