索國瑞 楊波

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 河南 鄭州 450000)

·綜 述·

經顱磁刺激在腦卒中患者手運動功能恢復中的應用

索國瑞 楊波

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 河南 鄭州 450000)

腦卒中；經顱磁刺激；運動功能

腦卒中是危害人類健康最常見的疾病，美國心血管疾病協(xié)會(American Heart Association，AHA)統(tǒng)計，每40 s就有一位新的腦卒中患者出現(xiàn)[1]，而在這樣龐大的患者群體中僅有約30%的患者手功能恢復良好，這使腦卒中患者的生活質量及社會參與度受到很大的影響。手在人的日常作業(yè)及社會活動中有著很關鍵的作用，因此康復醫(yī)師在臨床工作中應更關注如何促進腦卒中后手運動障礙患者的康復[2]。Barker等[3]于1985年開發(fā)了應用于人體的經顱磁刺激(transcranial magentic stimulation，TMS)技術，能通過脈沖磁場的作用，使大腦皮層的皮質神經細胞的膜電位發(fā)生改變并產生感應電流，從而影響腦神經元細胞的代謝及神經電活動。腦卒中后運動功能的恢復是建立在皮質功能區(qū)重建的基礎上，通過利用單脈沖或成對脈沖的TMS研究其重建狀況，并能夠評價半球間的連接及病變側大腦半球與非病變側大腦半球皮層神經元興奮性的各種變化[4]。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magentic stimulation，rTMS)是在TMS技術基礎上發(fā)展起來的新的神經電生理技術，因其改變皮質的興奮性的效果更加持久，故為發(fā)生腦卒中后存在手部運動功能缺失患者的恢復提供了一個新的治療措施。

1 TMS用于判斷卒中患者的預后

TMS單脈沖刺激一側大腦皮層運動區(qū)域后，會使該區(qū)域的神經元細胞產生運動誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)并引起相對應肢體肌肉發(fā)生被動收縮而產生被動運動，故通過獲得的MEP值即可以評價大腦運動皮質下行路徑的傳導。Lee等[5]在其研究中選取了亞急性腦卒中后有手部運動功能障礙的患者，在運動功能障礙手部的魚際肌處放置了一塊電極用于測量MEP值，研究結果提示相較于在病變側大腦皮層及病變側大腦皮層運動區(qū)的刺激均不能測量出MEP值的患者，可測得的MEP波幅的患者手部運動功能經治療后可較好恢復。其結論認為腦卒中早期患者通過刺激患側皮質若能夠引出MEP，則提示可能會有較好的預后。

測量刺激頭皮與脊柱的特定區(qū)域所產生的MEP潛伏期可以得到由中樞到肢體的運動傳導時間(central motor conduction time，CMCT)，判斷其是否延長或少延遲可以用于評價從中樞到肢體的運動通路是否受損。中樞運動路徑脫髓鞘會導致CMCT延遲，而神經元或軸突的損傷則會出現(xiàn)CMCT少延遲的低幅或沒有?，F(xiàn)有的研究認為CMCT的延長程度可作為評價卒中患者后期恢復情況的指標之一，即CMCT越長的患者其預后可能會更差。

80%運動閾值的TMS刺激稱之后緊跟一個120%運動閾值的TMS刺激，這種刺激模式稱之為配對TMS，可用于研究大腦皮層神經元的興奮性。在健康人群中，短時間間隔(1～5 ms)的刺激會產生抑制作用，而長時間間隔(7～30 ms)的刺激會產生易化作用。Avenanti等[6]的研究中10例慢性腦卒中患者經過治療后，與對照組相比非病變側大腦半球的皮質興奮性受到抑制，并且患側手部的抓握功能有明顯改善。

2 TMS用于評價康復治療效果

隨著康復醫(yī)學的發(fā)展，越來越多的新興技術及手段用于腦卒中后手功能的恢復，目前臨床上多以量表形式對手功能進行評定，而由于腦損傷的程度、部位、范圍等存在差異，導致現(xiàn)有的評定方法只能對患者運動功能的康復效果進行單方面評價，而且評定的結果在一定程度上與評定操作人員的素質有關[7]，而TMS或許能為臨床康復醫(yī)師提供更為客觀的康復恢復程度的評價。一方面可以通過TMS檢測治療前后皮質內抑制(intracortical inhibition，ICI)、皮質內易化(intracortical facilitation，ICF)、MEP波幅及運動閾值(motor thresholds，MT)等進行對比分析，另一方面利用TMS技術連續(xù)刺激頭部不同區(qū)域對應的大腦皮質運動區(qū)，在對應的運動肌肉上使用電極測量MEP值，并以MEP數值與頭皮位置的函數關系構建一個可視圖，據此可以定位肌肉特別是手部肌肉在相應大腦皮質的表達范圍而評價腦功能重建的情況。

