尹磊 林麗雅 李學峰

急性痛風性關節(jié)炎中西醫(yī)治療研究進展

尹磊 林麗雅 李學峰

近年來，隨著飲食習慣、生活方式的改變，痛風的發(fā)病率逐年升高，并有可能成為僅次于糖尿病的第二大代謝病。急性痛風性關節(jié)炎是痛風最常見的首發(fā)癥狀及基本類型，尚無根治的辦法且病情易反復，給患者帶來極大痛苦。西醫(yī)多以秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質激素等，相關的生物制劑研究也取得了一定的進展。中醫(yī)藥在治療急性痛風性關節(jié)炎方面獨具特色，具有多途徑、多靶點、安全性高等優(yōu)勢。近年來臨床上采用中西醫(yī)結合治療，也取得了滿意的效果。本研究將近五年來中、西醫(yī)治療急性痛風性關節(jié)炎的研究進行梳理、總結，以期為臨床提供參考。

急性痛風性關節(jié)炎；中西醫(yī)治療

痛風是由尿酸鈉或尿酸結晶從超飽和的細胞液外沉積于關節(jié)及其周圍關節(jié)囊、滑囊、軟骨及骨質中所致的一種或多種病變的臨床綜合征，屬于代謝性風濕病范疇[1]。其生理基礎為血尿酸水平升高，臨床表現(xiàn)為急慢性痛風性關節(jié)炎、痛風石，若未經及時治療，可累及腎臟引起慢性間質性腎炎和尿酸性腎結石形成，導致痛風性腎病，嚴重者見關節(jié)畸形及功能障礙、腎功能不全。近年來，隨著人們生活水平的提高，富裕的生活方式、肥胖、酒精攝入等，痛風的患病率逐年增高。有研究預計，在21世紀痛風性關節(jié)炎將成為僅次于糖尿病的第二大代謝病[2]。急性痛風性關節(jié)炎是痛風最常見的首發(fā)癥狀及基本類型，臨床表現(xiàn)為關節(jié)及周圍組織紅、腫、熱、痛及功能受限，其疼痛性質為刀割、咬噬樣，深夜尤甚，難以忍受，且病情易反復，給患者帶來極大痛苦。目前，急性痛風性關節(jié)炎尚無根治的辦法，主要是采取措施緩解臨床癥狀。西醫(yī)多以秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質激素等，但對人體肝腎功能及消化道損害明顯。中醫(yī)藥在治療急性痛風性關節(jié)炎方面獨具特色。本綜述將近五年來中西醫(yī)治療急性痛風性關節(jié)炎的研究綜述如下。

1 發(fā)病機制

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)病機制 現(xiàn)已普遍公認，飲酒、大量高脂肪和高蛋白食物及海鮮等高嘌呤食物、手術、精神緊張、感染、過度疲勞及磺胺、胰島素等藥物可導致急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作，但其發(fā)病機制及其緩解機制極其復雜，目前尚未明了。一般觀點認為，急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作系因關節(jié)內尿酸濃度過飽和形成結晶，刺激關節(jié)滑膜及其周圍組織，進而觸發(fā)機體固有免疫反應，導致滑膜血管擴張、通透性升高和白細胞滲出等病理反應，從而出現(xiàn)關節(jié)紅、腫、熱、痛等癥狀。但是這種以高尿酸鈉(MSU)為致病信號的理論無法解釋部分患者癥狀雖較典型，但血尿酸水平卻無明顯增高，甚至正常，或部分高尿酸血癥患者從不出現(xiàn)急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作，提示急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作還存在其他致病信號。近年來，隨著分子生物學、免疫學的發(fā)展，相關研究顯示，炎性細胞因子及相關信號通路、免疫細胞、免疫因子及炎性體等對急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展直至自然緩解具有重要意義。

1.1.1 炎性細胞:痛風性關節(jié)炎是由MSU晶體介導的炎性反應。目前已知的參與炎癥級聯(lián)反應的炎性細胞主要有肥大細胞(mast cell，MC)、多形核中性粒細胞(polymorphonuclear，PMN)、單核/巨噬細胞。有研究顯示，單核巨噬細胞的分化對急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作后的自我緩解也發(fā)揮著一定的作用，分化成熟的巨噬細胞通過分泌抗炎性因子TGF-β1等，抑制炎性因子的表達而誘導炎癥的自發(fā)緩解[3]。國外學者研究顯示，在部分急性痛風性關節(jié)炎或無典型癥狀的高尿酸血癥患者的關節(jié)腔內可以發(fā)現(xiàn)許多巨噬細胞，這些巨噬細胞可作為吞噬異物的MSU晶體，減少MSU對機體的刺激，促進痛風急性發(fā)作的自愈[4]。中性粒細胞活化和入侵關節(jié)滑液和滑膜是痛風急性發(fā)作的重要環(huán)節(jié)，入侵的中性粒細胞吞噬MSU晶體后導致細胞死亡，并釋放溶酶體和細胞質酶，分泌急性炎性介質而引發(fā)急性關節(jié)炎發(fā)作，推動炎癥的進展。如果局部炎性反應劇烈或受累關節(jié)較多，大量的炎性因子釋放到循環(huán)中，刺激全身的急性時相反應，患者表現(xiàn)為全身不適、發(fā)熱及白細胞升高等。同時，MSU晶體和炎性細胞因子特別是IL-1、IL-6、趨化因子等又可延長中性粒細胞的生存期，導致炎癥的持續(xù)[5]。

