陳濤 文建國(guó)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 動(dòng)力中心和泌尿外科 河南 鄭州 450000)

新型抗膽堿能藥物治療膀胱過度活動(dòng)癥的Ⅱ期臨床研究進(jìn)展

陳濤 文建國(guó)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 動(dòng)力中心和泌尿外科 河南 鄭州 450000)

膀胱過度活動(dòng)癥；新型抗膽堿能藥物；臨床新進(jìn)展

膀胱過度活動(dòng)癥(overactive bladder，OAB)是排尿功能障礙常見的臨床表現(xiàn)之一，國(guó)際尿控協(xié)會(huì)(International Continence Society，ICS)對(duì)其定義：OAB是一種提示下尿路功能障礙的癥狀綜合征，主要是尿急，可伴或不伴急迫性尿失禁，通常伴尿頻和夜尿[1]，OAB是常見的下尿路功能障礙，雖然并不致命但嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，還使患者承受較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。OAB的治療方法主要包括生活方式指導(dǎo)、行為調(diào)整、膀胱訓(xùn)練、骨盆底肌肉訓(xùn)練和藥物治療，抗毒蕈堿類藥物是目前臨床治療的一線藥物，常伴有口干、便秘、眼睛干澀等不良反應(yīng)[2]。近幾年，許多藥物都進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，由于療效欠佳或副作用，結(jié)果大多不能令人滿意，開發(fā)出療效更好且患者更能耐受的新藥非常迫切，本綜述對(duì)目前這些新型抗膽堿藥物治療OAB的Ⅱ期臨床研究進(jìn)行介紹。

目前許多研究對(duì)現(xiàn)在可用的抗毒蕈堿類藥物的療效及副作用進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于膀胱功能和膀胱逼尿肌受體的新認(rèn)識(shí)也指引著新的治療策略。腎上腺素β3受體(β3-AR)激動(dòng)劑最近被推向市場(chǎng)[3]，同時(shí)有人也嘗試將尼古丁受體調(diào)節(jié)劑用于OAB的治療，目前認(rèn)為煙堿型膽堿受體(nAchR)表達(dá)于尿道上皮與膀胱傳入神經(jīng)中，這些受體與逼尿肌收縮相關(guān)，可能參與了OAB的發(fā)生[4]。

1 新型抗毒蕈堿類藥物和抗尼古丁堿類藥物

1.1 新型抗毒蕈堿類藥物

1.1.1 研究類型 他利那新(Tarafenacin，SVT-40776)是一種新型喹核堿衍生物化合物，對(duì)M3受體有高度選擇性。Salcedo等[5]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，相比托特羅定、索利那新和達(dá)利那新，其抑制鼠尿道平滑肌細(xì)胞收縮效果更好，對(duì)泌尿組織有較高的選擇性，泌尿組織的藥物濃度是心臟的199倍。

1.1.2 研究類型 Afacifenacin(SMP-986) 是一種多靶點(diǎn)藥物，同時(shí)具有非選擇性抗膽堿能M受體作用和抑制膀胱傳入神經(jīng)鈉離子通道作用。2014年同時(shí)在歐洲與美國(guó)進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，于近日完成，目前實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚未公布[6]。

1.2 抗尼古丁堿類藥物 Dexmecamylamine(TC-5214)是左旋美加明氫氯化合物，其作為美加明的衍生物，被設(shè)計(jì)用于OAB的治療，超過90%口服后可不經(jīng)代謝直接由膀胱排出，試驗(yàn)結(jié)果顯示口服很低劑量也可達(dá)到治療效果，同時(shí)可減少便秘、尿潴留、口干及皮膚干燥等副作用的發(fā)生，增加患者對(duì)藥物的耐受性[7]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受2 mg每日口服治療的患者排尿次數(shù)顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但尿失禁次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊邔?duì)于其藥物耐受性良好，但便秘、口干及尿路感染等副作用發(fā)生率隨劑量增加而升高[8]。

2 用藥方案

2.1 口服聯(lián)合用藥：抗毒蕈堿類藥物+膽堿能M受體激動(dòng)劑 Tolenix是一種混有托特羅定和毛果蕓香堿的復(fù)合藥物，I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，相比單獨(dú)使用托特羅定組，其顯示出良好藥物耐受性，顯著減少了口干癥狀[9]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，托特羅定與Tolenix組患者每日排尿次數(shù)接近，尿失禁發(fā)生次數(shù)類似[10]。Sweeney等[11]使用直觀模擬評(píng)分法評(píng)估患者口干情況，Tolenix組(28.7 mm)評(píng)分顯著低于托特羅定組(40.4 mm)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Gittelman等[12]進(jìn)行了一個(gè)非盲的12周Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，顯示托特羅定作用于M2及M3受體，毛果蕓香堿作用于M1受體，而M1受體在唾液分泌過程中發(fā)揮作用，Tolenix組相比托特羅定組，口干指數(shù)較低(23.6 mm比25.8 mm)，排尿次數(shù)較少(8.8次比9.3次)，但尿失禁每日次數(shù)發(fā)生較多(0.5次比0.2次)，Tolenix聯(lián)合用藥可在不增加患者口干的情況下增加托特羅定的每日用量。目前Tolenix已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2.2 口服聯(lián)合用藥：抗毒蕈堿類藥物+腎上腺素β3受體激動(dòng)滯劑 Rekik等[13]對(duì)模型動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用索利那新(Solifenacin)+米拉貝隆(mirabegron)這兩類藥物可能增加治療效果及藥物耐受性。來自歐洲20個(gè)國(guó)家的1 307名患者參加了索利那新聯(lián)合米拉貝隆治療OAB的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，接受米拉貝隆聯(lián)合索利那新患者每次排尿量、排尿次數(shù)相比單獨(dú)使用索利那新有顯著改善，患者對(duì)于聯(lián)合治療效果滿意度好于單一用藥，所有患者對(duì)于藥物耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的安全問題及提高副作用發(fā)生概率[14]。2.3 陰道局部途徑給藥 奧昔布寧陰道緩釋環(huán)避免了首關(guān)消除效應(yīng)，顯示出更好的藥物耐受性，對(duì)于無法耐受口服抗毒蕈堿類藥物的女性O(shè)AB患者具有良好應(yīng)用前景[15]。奧昔布寧陰道緩釋環(huán)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，尿失禁發(fā)生次數(shù)奧昔布寧陰道緩釋環(huán)組比安慰劑陰道緩釋環(huán)組有顯著減少(P<0.05)，奧昔布寧陰道緩釋環(huán)組發(fā)生陰道感染、口干及陰道分泌物增加概率高于安慰劑陰道緩釋環(huán)組，但患者對(duì)于二者耐受性接近[16]。目前奧昔布寧陰道緩釋環(huán)已進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但結(jié)果尚未公布。

3 小結(jié)

綜上，OAB是由下尿路功能障礙引起，包括了多個(gè)運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)通路的功能障礙。目前，抗毒蕈堿類藥物依然為藥物治療的首選，新一代的抗毒蕈堿類藥物可通過其高選擇性阻斷M受體，減少副作用。同時(shí)，許多其他靶點(diǎn)也被認(rèn)為是治療OAB的可能方式。隨著社會(huì)老齡化程度不斷增高，OAB患者也越來越多，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況結(jié)合各類藥物特點(diǎn)靈活應(yīng)用以達(dá)到更好的個(gè)體化療效，使患者最大程度的獲益，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，從而提高患者的生活質(zhì)量。

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文建國(guó)，E-mail：Xinheart818@163.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.024

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