Cicineli等[8]利用TMS技術，以恢復期腦卒中患者為研究對象，將記錄電極置于小指外展肌(abductor digiti muscle，ADM)，結果表明，想象運動及主動運動后健側肌患側大腦皮層ADM區(qū)表達范圍均增加，且靜息時病變側大腦半球及非病變側大腦半球的非正常運動輸出也得到了一定程度的恢復。Stinear等[9]選取12例腦卒中患者，通過TMS技術檢測患者在假象單手或雙手運動及主動運動時相應大腦皮質運動區(qū)神經元興奮性的變化，并與健康人進行對照分析，結果發(fā)現(xiàn)，健康人在接受TMS的刺激時假象右側手或雙手的運動均會引起左側大腦半球皮層運動區(qū)的易化，而且當研究對象主動進行手部運動時這種易化作用更強；當左側大腦發(fā)生卒中的患者在假象右手及雙手運動時則會引起右側大腦半球的皮層發(fā)生易化，而右側大腦卒中患者卻沒有發(fā)現(xiàn)相似的情況。

Misawa等[10]的研究中選取了40例腦卒中患者并在其雙側斜方肌及小指展肌放置測量電極用于記錄對應大腦皮層的運動誘發(fā)電位，發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下24名健康受試者均測不出同側斜方肌對應皮層的運動誘發(fā)電位，而有15名患者刺激健側大腦皮質時可測量到同側斜方肌對應皮層的運動誘發(fā)電位。自主運動肌肉條件下刺激患側對應大腦皮層區(qū)域，30名患者在同側斜方肌可記錄到相應大腦皮層的運動誘發(fā)電位，而在正常研究對象接受測試時則少見上述情況，說明腦卒中后大腦皮層的易化對軀體肌肉和手部運動功能的恢復是有影響的，也在一定程度上表現(xiàn)了腦卒中后手功能恢復的困難。

3 rTMS用于治療腦卒中后手功能障礙的機制

大腦皮層運動區(qū)域的重塑是當前腦卒中患者運動功能恢復的核心理論基礎，主要為突觸連接的改變及各種結構興奮性的改變。大腦皮質的可塑性多為以下3種形式：①樹突、樹突棘、突觸發(fā)生增多；②初級運動皮質(primary motor cortex，M1)的長時程突觸增強(long-term synaptic potentiation，LTP)和長時程突觸抑制(long-term synaptic depression，LTD)；③皮層定位圖的改變[11]。rTMS通過LTP和LTD影響腦卒中的康復。Dafotaki 等[12]應用rTMS治療皮層下腦卒中后導致手部功能障礙患者，通過高頻刺激損傷半球M1區(qū)或低頻刺激未受損半球M1區(qū)，對患者肢體障礙恢復均有一定療效，并提出了半球間競爭模型，認為正常機體兩個大腦半球通過胼胝體的連接存在交互性抑制(reciprocal interhemispheric inhibition，rIHI)作用而達到并維持大腦興奮與抑制的平衡。

腦卒中后單側半球的病變使這種平衡受到影響，導致非病變側運動皮質受到來自患側皮質的抑制作用發(fā)生一定水平的解除，并強化了對患側皮質的抑制，導致腦卒中患者肢體運動功能的障礙。低頻重復經顱磁刺激作用于非病變側大腦皮質，通過降低皮質神經元的興奮性來減輕其對患側大腦皮質的抑制，并引起大腦皮質功能區(qū)重建，從而促進運動功能恢復；而作用于病變側大腦皮層的高頻rTMS，可直接對病變側大腦皮質脊髓束產生易化作用，并間接強化了健側大腦皮質受到的抑制，促進患側肢體功能的恢復[13]。