1.1.2 細胞因子

1.1.2.1 炎性細胞因子:IL-1β、IL-8、TNF-α、PGE2、COX-2等炎性細胞因子是參與急性痛風性關節(jié)炎的主要細胞因子。IL-1β是痛風炎性反應中重要的炎性因子。體內、外研究已證實，MSU可以通過多種途徑刺激IL-1β分泌，進而引起中性粒細胞募集及更多炎性介質子的釋放，導致急性痛風性關節(jié)炎[6]。IL-8能激活中性粒細胞、嗜堿性粒細胞，在中性粒白細胞募集、調節(jié)炎性反應中發(fā)揮重要作用。TNF-α為前炎癥網鏈中的一級細胞因子，能誘導其他炎性因子，激活中性粒細胞和淋巴細胞，誘發(fā)溶酶體及前列腺素釋放，導致或加重炎癥反應。此外，尿酸鈉晶體也可以直接刺激單核/巨噬細胞產生TNF-α，從而促發(fā)痛風炎性反應。

此外，前列腺素類也是炎性反應的主要介質。在炎癥級聯(lián)反應中，炎性細胞因子如IL-1β、TNF-α等能誘導和激活磷脂酶A2(PLA2)，活化花生四烯酸代謝途徑，促使前列腺素E2(PGE2)產生，在多種關節(jié)炎中起作用。一般認為，PGE2在急性炎癥后期起作用，且作用最為強烈和持久。其合成和起始步驟受COX-2的調控。COX-2是引起炎癥中前列腺素類合成增加的主要同工酶。Pouliot等[7]發(fā)現(xiàn)尿酸鈉結晶刺激可誘導酪氨酸磷酸化而激活細胞，使COX-2表達明顯增加，促進PGE2合成增多，并與尿酸鈉結晶濃度呈正相關。

1.1.2.2 抗炎性細胞因子:TGF-β1是一種重要的抗炎性細胞因子，能夠中阻斷內皮細胞激活以及白細胞黏附和聚集，抑制淋巴細胞分化，減少前炎性細胞因子的生成，并能促進成骨細胞、成纖維細胞及雪旺氏細胞生長。有學者發(fā)現(xiàn)，痛風患者關節(jié)液中TGF-β1濃度的上升先于WBC、多分葉核白細胞比以及IL-10、IL-6、IL-8和TNF-α等指標的下降，提示TGF-β1可能阻斷是炎性反應的信號，與急性痛風性關節(jié)炎癥狀緩解有關[8]。Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，痛風后期患者關節(jié)液中TGF-β1、IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)產生增加，提示急性痛風的自發(fā)緩解與抗炎因子的上調有關。

1.1.3 炎性體:炎性體是一種多蛋白復合體，它能介導半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(capsase-1)激活，促進致炎細胞因子IL-18和IL-1β分泌和成熟，在炎性反應和天然免疫中發(fā)揮主要作用。炎性體介導了尿酸鈉晶體誘發(fā)的炎性反應，與痛風發(fā)病的關系密切。

體外實驗研究顯示，NALP3 炎性體參與了MSU晶體介導的炎癥激活，是尿酸鈉結晶或二氧化硅誘發(fā)的炎癥反應所必需的。體內試驗顯示，NLRP3炎性體各基因mRNA、蛋白表達及與其相關聯(lián)的致炎因子在急性痛風性關節(jié)炎患者中的表達均升高，提示NLRP3炎性體在急性痛風性關節(jié)炎患者的炎性反應中發(fā)揮重要的作用。在痛風急性與非急性期抗炎因子IL-4、IL-10、TGF-β1表達均顯著增強，均顯著升高，提示在急性痛風性關節(jié)炎炎性反應中，炎性因子釋放增加的同時，抗炎因子也在釋放，從而使炎性反應局限化或減輕，癥狀得到緩解[10]。

1.1.4 補體系統(tǒng)及免疫球蛋白:MSU能夠激活補體活化的經典途徑和替代途徑，但相關的機制尚未闡明。補體能增強吞噬作用和增強吞噬細胞的趨化性，能增強中性粒細胞等吞噬細胞對MSU的吞噬和清除，使得補體在痛風發(fā)作后迅速升高，在疼痛緩解以后又降低。國外學者在補體成分C6缺失的兔中發(fā)現(xiàn)，MSU誘導的痛風性關節(jié)炎的發(fā)病程度明顯檢測，提示補體系統(tǒng)在痛風性關節(jié)炎的發(fā)病過程中具有關鍵性的作用，基于補體系統(tǒng)的缺失，能夠降低痛風性炎性反應[11]。

在MSU誘導的痛風性關節(jié)炎發(fā)病機制中，免疫球蛋白在尿酸鈉結晶的形成以及尿酸鈉結晶誘導的炎性反應至關重要，可能體現(xiàn)PMN吞噬尿酸鈉晶體的過程中。有報道顯示，急性痛風患者血清中免疫球蛋白和健康者無差異，但補體體C3和C4顯著升高；疼痛緩解以后，免疫球蛋白沒有變化，補體體C3和C4降低[12]。

