惠乃玲,祝玉芬,張明明,馬 旭

肉芽腫性多血管炎七例誤診分析

惠乃玲,祝玉芬,張明明,馬 旭

目的分析肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)的臨床特點(diǎn)和誤診原因。方法對(duì)我院風(fēng)濕免疫科10年間收治的7例GPA誤診資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果7例首發(fā)癥狀為鼻塞、鼻出血、流膿涕4例，吞咽困難伴咳嗽1例，頭痛、眼眶腫脹、失明1例，咳嗽、咳痰、發(fā)熱1例。先后誤診10例次，分別誤診為鼻炎、鼻竇炎3例，鼻息肉、肺炎、肺部腫物、腔隙性腦梗死各1例。入我科后，查抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽(yáng)性6例，并經(jīng)肺穿刺活檢及鼻息肉或鼻咽部黏膜活檢確診GPA。誤診時(shí)間最短半年，最長(zhǎng)3年，平均16個(gè)月。確診后予糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，確診后2年內(nèi)死亡4例，存活10年1例。結(jié)論GPA表現(xiàn)多樣，誤診率高；對(duì)有多系統(tǒng)器官受累表現(xiàn)或久治不愈者，應(yīng)考慮本病，常規(guī)篩查抗核抗體及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，并及早行多部位活檢，有助于確診。

肉芽腫性多血管炎；誤診；鼻炎；鼻竇炎

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)是一種肉芽腫性疾病，常合并纖維素樣壞死性血管炎。本病常累及上下呼吸道及腎臟，也可侵犯眼、耳、皮膚、關(guān)節(jié)、心臟、神經(jīng)、胃腸等[1]，典型表現(xiàn)為上呼吸道、肺部及腎臟癥狀三聯(lián)征[2]。GPA臨床容易誤診，為更好地掌握本病的發(fā)病規(guī)律及臨床特點(diǎn)，以早期診斷、及時(shí)治療，現(xiàn)回顧性分析2006—2016年我科收治的GPA誤診患者7例的臨床資料如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組男4例，女3例；年齡22～73歲，平均年齡46歲。病程7～36個(gè)月，平均16個(gè)月。7例均符合1990年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制訂的GPA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2臨床表現(xiàn) 首發(fā)癥狀：鼻塞、鼻出血、流膿涕4例；吞咽困難伴咳嗽1例；頭痛、眼眶腫脹、失明1例；咳嗽、咳痰、發(fā)熱1例。病程中先后出現(xiàn)鼻炎、鼻竇炎4例，中耳炎4例，咽喉炎2例，咳嗽、咯白色黏稠痰或膿痰2例，咯血痰及扁桃體炎各1例；氣短2例，胸痛1例；眼球突出3例，1個(gè)月內(nèi)突然失明1例，虹膜炎、結(jié)膜炎及眶尖綜合征各1例，口腔炎及潰瘍各1例；關(guān)節(jié)疼痛及腫脹2例，發(fā)熱2例，多型紅斑、淺表皮膚糜爛1例；心肌缺血2例；腎臟損害2例；神經(jīng)系統(tǒng)損害1例。

1.3誤診情況 7例分別誤診為鼻炎、鼻竇炎3例，鼻息肉、肺炎、肺部腫物、腔隙性腦梗死各1例。誤診時(shí)間最短半年，最長(zhǎng)3年，平均16個(gè)月。共誤診10例次，其中三級(jí)醫(yī)院誤診4例次，二級(jí)醫(yī)院誤診6例次；1例3次入住三級(jí)醫(yī)院，就診呼吸科2次、耳鼻咽喉頭頸外科1次。

1.4影像學(xué)表現(xiàn) 7例均行鼻旁竇克瓦氏位X線(xiàn)及CT檢查,結(jié)果示:上頜竇或篩竇、額竇、蝶竇有不同程度炎性變5例。4例行顳骨CT檢查示：雙側(cè)中耳乳突炎3例，雙側(cè)外耳道軟組織密度影2例，雙側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇炎及右側(cè)鼻腔軟組織影1例，雙側(cè)中耳鼓室高密度影1例。1例行鼻竇冠狀位CT檢查示：右側(cè)鼻腔、上頜竇、額頂、篩竇、蝶竇內(nèi)見(jiàn)軟組織密度影，篩板骨質(zhì)欠規(guī)則，軟組織密度影向右眼眶突出，眼眶、左上頜竇見(jiàn)軟組織密度影，上直肌、內(nèi)直肌增厚。7例行胸部CT檢查示:肺部斑片狀或結(jié)節(jié)狀陰影各1例；1例雙肺中下葉見(jiàn)點(diǎn)狀不規(guī)則密度不均勻增高影，右肺門(mén)增大，右主支氣管狹窄，壁增厚。

1.5實(shí)驗(yàn)室檢查 7例入科后查血白細(xì)胞(6.86±3.20)×109/L，血紅蛋白(111.00±21.71)g/L；類(lèi)風(fēng)濕因子(34.91±23.16)U/L；C-反應(yīng)蛋白(CRP)(9.60±6.93)mg/L；紅細(xì)胞沉降率(ESR)(45.29±32.41)mm/h；肌酐(81.71±18.30)μmol/L，尿素(7.39±2.99)mmol/L?？购丝贵w陽(yáng)性1例，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陽(yáng)性6例、陰性1例；尿隱血試驗(yàn)陽(yáng)性2例，尿蛋白陽(yáng)性2例。

