祁志宇 孫鵬 徐金環(huán) 董桂芳 孫淑紅 蘇鳳龍

承德地區(qū)HPV感染現(xiàn)狀及干預(yù)措施研究

祁志宇 孫鵬 徐金環(huán) 董桂芳 孫淑紅 蘇鳳龍

目的 分析承德地區(qū)女性宮頸人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染情況，探討本地區(qū)HPV感染有效干預(yù)措施及治療方法。方法 2013年1月至2016年1月在承德市八縣三區(qū)選取自愿參加本研究的4 250名女性作為研究對(duì)象，年齡18～69歲，平均年齡(37.13±11.72)歲，進(jìn)行宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查(thin prep cytologic test,TCT)及HPV DNA檢測(cè)。分析承德地區(qū)女性宮頸HPV感染現(xiàn)狀，對(duì)HPV感染者及高危人群進(jìn)行心理、性行為指導(dǎo)及宮頸癌相關(guān)知識(shí)宣傳，對(duì)HR-HPV感染者(除外宮頸癌)，據(jù)篩查結(jié)果分組采取不同治療方案，于治療后3、6、12、18、24個(gè)月，復(fù)查HPV及TCT至HPV轉(zhuǎn)陰，共隨訪2年，分析HPV感染的有效干預(yù)和治療措施。結(jié)果 承德地區(qū)4 250 名女性HPV感染819例，感染率為19.27%，單純高危型及低危型感染率為18.16%和1.11%，單一亞型及多重感染率為13.96%和5.31%，最常見(jiàn)5種HPV高危型別依次為：16、58、52、39、51。宮頸癌及HPV相關(guān)知識(shí)宣傳及教育、加強(qiáng)HPV篩查及隨訪、相關(guān)HPV疫苗研發(fā)應(yīng)用及干擾素治療為HPV感染有效干預(yù)和治療措施。結(jié)論 承德地區(qū)應(yīng)重視HPV 16、58、52、39、51型感染的篩查、防治及相關(guān)HPV疫苗研發(fā)，加強(qiáng)宮頸癌及HPV相關(guān)知識(shí)宣傳及教育，早期篩查和治療HPV感染可有效預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。

人乳頭瘤病毒；宮頸病變

近年來(lái)，宮頸癌發(fā)病呈逐年上升趨勢(shì)，且漸趨年輕化，嚴(yán)重危害女性健康與生命，研究表明，宮頸人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變和子宮頸癌的主要致病因素，故早期篩查及治療HPV感染對(duì)預(yù)防宮頸癌有重要意義[1]。由于地域差異及檢測(cè)方法不同，國(guó)內(nèi)不同地區(qū)HPV感染狀況均存在差異，本研究通過(guò)對(duì)2013年1月至2016年1月在承德市八縣三區(qū)選取的自愿參加本研究的4 250名女性進(jìn)行HPV檢測(cè)，分析承德地區(qū)女性宮頸HPV感染現(xiàn)狀，為本地區(qū)提供HPV感染流行病學(xué)資料，通過(guò)對(duì)HR-HPV感染者進(jìn)行管理及治療，探討有效干預(yù)和治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2013年1月至2016年1月在承德市八縣三區(qū)共抽取4 500名女性，選取其中自愿參加本研究并愿意接受問(wèn)卷調(diào)查的4 250名女性作為研究對(duì)象，年齡18～69歲，平均年齡(37.13±11.72)歲，有性生活史，非月經(jīng)期、妊娠期和哺乳期，近6個(gè)月內(nèi)無(wú)激素治療史、腫瘤史、宮頸手術(shù)、放化療史及HPV感染治療史，檢查前3 d未進(jìn)行陰道沖洗及上藥，檢查前72 h無(wú)性生活。排除標(biāo)準(zhǔn)：有免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重內(nèi)外科合并癥，免疫抑制狀態(tài)者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集:通過(guò)自行設(shè)計(jì)的問(wèn)卷調(diào)查收集研究對(duì)象的一般資料，以自填問(wèn)卷為主，包括患者年齡、居住地、職業(yè)、文化程度、性生活及生育情況(包括初次性生活年齡、生育及流產(chǎn)情況、性伴侶數(shù)目、避孕措施)、本次就診情況、生殖道感染情況、家族遺傳史及性伴侶的一般情況等。