1.2 中醫(yī)發(fā)病機制 “痛風”一詞最早見于《名醫(yī)別錄》：“獨活，微溫，無毒。主治諸賊風，百節(jié)痛風無久新者?！?朱丹溪創(chuàng)立“痛風”病名。急性痛風性關節(jié)炎屬于中醫(yī)學“痹證”、“熱痹””、“白虎歷節(jié)病”、“走游風”等范疇。關于痹證的病因病機早在《素問·痹論》就有：“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹”。古代醫(yī)家認為本病多由外感六淫之邪、人體正氣不足，內外合邪，閉阻經絡，氣血不通，不通則痛?，F(xiàn)代醫(yī)學論述的痛風與古代典籍中所提的痛風有所不同。現(xiàn)代醫(yī)家多數認為，急性痛風性關節(jié)炎系因先天稟賦不足，脾腎虧虛，加之飲食勞倦、過食辛辣腥膩、膏粱厚味、外感邪氣、情志不調、環(huán)境等因素誘發(fā)?，F(xiàn)代中醫(yī)學認為，急性痛風性關節(jié)炎的病機表現(xiàn)為兩個方面：(1)臟腑積熱，內伏毒邪，遇因觸動，毒攻骨節(jié)；(2)熱毒煎熬，津液停滯，血凝為瘀，釀生痰瘀?；谙到y(tǒng)綜述的痛風急性期病機研究顯示，痛風急性期病機主要涉及濕熱內蘊、熱毒熾盛、瘀血內停、痰濁內阻、風邪入侵、寒邪入侵、脾氣虧虛、肝腎虧虛、經絡不通、少陽郁熱共十種證候病機。按照證候病機頻次由多到少排列,分別是濕熱內蘊、瘀血內停、經絡不通、熱毒熾盛、風邪入侵、脾氣虧虛、肝腎虧虛、痰濁內阻、寒邪入侵、少陽郁熱[13]。

2 治療方法

早期、及時有效的治療是縮短急性痛風病程，減少發(fā)作頻率及復發(fā)，改善預后的關鍵。

2.1 一般治療 急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作時患者要絕對臥床休息，抬高患肢，以促進局部的血液循環(huán)，另外還需關節(jié)制動，注意保暖。一般應休息72 h至關節(jié)疼痛緩解后才可開始活動。去除誘發(fā)因素，加強心理干預和調適，及時消除各種不良情緒和心理壓力，以提高治療效果。

2.2 飲食治療 2012年ACR痛風指南和2013年歐洲《關于痛風診斷和治療的基于證據的多國專家共識》均提出，所有痛風患者均需系統(tǒng)的藥物和非藥物治療才能取得理想的療效，非藥物治療包括飲食控制、減體質量、戒煙、多飲水及體育鍛煉。飲食控制是非藥物治療的核心及基礎。急性痛風性關節(jié)炎患者必須嚴格限制高嘌呤食物的攝入，如動物內臟、海鮮、酒類等，此外，近年來有研究指出，含糖飲料也可能是高尿酸血癥及痛風的發(fā)病誘因，這是由于果糖在肝臟磷酸化會消耗ATP，同時消耗大量無機磷酸鹽，從而限制二磷酸腺苷向ATP 轉化，導致尿酸合成旁路途徑的底物單磷酸腺苷生成增加。果糖還可通過上調腎小管上皮細胞hURAT1基因mRNA的表達，影響尿酸排泄過程[14]。因此，2012 年ACR痛風指南指出，痛風患者應避免攝入玉米高果糖漿甜化(包括蘇打水)的飲料及食物，同時限制自然糖分果汁及含糖飲料、蔗糖、甜點心和食鹽(包括醬油和調味肉湯)的攝入。供給充足的維生素C及蔬菜、水果等堿性食物，使尿液趨于堿化。奶制品、咖啡、茶也有降尿酸作用。

2.3 藥物治療

2.3.1 西藥治療:目前臨床常用的治療藥物主要有非甾體類抗炎藥、秋水仙堿及糖皮質激素。

2.3.1.1 非甾體類抗炎藥:非甾體類抗炎具有抗炎、止痛和解熱作用，起效迅速，使用方面，療程短，不良反應少等優(yōu)點，是控制痛風急性關節(jié)炎癥的一線用藥。一般在急性發(fā)作前72 h內在常用劑量上加倍使用，可迅速控制癥狀。常用的有吲哚美辛、布洛芬、萘普生、芬必得等。其作用機制主要是抑制COX活性而發(fā)揮消炎止痛作用。近年來，化學家們相繼研制出特異性COX-2抑制劑，如塞來昔布、依托考昔，它們的不良反應風險明顯低于傳統(tǒng)非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。塞來昔布已在國內上市多年，廣泛用于治療骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎，在國外已被批準治療急性痛風性關節(jié)炎，但在我國治療痛風的報道相對較少。許麗華等[15]首次報道了以塞來昔布100 mg，2次/d飯后,口服,7 d治療CKD3-4期急性痛風取得了與秋水仙堿相當的療效，但惡心嘔吐、白細胞降低、腹瀉等不良反應發(fā)生率明顯低于秋水仙堿，表明塞來昔布對腎功能異常的痛風性關節(jié)炎患者也有較高的安全性。俞鐘明等[16]以塞來昔布200 mg、2次/d+小劑量秋水仙堿0.5 mg、2次/d口服治療急性痛風性關節(jié)炎，治療效果與大劑量秋水仙堿相關相當，但胃腸道不良反應發(fā)生率低，對血常規(guī)、肝腎功能影響小。依托考昔是新上市的、唯一已經證實的治療急性痛風性關節(jié)炎有效的昔布類藥物。COX-2抑制劑，特點為可吸收快、起效快、半衰期長、胃腸道反應輕、依從性更高，在歐洲批準用于骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎和急性痛風性關節(jié)炎的治療。劉輝萍等[17]采用予小劑量秋水仙堿片0.5 mg、3次/d飯后服+依托考昔片120 mg、每日1次服用，治療急性急性痛風性關節(jié)炎，臨床綜合療效優(yōu)于均優(yōu)于單用依托考昔或秋水仙堿。方華偉等[18]對不同劑量依托考昔治療急性痛風性關節(jié)炎的效果及安全性研究顯示，依托考昔90 mg/d可迅速緩解急性痛風性關節(jié)炎患者的疼痛癥狀，且對肝、腎功能影響較小，消化道不良反應發(fā)生率較低，具有良好的安全性，但該劑量是否適用于合并有高血壓患者，尚有待大樣本、多中心的進一步研究。因此，依托考昔是治療急性痛風安全有效的藥物，可在臨床推廣。