Salatino等[14]在其研究中通過應用fMRI技術，觀察了低頻重復經顱磁刺激腦卒中患者非病變側大腦皮層運動區(qū)后神經元重組的變化，結果發(fā)現(xiàn)腦卒中患者接受5 d的低頻rTMS刺激治療后，其患側肢體運動功能得到改善，而且這種變化與非病變側大腦半球興奮性的下降和皮層運動功能區(qū)的重組有一定相關性。將重復經顱磁刺激設備與磁共振設備結合，實時觀察rTMS刺激大腦皮層的過程中腦內血流、分子代謝以及分子生物學情況，為探究rTMS對大腦半球的作用機制以及針對不同情況的患者選擇最合適的治療參數提供了更多的研究思路。Nowak等[15]在其研究中對15名皮層下卒中后存在右手功能障礙的患者進行健側M1的1Hz rTMS刺激，并進行fMRI檢查。其研究結果顯示，當正常手運動時可見另一側對應大腦皮層的M1和輔助運動區(qū)皮質、雙側腹面皮質、背側運動前區(qū)皮質(dorsal premotor cortex，PMd)、枕葉視區(qū)皮質等處血氧水平依賴性(blood oxygen level-dependent，BOLD)的活動增高，而在患手運動時，除了出現(xiàn)上述情況，還發(fā)現(xiàn)另一側額頂葉和同側中央溝周圍皮質、中央前回、頂葉下部皮質BOLD的增強，即過度活動。通過對非病變側大腦半球M1區(qū)進行1Hz的低頻rTMS刺激10 min后，可見患側手自主活動時對應大腦皮層的激活區(qū)域縮小至與健手自助活動時相仿的大小。并且非病變側大腦半球的PMd和頂島葉皮質以及病變側額中回皮質進行磁共振功能成像檢測時存在BOLD過度活動的患者，在接受非病變側大腦皮層M1區(qū)的1Hz rTMS刺激治療后患手運動功能改善良好。

4 rTMS治療腦卒中后手功能障礙的臨床應用及療效

臨床上應用最多的是常規(guī)rTMS治療模式，頻率選擇有兩種，1Hz的低頻刺激健側皮質M1區(qū)及>1Hz的高頻刺激患側皮質M1區(qū)。國內外研究人員仍在積極探索不同刺激模式(頻率、強度、療程等)對腦卒中運動功能障礙的療效。Hsu等[16]對18篇隨機對照實驗，包括392例腦卒中后存在運動功能障礙患者進行薈萃分析，研究結果表明rTMS作為一種治療手段，能安全有效改善腦卒中后患者的運動功能，并且健側低頻刺激較患側高頻刺激療效顯著，相比較于皮層卒中患者皮層下卒中患者接受rTMS治療的運動功能恢復效果更明顯。國內學者樂趣等[17]的薈萃分析中指出，低頻rTMS刺激健側皮層M1區(qū)能夠改善手指運動功能，并且對手部整體功能有較為明顯的促進作用，同時在治療過程中產生的副作用少，亦不會對健側手功能造成影響，對腦卒中患者的患側手部運動功能的恢復具有積極作用。

模式化重復經顱磁刺激(patterned rTMS，prTMS)是于2008年國際TMS研討會上提出的，與常規(guī)rTMS刺激序列的不同之處在于加入了多種爆發(fā)式簇狀或叢狀刺激模式，現(xiàn)用的最多的theta節(jié)律刺激(theta burst stimulation，TBS)，包括連續(xù)性TBS(continuous TBS，cTBS)刺激與間隔性TBS(intermittent TBS，iTBS)刺激。在Huang等[18]的研究中提出了TBS的作用模型，認為cTBS刺激對大腦皮層神經元有抑制作用，而iTBS刺激對大腦神經元有易化作用。Ackerley等[19]在其研究中應用TBS治療皮層下卒中伴有手部功能障礙的患者，結果發(fā)現(xiàn)iTBS與cTBS均能夠提高手部的有效運動。相比于常規(guī)rTMS，TBS模式刺激每次只需較短時間既能夠達到預期的臨床效果，滿足較多腦卒中患者的臨床康復治療，并且提高了設備的使用效率[20]。

5 展望

rTMS用于治療卒中后手功能障礙患者的療效及安全性已得到越來越多的研究人員肯定，而由于不同患者損傷部位和范圍不同，腦卒中患者缺損的運動功能和神經電生理的改變也會存在不同。Sasaki等[21-22]的一項對比研究發(fā)現(xiàn)非病變側高頻rTMS刺激的治療效果優(yōu)于病變側接受低頻rTMS刺激的療效，而另一項研究卻發(fā)現(xiàn)雙側低頻rTMS刺激的療效比病變側高頻刺激明顯。因此針對不同患者應用不同的治療方案仍需要進一步研究，例如介入治療的最佳時間、頻率、數量、脈沖強度、刺激部位等，而與磁共振功能成像技術的結合或許能為我們治療腦卒中后手運動功能障礙提供更為開闊的思路。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.023

2016-10-01)