1.2.2 儀器與試劑:HPV分型檢測(cè)：HPV DNA檢測(cè)采用凱普生物科技有限公司HPV核酸擴(kuò)增分型檢測(cè)系統(tǒng)；采用HybriMax技術(shù)檢測(cè)21種HPV亞型， 21種HPV分為高危型和低危型兩類，高危型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68；低危型：6、11、42、43、44、CP8304；TCT檢測(cè)：采用英碩力公司宮頸脫落細(xì)胞學(xué)液基檢測(cè)法；陰道鏡檢查及病理組織活檢：陰道鏡檢查由具有經(jīng)驗(yàn)并經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的婦產(chǎn)科醫(yī)師完成，對(duì)細(xì)胞學(xué)提示ASCUS、AGC及以上；HPV16/18型陽(yáng)性者；有接觸性出血；肉眼觀察可疑癌變者進(jìn)行陰道鏡檢查，對(duì)涂醋酸及碘液后可疑區(qū)域(醋白上皮、鑲嵌、異常血管及碘不著色、芥末黃區(qū)域)取組織活檢；若無(wú)可疑部位，常規(guī)取宮頸3、6、9、12點(diǎn)組織活檢，所取組織均送病理檢查。

1.2.3 治療方法:對(duì)HPV檢測(cè)陽(yáng)性患者進(jìn)行性行為、避孕方法、心理、性伴侶行為指導(dǎo)及宮頸癌和HPV相關(guān)知識(shí)宣傳及教育，對(duì)HPV分型檢測(cè)為高危型，未絕經(jīng)者月經(jīng)周期規(guī)律不少于25 d，除外各種急性生殖道感染、干擾素類藥物過(guò)敏史、細(xì)胞學(xué)及陰道鏡組織活檢病理學(xué)提示宮頸癌者，將高危型HPV感染者分為3組：A組：慢性宮頸炎組給予干擾素聯(lián)合微波治療和單純微波治療方案(干擾素聯(lián)合微波治療：重組人干擾素a～2b陰道泡騰片每晚睡前1片陰道后穹窿上藥，月經(jīng)期停藥，于月經(jīng)凈后3～7 d內(nèi)行宮頸微波治療，15 d后重復(fù)陰道用藥，共3個(gè)療程)；B組：細(xì)胞學(xué)檢查正常及部分輕度宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia grade1,CIN1)(TCT示LSIL及以下)組，予非月經(jīng)期干擾素連續(xù)治療及干擾素聯(lián)合保婦康栓治療(干擾素聯(lián)合保婦康栓治療：重組人干擾素α-2b陰道泡騰片及保婦康栓交替每晚睡前1片非月經(jīng)期陰道后穹窿上藥，共3個(gè)療程)；C組：部分CIN1(TCT檢查示低度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)/不典型腺上皮細(xì)胞(AGC)及以上，除外宮頸癌)及CIN2-3組，給予宮頸錐切聯(lián)合干擾素治療和單獨(dú)宮頸錐切治療(干擾素聯(lián)合宮頸錐切治療：子宮頸環(huán)形電切除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)術(shù)后2周重組人干擾素α-2b陰道泡騰片非月經(jīng)期每晚睡前1片陰道后穹窿上藥，共3個(gè)療程)?；颊咧委熎陂g均采取避孕套避孕。

1.2.4 療效判定:治療后3、6、12、18、24個(gè)月，復(fù)查HPV及TCT至HPV轉(zhuǎn)陰，共隨訪2年，對(duì)細(xì)胞學(xué)提示ASCUS、AGC及以上和HPV高危型患者進(jìn)行陰道鏡檢查，定點(diǎn)活檢及病理檢查。通過(guò)比較各組患者治療后12個(gè)月內(nèi)HPV轉(zhuǎn)歸情況評(píng)估治療效果。HPV轉(zhuǎn)歸：治愈：原亞型陰性；有效：原亞型數(shù)目減少；無(wú)效：原亞型不變。