2.3.1.2 秋水仙堿:秋水仙堿是急性痛風性關節(jié)炎的特效藥，但不良反應發(fā)生率高，毒性作用大，有白細胞減少、再障、肝損害、脫發(fā)等，治療劑量 (12 h內給藥劑量>4 mg)接近中毒劑量，很多患者不耐受，現(xiàn)已成為二線用藥。但最新ACR痛風指南中指出小劑量秋水仙堿可增加安全性。Terkeltaub等[19]研究發(fā)現(xiàn)，無論服用秋水仙堿大小劑量，4～6 h后最高血藥濃度均>6 μg/L，且血藥濃度達6 μg/L時能明顯減少痛風發(fā)作，再增加劑量只能增加其不良反應而治療作用無增加。陳軍等[20]報道指出，口服秋水仙堿1 mg/次，3次/d，能使80%以上痛風急性發(fā)作期患者的疼痛緩解、炎癥消退且無明顯不良反應，患者依從性好。

2.3.1.3 糖皮質激素:目前臨床不主張以糖皮質激素作為全身治療，多在秋水仙堿、非甾類藥物有較多相對禁忌證或效差時使用，主要以該類藥物行關節(jié)腔局部注射治療。劉穎等[21]報道，小劑量秋水仙堿聯(lián)合小劑量地塞米松，即地塞米松2.5 mg靜脈滴注，1次/d，秋水仙堿0.5 mg,口服，2次/d，療程3 d，可更加快速有效地控制急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)作，復發(fā)率低，與常規(guī)大劑量秋水仙堿治療相比具有良好的耐受性和安全性。

2.3.1.4 生物制劑:多數痛風發(fā)作患者經常規(guī)治療后，病情均能得到控制，但仍有部分晚期或難治性患者病情仍無法得到控制，這時考慮生物制劑。如抗 IL-1類生物制劑，但使用前需排除感染(尤其是結核)、腫瘤和充血性心力衰竭等。目前以NALP3炎性為靶點的治療急性痛風的藥物除了非甾體抗炎藥外，秋水仙堿也可以抑制NALP3炎性體裝配及活化。研究顯示，血管內皮因子NO、LTB4 受體阻斷劑CP106、696 均有良好地抑制NALP3 炎性體活化作用[22]。

IL-1 靶向抑制藥物有阿那白滯素(Anakinra)、利洛納塞(Rilonacept)、Canakinumab (ACZ885)。國外學者Schlesinger采用Canakinumab治療急性痛風，顯著緩解了患者疼痛和炎性反應，并降低了患者新發(fā)作的風險，可能成為第四類抗急性痛風的藥物[23]。但是，這類藥物價格昂貴，臨床上使用受限。

2.3.2 中醫(yī)藥治療

2.3.2.1 臨床治療:急性痛風性關節(jié)炎以濕熱阻絡為核心病機，其次是瘀熱阻滯、痰濁阻滯型、肝腎不足型。中醫(yī)學認為，“急則治其標實”，主要采用清熱利濕、化瘀祛濁除濕化痰及滋養(yǎng)肝腎，分別采用四妙散加減、上中下痛風湯、四妙散合二陳湯及六味地黃丸治療[24]。何力[25]以桂枝芍藥知母湯加味治療急性痛風性關節(jié)炎45例，在臨床總有效率、降低血尿酸、ESR、CPR方面效果均優(yōu)于秋水仙堿治療，且不良反應少，有廣闊的發(fā)展前景。唐志童[26]以宣痹湯加減治療濕熱蘊結急性痛風性關節(jié)炎，并與依托考昔片治療進行對照，結果顯示，兩種治療方法在改善癥狀、降低血尿酸水平方面，效果相當。服用湯劑宣痹湯患者出現(xiàn)的不良反應種類及人數均少于服用依托考昔。江崛等[27]對當歸拈痛湯合三妙丸對濕熱蘊結型急性痛風性關節(jié)炎的臨床療效及對Diekkopf-1(DKK-1)和抗酒石酸酸性磷酸酶5 b(TRAP5 b)含量的影響研究顯示，當歸拈痛湯合三妙丸能有效控制急性痛風性關節(jié)炎(濕熱蘊結證)的臨床癥狀體征,減輕疼痛,降低BUA含量,效果均優(yōu)于秋水仙堿片聯(lián)合和美洛昔康分散片治療，可能與其更能顯著降低血清DKK-1和TRAP5b水平相關。

此外近年來還有報道根據辨證及臨床經驗采用自擬方或院內制劑治療也取得了較好的臨床效果，如清熱養(yǎng)陰除濕湯、清消痛風湯、痛風湯、濁瘀清湯、三黃膠囊、痛風清消顆粒等，均能顯著改善患者紅、腫、熱、痛等癥狀及實驗室相關指標，效果或與西藥治療相當，或優(yōu)于西藥治療。朱遠飛[28]根據中醫(yī)理論來分析，痛風性關節(jié)炎病理大抵就是虛、痰、瘀、毒、濕、熱六種，無論是哪一種痛風性關節(jié)炎，都需要采用利濕、解毒及泄?jié)岬乃幬?。治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥大概有850 味，使用最多的分別是蒼術、黃柏、薏苡仁、牛膝、土茯苓、車前子、丹參、澤瀉、成靈仙等。孫益等[29]基于數據挖掘技術的中醫(yī)藥治療痛風臨床用藥分析研究顯示，痛風急性期以濕熱蘊結型、痰濕阻滯型為主，處方主要集中在四妙散、三妙丸、薏苡仁湯、蠲痹湯等，藥味集中在甘草、黃柏、牛膝、薏苡仁、蒼術、澤瀉、土茯苓等。

近年來，隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥的發(fā)展，也有很多治療急性痛風性關節(jié)炎的中成藥上市。具有現(xiàn)成可用、使用方便、適應急需；劑型多樣、丸、散、膠囊、片，攜帶、存貯、服用方便；省去了煎劑煎煮過程、消除了中藥煎劑服用時特有的異味和不良刺激等特點，而且具備多途徑、多層次、多靶點的特點，療效好，不良反應相對西藥較低，價格合理，適合廣大急性痛風性關節(jié)炎患者服用。宋恩峰等[30]報道，如意珍寶丸治療急性痛風性關節(jié)炎可明顯改善患者臨床癥狀，降低血尿酸、血尿素氮、血肌酐水平，效果優(yōu)于扶他林緩釋片和碳酸氫鈉片治療。羅徐等[31]報道，新癀片治療急性痛風性關節(jié)炎臨床總有效率達97.8%，優(yōu)于雙氯芬酸鈉治療，其機制為該藥可降低急性痛風性關節(jié)炎患者血清IL-1β和TNF-α的水平，達到快速控制炎性反應的目的。

2.3.2.2 基礎研究:近年來，中醫(yī)藥在治療急性痛風性關節(jié)炎研究方面有了較大的進步，尤其是在基礎研究方面，對中醫(yī)藥治療該病的作用機制進行了大量的實驗研究。

2.3.2.2.1 中藥有效成分:白子菜又名白背三七,具有清熱涼血、解毒消腫、活血散瘀、止痛的功效。陳昉等[32]研究發(fā)現(xiàn)，中劑量(20 g·kg-1·d-1)白子菜醇提物能通過抑制NLRP3炎性體的表達,從而抑制IL-1β相關的炎性過程，降低炎癥因子TNF-α水平，發(fā)揮其對急性痛風性關節(jié)炎大鼠模型的抗炎免疫作用。研究顯示，槲皮素對急性痛風性關節(jié)炎大鼠有顯著的抗炎作用，可成為治療急性關節(jié)炎的有效藥物，但不降低血尿酸水平,對肝功能無明顯影響，對微晶尿酸鈉和次黃嘌呤法制備的大鼠急性痛風性關節(jié)炎腎功能損害未見明顯的保護作用[33]。秦艽具有抗炎，抗氧化等生理活性，其生物活性成分為龍膽苦苷、生物堿、環(huán)烯醚萜苷、甾醇苷等，高祥祥等[34]研究顯示，秦艽乙醇提取物1.0 g/kg和0.5 g/kg可以顯著下調尿酸鈉痛風模型大鼠血TNF-α、IL-1β和IL-6水平及PGE2和MMP-3表達，減輕尿酸鈉痛風模型大鼠關節(jié)損傷。秦皮具有清熱燥濕、明目解毒的功效，其主要成分總香豆素對急性痛風性關節(jié)炎具有良好的治療作用，其機制可能和抑制黃嘌呤氧化酶，降低高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平；抑制血清IL-1β、IL-8和TNF-α炎性因子的釋放，發(fā)揮炎癥抑制作用[35]。萆薢總皂苷可顯著降低腺嘌呤+乙胺丁醇所致高尿酸血癥大鼠的血清尿酸水平苷，對大鼠急性痛風性關節(jié)炎有明顯的防治作用[36]。另有研究顯示，穿山龍總皂苷可通過抑制IL-1β的產生及其介導的 SDF-1/CXCR4，PI3K/PKC以及NF-xB信號轉導通路以達到治療痛風性關節(jié)炎的目的[37]。

2.3.2.2.2 復方研究:近年來中藥復方治療急性痛風性關節(jié)炎的臨床報道及其作用機制研究越來越多。四妙湯治療急性痛風性關節(jié)炎具有較好效果，作用與其降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8和MMP-3水平及抑制局部炎性反應過程密切有關[38,39]。單瑋[40]研究顯示三妙丸類方及牛膝通過下調NF-κB P65蛋白表達，下調TNF-α、IL-6、IL-8的水平，減輕急性痛風性關節(jié)炎大鼠踝關節(jié)的炎性反應，以三妙丸高劑量組療效尤為顯著；三妙丸抗炎作用優(yōu)于二妙丸，機制在于引經藥川牛膝對二妙丸的藥效協(xié)同作用。趙富強[41]研究顯示，痛風寧顆粒能夠影響TLR/NF-κB信號通路中關鍵信號分子IKB-α、IKK-α的表達，從而抑制PGE2、IL-8的生成，減少局部組織炎性細胞浸潤及滑膜增生，減輕關節(jié)炎性反應。桂枝芍藥知母湯對急性痛風性關節(jié)炎的相關作用機制研究顯示，桂枝芍藥知母湯能抑制炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α、PGE2和LTB4，降低TLR-2、TLR-4、NLRP3炎性受體及MyD88、ASC蛋白表達，促進抗炎調控因子IκB-α、PPAR-γ、TGF-β1、Capase-12、IL-4的表達[42,43]。李鐘等[44]研究顯示，虎杖—桂枝藥對配伍對尿酸鈉誘導的急性痛風性關節(jié)炎大鼠Toll樣受體4/骨髓樣分化因子88(TLR4/MyD88)通路激活有顯著的抑制作用，從而明顯緩解炎性細胞對滑膜的浸潤，改善滑膜細胞增生反應。 路占忠[45]以正交t值法針對急性痛風性關節(jié)炎大鼠模型抗炎復方篩選，發(fā)現(xiàn)4種植物中藥有效成分抗炎作用最佳配伍為:青藤堿高劑量、雷公藤多苷中劑量、白芍總苷中劑量、三七總皂苷低劑量，這些有效成分復方針對急性痛風性關節(jié)炎可能抗炎機制為抑制關節(jié)組織NLRP3炎性體表達，下調血清或關節(jié)IL-1β、TNF-α、MIF等促炎細胞因子并上調保護性細胞因子TGF-β1表達。