2 結(jié)果

2.1HPV感染情況 對(duì)4 250例患者進(jìn)行HPVDNA的分型檢測(cè)，HPV感染共819例，感染率為19.27%，單純高危型感染為711例，感染率為18.16%，低危型感染為108例，感染率為1.11%，單一亞型感染為593例，感染率為13.96%，多重亞型感染為225例，感染率為5.31%。在HPV感染構(gòu)成中單一亞型及多重亞型感染率分別為72.44%和27.56%，單純高危型及低危型感染率分別為94.23%和5.77%。被檢者的宮頸脫落細(xì)胞共檢出21種基因亞型，高危型15種，低危型6種，最常見(jiàn)5種型別依次為：16、58、52、39、51型。

2.2HPV感染分組治療結(jié)果

2.2.1 篩查結(jié)果:HPV感染共819例，高危型感染711例，其中細(xì)胞學(xué)正常者306例，慢性宮頸炎154例，CINI87例(TCT示LSIL及以下72例，HSIL/AGC及以上15例)，CIN2-3共160例，宮頸癌4例，剔除4例宮頸癌患者，共有707例研究對(duì)象入組。A組(慢性宮頸炎組)中接受干擾素聯(lián)合微波治療共81例，單純微波治療者73例；B組(細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常及部分CIN1)干擾素連續(xù)用藥治療98例，干擾素聯(lián)合保婦康治療110例，空白對(duì)照(未用藥物治療)185例；C組(部分CIN1及CIN2-3組)接受宮頸錐切及干擾素治療共77例，單純宮頸錐切治療83例。

2.2.2A組(慢性宮頸炎合并HR-HPV感染):干擾素聯(lián)合微波治療組治療后3、6及12個(gè)月HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰率均高于單純微波治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 A組不同治療方法HPV轉(zhuǎn)歸情況 例(%)

2.2.3B組(細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常及部分CIN1合并HR-HPV感染):干擾素連續(xù)用藥組治療后3、6及12個(gè)月HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰率均高于干擾素聯(lián)合保婦康組及空白對(duì)照組，空白對(duì)照組HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰率最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 B組不同治療方法HPV轉(zhuǎn)歸情況 例(%)

2.2.4C組(部分CIN1及CIN2-3合并HR-HPV感染):宮頸錐切聯(lián)合干擾素治療組治療后6及12個(gè)月HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰率均高于單純宮頸錐切治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 C組不同治療方法HPV轉(zhuǎn)歸 例(%)

3 討論

3.1HPV感染現(xiàn)狀 宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中惡性程度僅次于乳腺癌的惡性腫瘤，WHO統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有50萬(wàn)子宮頸癌新發(fā)病例，中國(guó)每年新發(fā)病例13.7萬(wàn)，占全世界總數(shù)的28.8%。研究顯示，超過(guò)80%的CIN樣本中HPVDNA為陽(yáng)性，99.7%子宮頸癌患者的標(biāo)本中可以檢出HR-HPV，并且HPVDNA含量與子宮頸病變程度呈正相關(guān)，故早期篩查及防治HPV感染是可有效降低宮頸癌的發(fā)病率[1-3]。不同國(guó)家及地區(qū)HPV感染率差別較大，范圍波動(dòng)在1.4%～25.6%。國(guó)內(nèi)報(bào)道正常宮頸HPV感染率為11%～37%。一項(xiàng)針對(duì)全球?qū)m頸癌患者HPV型別的Meta分析指出，宮頸癌患者的常見(jiàn)型別依次為16、18、45、31、33、58和52型，而亞洲地區(qū)58和52型高于歐美地區(qū)常見(jiàn)的31、33、45型[4-7]。一項(xiàng)對(duì)我國(guó)14個(gè)省、市、自治區(qū)宮頸癌患者的HPV感染的調(diào)查顯示，宮頸癌患者HPV總感染率53.5%，其中以HPV16和58為最高，并呈現(xiàn)出北方以16型為主，南方以58為最高的地區(qū)分布特征[8-12]。由于民族及地域差異，不同地區(qū)HPV感染情況均不完全相同，明確承德地區(qū)人群的流行的HPV主要型別，可幫助設(shè)計(jì)承德地區(qū)常見(jiàn)感染亞型的檢測(cè)試劑盒，并為承德地區(qū)人群HPV疫苗的研制和應(yīng)用提供依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)：承德地區(qū)女性HPV感染率為19.27%，HR-HPV感染率為18.16%，宮頸脫落細(xì)胞中共檢出21種HPV亞型，其中高危型別16種，低危型別5種，最常見(jiàn)5種高危型別依次為：HPV16、58、52、39、51型，需重視上述HPV感染的篩查及防治，針對(duì)承德地區(qū)HPV感染的疫苗的研制及使用時(shí)，以及設(shè)計(jì)承德地區(qū)常見(jiàn)感染亞型的監(jiān)測(cè)試劑盒時(shí)，需考慮承德地區(qū)16種高危型別，尤其是HPV16、58、52、39、51型，承德地區(qū)女性HPV16、58、52型感染較多，與國(guó)內(nèi)報(bào)道相似，但HPV39、51型高感染率與國(guó)內(nèi)其他地區(qū)報(bào)道有所不同，有明顯的地區(qū)特點(diǎn)。