3 中西醫(yī)結合治療

近年來，有學者許多臨床工作者對中西醫(yī)結合治療痛風進行了探索，既結合了中醫(yī)“整體觀念”和“辨證論治”思想，又充分利用了西醫(yī)對本病急性期的有效控制作用，取得了令人滿意的效果。趙國青[46]報道，加味四妙散聯(lián)合塞來昔布治療急性痛風性關節(jié)炎臨床療效顯著，可有效減輕患者關節(jié)疼痛、紅腫癥狀，降低UA、ESR、CRP水平，且臨床療效及降低ESR、CRP效果優(yōu)于單用塞來昔布治療。柯良駿等[47]報道，四妙勇安湯加味聯(lián)合秋水仙堿治療急性痛風性關節(jié)炎，臨床綜合療效及降低血清IL-1β、IL-8和TNF-α水平效果方面均優(yōu)于單純秋水仙堿治療，提示中西醫(yī)結合治療具有更強的抗炎效果。姜春曉[48]報道，當歸拈痛湯聯(lián)合苯溴馬隆對急性痛風性關節(jié)炎患者的臨床總有效率達95.65%，明顯高于單純苯溴馬隆片，與其降低血清炎癥因子IL-6和IL-8水平，抑制關節(jié)局部炎性反應密切相關。莊麗華等[49]研究還顯示，中西醫(yī)結合治療急性痛風性關節(jié)炎不僅能提高療效及安全性，還能降低復發(fā)率。楊良山等[50]對近5年關于中西醫(yī)結合治療急性痛風性關節(jié)炎的臨床療效進行Meta分析，得出結論：中西醫(yī)結合治療療效明顯優(yōu)于單用西藥常規(guī)治療。

由上所述，急性痛風性關節(jié)炎是由IL-1β、TNF-α等多種炎性因子及PMN、單核/巨噬細胞中性粒細胞、炎性體等和軟骨細胞相互作用的結果，這一病理過程是后期對軟骨造成破壞的。目前臨床上治療痛風藥物種類較多，西藥常用的藥物有非甾體類抗炎藥、激素、秋水仙堿，長于控制急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作，可以迅速緩解患者癥狀，但大多有不良反應、有適應證限制和復發(fā)率較高等弊端。近年來提出的生物制劑如抗IL-1單抗、抗TNF-α單抗等對急性痛風發(fā)作有特效，但是相關的研究進展緩慢，很多還處于體外研究或者臨床前研究階段。

中醫(yī)學治療急性痛風的相關研究較為深入。中醫(yī)學根據患者不同的體質辨證施治有一定的療效。循證醫(yī)學研究顯示，中藥治療急性痛風性關節(jié)炎是有效的，其中在止痛、消腫、改善關節(jié)功能等方面較秋水仙堿及非甾體類抗炎藥療效相當；在降低尿酸方面優(yōu)于小劑量別嘌醇(≤0.2g/d)，不及大劑量別嘌醇(0.3g/d)及苯溴馬隆治療；在降低血沉方面療效較秋水仙堿及非甾體類抗炎藥具有一定的優(yōu)勢；安全性優(yōu)于秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、別嘌醇、苯溴馬隆藥物；在防止痛風復發(fā)、改善生活質量方面存在一定的優(yōu)勢[51]。

大量基礎研究證實，中藥復方及相關的有效成分，能通過抑制急性痛風性關節(jié)炎發(fā)病過程中的炎性細胞及其細胞因子、炎性體及其相關通絡、上調抗炎性因子等多環(huán)節(jié)、多靶點發(fā)揮其治療作用。此外，還有研究顯示，有關的中藥活性成分如香菇多糖、杜仲多糖組分PsEUL13、雷公藤多苷、雷公藤新堿、白芍總皂苷等均有較好的抗補體活性作用，可能在治療急性痛風性關節(jié)炎中發(fā)揮作用。但是目前市場上并沒有對補體有針對性的抑制劑，相關的研究還處于初步階段，在這方面，中藥比西藥更具有優(yōu)勢[52]。但在臨床中，大部分報道為中藥湯劑口服治療急性痛風性關節(jié)炎，服用不方便，不便于存儲，患者接受度及依從性差，而相關的中成藥也并不是很多，僅有十幾種，遠遠不能滿足患者的需要。有些痛風患者會選擇西藥治療不僅是由于西藥見效果快、服用方便，還與目前市場上無一可以替代西藥治療的中成藥。相關藥企業(yè)應該統(tǒng)中醫(yī)理論的指導下，結合現(xiàn)代科學技術，加大該方面的研究，研制出更多治療痛風的高效、低毒的藥物和有效的中成藥，使患者受益。

綜上所述，中西醫(yī)結合治療急性痛風性關節(jié)炎在改善癥狀及相關實驗室指標方面效果顯著，還能減輕西藥引起的不良反應，降低復發(fā)率。因此我們認為，中西醫(yī)結合治療痛風性關節(jié)炎的效果更理想，臨床上應結合二者各自的優(yōu)勢、特長，取長補短，提高臨床療效，有著廣闊的前景。

1CronsteinBN，SunkureddiP.Mechanisticaspectsofintlammationandclinicalmanagementofinflammationinacutegoutyarthritis.JournalofClinicalRheumatology，2013，19：132-133.