3.2HPV感染干預(yù)及治療措施

3.2.1 充分發(fā)揮各級(jí)婦幼保健機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測(cè)的作用:通過(guò)婦幼保健網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測(cè)，可以使各級(jí)婦幼保健機(jī)構(gòu)及基層醫(yī)院實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源共享，有利于基層醫(yī)院將具有疾病高危風(fēng)險(xiǎn)的人群及時(shí)轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院進(jìn)行檢查治療，同時(shí)有利于上級(jí)醫(yī)院對(duì)治療后或高危患者的隨訪及管理，對(duì)于疾病的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早診治有著重要的意義。建議政府增加對(duì)本地區(qū)婦幼保健機(jī)構(gòu)經(jīng)濟(jì)投入，早日實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源網(wǎng)絡(luò)共享。

3.2.2 加強(qiáng)宮頸癌及HPV感染相關(guān)知識(shí)宣傳及教育:研究顯示，HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的主要病因，但非唯一因素，過(guò)早性行為、本人及丈夫多個(gè)性伴侶、吸煙、早產(chǎn)多育、生殖道炎癥、避孕方式、免疫功能異常及教育水平低下等也在宮頸癌的發(fā)生中具有不可或缺的作用[13]，通過(guò)專家講座、健康咨詢、媒體宣傳及公益廣告等方法在全民范圍內(nèi)進(jìn)行宮頸癌及HPV感染及防治知識(shí)的宣傳及教育，有助于公眾建立健康的生活方式、性行為及心理狀態(tài)，降低宮頸癌的發(fā)生率。

3.2.3 建立健全宮頸癌篩查方案:薄層液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)(TCT)是目前臨床篩查宮頸癌前病變及宮頸癌的主要方法，但檢查中的主觀因素影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性，HPV、TCT檢查聯(lián)合陰道鏡下活檢宮頸病變檢出率幾乎達(dá)到100%，且具有更高的靈敏度，建議將HPVDNA檢測(cè)加入國(guó)家或地區(qū)宮頸癌免費(fèi)篩查方案之中，提高女性宮頸癌前病變及宮頸癌的檢出率，對(duì)國(guó)內(nèi)開展大范圍的宮頸癌篩查具有重要的意義。

3.2.4 建立和完善救助體系，降低或減免診治費(fèi)用:任何一項(xiàng)宮頸癌篩查及診治措施均需支付一定的費(fèi)用，尤其在貧困地區(qū)，更增加患病婦女的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，免費(fèi)篩查或者減免部分診治費(fèi)用可增加患者對(duì)于疾病診治的依從性，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，降低宮頸癌的發(fā)病率，減輕患者家庭、本地區(qū)和國(guó)家因治療宮頸癌而產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，獲得良好的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)效益。