2 邊麗娜，程宇.針灸治療痛風性關節(jié)炎的療效及機理研究進展.針灸臨床雜志，2009，25：58-60.

3MartinWJ，ShawO，LiuX，etal.Monosodiumuratemonohydratecrystal-recruitednoninflammatorymonocytesdifferentiateintoMI-likepruinflammatorymacruphagesinaperitonealmurinemodelofgout.ArthritisRheum，2011，63：1322-1332.

4BussoN，GoutA.Mechanismsofinflammationingout.ArthritisResearchTherapy，2010，12：206.

5MartinWJ，GraingerR，HarrisonA，etal.DifferencesinMSUinducedsuperoxideresponsesbyneutrophilsfromgoutsubjectscomparedtohealthycontrolsandaroleforenvironmentalinflammatorycytokinesandhyperuricemiainneutrophilfunctionandsurvival.Rheumatology，2010，37：1228-1235.

6AmaralFA，CostaVV，TavaresLD，etal.NLRP3inflammasomemediatedneutrophilrecruitmentandhypernociceptiodependonleukotrieneB(4)inamurinemodelofgout.ArthritisRheum，2012，64：474-484.

7PouliotM，JamesMJ，McColSR，etal.Monosodiumuratemicrocrystalsinducecyclooxygenase-2inhumanmonocytes.Blood，1998，91：1769.

8ScanuA，OlivieroF，RamondaR，etal.Cytokinelevelsinhumansynovialfluidduringthedifferentstagesofacutegout：roleoftransforminggrowthfactorbetalintheresolutionphase.AnnRheumDis，2012，71：621-624.

9ChenYH,HsiehSC，ChenWY，etal.Spontaneousresolutionofacutegoutyarthritisisassociatedwithrapidinductionoftheanti-inflammatoryfactorsTGF-β1，IL-1RaandsolubleTNFreceptorsandtheintracellularcytokinenegativeregulatorsCISandSOCS3.AnnRheumDis，2011，70：1655-1663.

10 黨萬太，周京國，謝文光，等.NLRP3炎性體在痛風性關節(jié)炎患者炎癥反應中的機制研究.中國免疫學雜志，2014，30：373-377.

11TramontiniN，HuberC，Liu-BryanR，etal.Centralroleofcomplementmembraneattackcomplexinmonosodiumuratecrystalinducedneutrophilicrabbitkneesynovitis,ArthritisRheum，2004，50：2633-2639.

12 張峰，池繼敏.急性痛風患者血清中免疫球蛋白和補體水平的探討.檢驗醫(yī)學與臨床， 2013,17：156-157.

13 李瀟然.基于系統(tǒng)綜述的痛風急性期病機研究.北京中醫(yī)藥大學,2016.

14 崔佳佳.尿酸鹽晶體形態(tài)學及果糖對尿酸轉運子影響的研究.泰山醫(yī)學院，2010.

15 許麗華，王華慶，徐暉，等.塞來昔布治療CKD3-4期痛風性關節(jié)炎患者的療效及安全性比較.海峽藥學，2012，24：109-111.

16 俞鐘明，樓大鈞，朱麒錢，等.西樂葆聯(lián)合小劑量秋水仙堿治療痛風性關節(jié)炎56例.浙江醫(yī)學，2012,32：1610-1611.

17 劉輝萍，陳早芳，盧寅輝，等.小劑量秋水仙堿聯(lián)合依托考昔治療急性痛風觀察.醫(yī)學信息，2013， 26：431.

18 方華偉，葉俏，杜鵬飛.不同劑量依托考昔治療急性痛風性關節(jié)炎的效果及安全性.新醫(yī)學，2011，42：85-88.

19TerkeltaubRA，F(xiàn)urstDE，BennettK，etal.Highversuslowdosingoforaleolchicineforearlyacutegoutflare：twenty-four-houroutcomeofthefirstmuhicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，dose-comparisoncolchicinesstudy.ArthritisRheum，2010，62：1060-1068.

20 陳軍，馬麗珍.不同劑量秋水仙堿治療痛風急性發(fā)作的臨床療效對比.中國生化藥物雜志，2012，33：303-304.

21 劉穎，李志琛，陳建斌，等.小劑量秋水仙堿聯(lián)合糖皮質激素治療急性痛風性關節(jié)炎的療效觀察.解放軍醫(yī)學雜志，2015，40：652-655.

22MishraBB，RathinamVA，MartensGW，etal.NitricoxidecontrolstheimmunopathologyoftuberculosisbyinhibitingNLRP3inflammasome-dependentprocessingofIL-1β.NatImmunol,2013，14：52-60.

23AmaralFA，CostaVV，TavaresLD，etal.NLRP3inflammasome-mediatedneutrophilrecruitmentandhypernociceptiondependonleukotrieneB(4)inamurinemodelofgout.ArthritisRheum，2012， 64：474-484.

24 王偉.痛風性關節(jié)炎急性期中醫(yī)內治療之規(guī)律性研究.成都中醫(yī)藥大學，2011.

25 何力.桂枝芍藥知母湯加味治療急性痛風性關節(jié)炎45例療效觀察.四川中醫(yī)，2015,32：103-104.

26 唐志童.宣痹湯加減治療痛風性關節(jié)炎(濕熱蘊結)的臨床研究.長春中醫(yī)藥大學，2014.

27 江崛，唐潤科.當歸拈痛湯合三妙丸對濕熱蘊結型痛風性關節(jié)炎的療效觀察.中國實驗方劑學雜志，2015,14：169-172.

28 朱遠飛.痛風性關節(jié)炎急性期中醫(yī)治療的規(guī)律探究.醫(yī)藥前沿，2016，6：321-322.

29 孫益，賈萬貴，李象鈞，等.基于數據挖掘技術的中醫(yī)藥治療痛風臨床用藥分析研究.中國中醫(yī)急癥，2014，23：58-59.

30 宋恩峰，梅莎莎.如意珍寶丸治療急性痛風性關節(jié)炎療效觀察.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2013，22：41-42.

31 羅徐，李芊.新癀片對急性痛風性關節(jié)炎患者血清白細胞介素1β和腫瘤壞死因子α的影響.現(xiàn)代診斷與治療，2014，25：21-23.

32 陳昉，姚紅，童娟，等.白子菜提取物對急性痛風性關節(jié)炎大鼠模型的抗炎免疫作用.廣州中醫(yī)藥大學學報，2015，32：275-281.

33 黃敬群，劉久紅，李偉中，等.槲皮素對急性痛風性關節(jié)炎大鼠的治療作用及其對肝功能的影響.山東醫(yī)藥，2015,37：27-29.

34 高祥祥，王海峰，張紅.秦艽對尿酸鈉痛風模型大鼠的保護作用.中藥藥理與臨床，2015,31：141-144.

35 曹世霞，祝捷，張三印，等.秦皮總香豆素對急性痛風性關節(jié)炎大鼠模型IL-1β、IL-8、TNF-α的影響.四川中醫(yī)，2011,37：68-70.

36 陳光亮，呂紅霞，王媛媛，等.萆薢牛膝總皂苷對尿酸鈉誘導的大鼠急性痛風性關節(jié)炎的防治作用.中藥藥理與臨床，2010,26:34-37.

37 周琦，張寧，盧芳，等.穿山龍總皂苷對痛風性關節(jié)炎大鼠關節(jié)炎滑膜IL-1β及其信號轉導通路的影響.中藥藥理與臨床，2013,29：52-57.

38 居建偉.加味四妙湯對急性痛風性關節(jié)炎患者血清白介素-6、8和基質金屬蛋白酶-3水平的影響及療效觀察.中國醫(yī)藥導報，2014,20：114-116.

39 杜晨飛.四妙痛風湯對急性痛風性關節(jié)炎模型大鼠IL-1β、IL-8、TNF-α影響的實驗研究.河南中醫(yī)學院，2015.

40 單瑋.三妙丸類方及川牛膝對急性痛風性關節(jié)炎大鼠炎癥反應的作用機制研究.上海中醫(yī)藥大學，2011.

41 趙富強.基于“TLR/NF-κB”信號通路研究痛風寧顆粒抗炎、鎮(zhèn)痛的機制.福建中醫(yī)藥大學，2012.

42 肖碧躍，趙國榮，曾序求，等.桂枝芍藥知母湯對大鼠急性痛風性關節(jié)炎細胞因子IL-1、IL-4的影響.中國醫(yī)藥導報，2011，17,15：16-18.

43 房樹標，王永輝，李艷彥，等.基于NLRP3炎性體信號通路研究桂枝芍藥知母湯治療痛風性關節(jié)炎的作用機制.中國實驗方劑學雜志，2016,19：91-95.

44 李鐘，韓彬，黃惠珠，等.虎杖—桂枝藥對配伍對急性痛風性關節(jié)炎大鼠TLR4/MyD88信號轉導通路的影響.廣州中醫(yī)藥大學學報，2015，32：1040-1046.

45 路占忠.基于有效成分配伍的抗炎復方優(yōu)選及其對急性痛風性關節(jié)炎大鼠NLRP3、IL-1β和TGF-β1表達的影響.河北醫(yī)科大學，2015.

46 趙國青.加味四妙散聯(lián)合塞來昔布治療急性痛風性關節(jié)炎臨床研究.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2015，11：111-112.

47 柯良駿，呂小萍.中西醫(yī)結合治療急性痛風性關節(jié)炎36例臨床研究.江蘇中醫(yī)藥， 2013,32：31-32.

48 姜春曉.當歸拈痛湯聯(lián)合苯溴馬隆對急性痛風性關節(jié)炎患者血清炎癥因子水平的影響及療效觀察.新中醫(yī)，2015,21：99-100.

49 莊麗華，胡家才，吳昊.中西醫(yī)結合治療急性痛風性關節(jié)炎療效觀察.微循環(huán)學雜志，2014,17：18-20.

50 楊良山，鐘琴，劉正奇，等.中西醫(yī)結合治療急性痛風性關節(jié)炎療效的Meta分析.風濕病與關節(jié)炎，2015,17：26-31.

51 李延鴻，朱懷軍.單純口服中藥治療急性痛風性關節(jié)炎的系統(tǒng)評價.今日藥學，2010，20：52-55.

52 謝予朋，李陽，孫曉迪，等.中藥活性成分抑制補體系統(tǒng)的研究進展.中國醫(yī)藥導報，2013，19：28-31.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.05.033 ·綜述與講座·

064400 河北省遷安市人民醫(yī)院骨科(尹磊、李學峰)；河北省遷安市疾病預防控制中心(林麗雅)

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1002-7386(2016)05-0751-07

2016-10-19)