3.2.5 加強(qiáng)HPV感染者的心理溝通及疏導(dǎo):本研究發(fā)現(xiàn)，檢查中被確診為HPV感染的女性中，約1/3對(duì)疾病過(guò)度恐懼，表現(xiàn)出對(duì)性生活的厭惡，對(duì)性伴侶充滿懷疑等負(fù)面情緒，對(duì)治療產(chǎn)生抵觸，及時(shí)對(duì)HPV感染女性進(jìn)行心理疏導(dǎo)可增加治療的依從性，保持健康的生活狀態(tài)，從而有效提高治愈率。

3.2.6 積極治療HPV感染，探討有效治療措施:目前臨床常用的HPV感染治療措施包括手術(shù)切除，物理治療，細(xì)胞毒藥物及免疫制劑，但療效均不確定[14]。本研究顯示不同的宮頸病變適合不同的治療方法，細(xì)胞學(xué)正常和CIN1且細(xì)胞學(xué)示LSIL及以下患者宜選用干擾素非月經(jīng)期連續(xù)用藥治療，合并慢性宮頸炎及CIN2-3者適宜選用物理治療或?qū)m頸錐切術(shù)去除宮頸表面病灶，術(shù)后輔以干擾素治療可有效促進(jìn)宮頸創(chuàng)面愈合及干擾素可有效促進(jìn)HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰及降低HR-HPV持續(xù)感染。干擾素相對(duì)保婦康栓價(jià)格稍貴，若存在經(jīng)濟(jì)原因，可考慮干擾素與保婦康聯(lián)合用藥方案，雖療效稍差于干擾素持續(xù)用藥組，但與空白對(duì)照組相比，仍可有效促進(jìn)HR-HPV轉(zhuǎn)陰，并可適當(dāng)減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.2.7 適合本地區(qū)HPV疫苗研發(fā)及應(yīng)用:本研究顯示：承德地區(qū)最常見(jiàn)5種高危型別依次為：HPV16、58、52、39、51型，針對(duì)承德地區(qū)HPV感染的疫苗的研制及使用時(shí)，以及設(shè)計(jì)承德地區(qū)常見(jiàn)感染亞型的監(jiān)測(cè)試劑盒時(shí)，需考慮承德地區(qū)16種高危型別，尤其是HPV16、58、52、39、51型，HPV16、18型預(yù)防及治療疫苗已經(jīng)上市，但尚無(wú)HPV52及58型報(bào)道，因此，承德地區(qū)可考慮研制52、58型的疫苗，預(yù)防本地區(qū)宮頸癌的發(fā)生。

3.2.8 加強(qiáng)宮頸病變治療后HPV感染的隨訪:HR-HPV持續(xù)性感染是宮頸癌及癌前病變發(fā)生的必要因素，因此HR-HPV檢測(cè)在CIN治療后預(yù)測(cè)病變轉(zhuǎn)歸具有重要的意義[15-17]。Li等[18-20]研究發(fā)現(xiàn)CIN術(shù)后HPV陽(yáng)性女性殘留或復(fù)發(fā)率為25.74%，術(shù)后HPV陰性女性殘留或復(fù)發(fā)率為0.05%，術(shù)后HPV陽(yáng)性對(duì)殘留或復(fù)發(fā)有強(qiáng)烈的預(yù)警作用。因此，HPVDNA檢測(cè)在CIN及宮頸癌治療后的隨訪中有重要的意義，積極治療可有效降低宮頸癌的發(fā)病率。

綜上所述，承德地區(qū)應(yīng)重視HPV16、58、52、39、51型感染的篩查、防治及相關(guān)HPV疫苗研發(fā)，建立健全宮頸癌篩查制度，加強(qiáng)HPV感染及宮頸癌防治知識(shí)的宣教，加強(qiáng)對(duì)HPV高危人群的管理，早期篩查及防治HPV感染，可有效降低HR-HPV感染率，從而降低本地區(qū)宮頸癌的發(fā)病率。

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