1.6確診情況 本組3例由耳鼻咽喉頭頸外科門(mén)診轉(zhuǎn)入我科門(mén)診，1例由神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診轉(zhuǎn)入我科門(mén)診，2例由呼吸內(nèi)科住院部轉(zhuǎn)入我科病房，1例由腫瘤科住院部轉(zhuǎn)入我科病房。入我科后經(jīng)常規(guī)篩查抗核抗體及ANCA以排除風(fēng)濕免疫性疾病，結(jié)果顯示ANCA陽(yáng)性6例、陰性1例，請(qǐng)多科室會(huì)診，并根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)考慮為GPA。最終5例經(jīng)鼻息肉或鼻咽部黏膜活檢確診，其中1例ANCA陰性者，先后行鼻黏膜、鼻息肉活檢3次，結(jié)果顯示肉芽腫形成或壞死性血管炎改變；2例經(jīng)肺穿刺活檢確診，結(jié)果顯示肉芽腫性炎性變。

1.7治療與預(yù)后 7例確診后給予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，其中3例因病情危重給予甲潑尼龍500 mg每日1次靜脈滴注，連用3 d，2例予甲潑尼龍200 mg每日1次靜脈滴注，連用5 d，2例予甲潑尼龍片64 mg每日1次口服；5例給予環(huán)磷酰胺1 g每月1次靜脈滴注，2例給予環(huán)磷酰胺100 mg每日1次口服。本組隨訪(fǎng)2～10年，2年內(nèi)死亡4例；隨訪(fǎng)3年后失訪(fǎng)2例；隨訪(fǎng)10年1例，小劑量潑尼松維持治療，病情穩(wěn)定。

2 討論

2.1臨床表現(xiàn) ①全身癥狀：低熱、關(guān)節(jié)疼痛、體重下降；②耳鼻喉表現(xiàn)：鼻出血、鼻中隔穿孔、軟骨塌陷、慢性鼻竇炎、中耳炎、感音神經(jīng)性聾、喉氣管狹窄[3]；③肺部癥狀：多見(jiàn)肉芽組織性結(jié)節(jié)、空洞、肺出血等[1,4]；④泌尿系統(tǒng)損害：腎小球腎炎及腎功能異常，累及下尿路時(shí)可出現(xiàn)各種下尿路炎癥；⑤眼部癥狀：可見(jiàn)多種眼炎性病變、球后肉芽腫性疾病伴突眼、眼肌麻痹、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、視神經(jīng)炎及淚道、血管阻塞等[1,5]；⑥神經(jīng)損害：多發(fā)性單神經(jīng)炎、遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性多發(fā)性神經(jīng)炎及顱內(nèi)血管炎；⑦心臟癥狀：冠狀動(dòng)脈血管炎、心肌炎；⑧胃腸道癥狀：腸穿孔、肝肉芽腫性疾病、脾血管炎、肉芽腫和壞死[1,6]。

2.2病理特點(diǎn) GPA病理特點(diǎn)為肉芽腫、血管炎和局灶性壞死三聯(lián)征[6]，常發(fā)生于上、下呼吸道。本病急性期病理表現(xiàn)為纖維素樣壞死性血管炎區(qū)域伴以中性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，后期則出現(xiàn)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。肉芽腫病變不如結(jié)核球或類(lèi)肉瘤那樣致密，一般較為松弛、壁薄，周?chē)卸嗪司藜?xì)胞和白細(xì)胞層[7]。

2.3治療及預(yù)后 GPA的治療方法主要有誘導(dǎo)緩解、維持緩解、輔助治療及替代治療等[1]。目前環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是誘導(dǎo)緩解的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。維持緩解使用環(huán)磷酰胺時(shí)，需聯(lián)合另外1種不良反應(yīng)更少的免疫抑制劑，主要藥物有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和來(lái)氟米特。對(duì)有嚴(yán)重腎衰竭(肌酐>500 μmol/L)及肺出血的患者行輔助治療時(shí)，需輔助血漿置換以改善預(yù)后[8]。對(duì)一線(xiàn)治療無(wú)反應(yīng)者或存在環(huán)磷酰胺不耐受時(shí)可行替代治療。已證實(shí)，利妥昔單抗可以有效治療經(jīng)既往最強(qiáng)常規(guī)治療未達(dá)緩解的難治性GPA患者[9]，抗淋巴細(xì)胞治療也可能有效。通過(guò)及時(shí)合理的治療能有效降低GPA患者的病死率、延長(zhǎng)緩解期，使患者5年生存率可達(dá)95%[10]，10年生存率可達(dá)80%[11]

2.4誤診原因分析

2.4.1臨床表現(xiàn)多樣化：GPA臨床表現(xiàn)多樣化，首發(fā)癥狀不一，患者往往就診于多個(gè)專(zhuān)科，接診醫(yī)師多考慮本專(zhuān)科疾病，從而導(dǎo)致誤診[12]。本組7例中，有4例先后2次以上就診于多家醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，誤診為鼻炎、鼻竇炎3例，鼻息肉1例；1例因吞咽困難伴咳嗽就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院呼吸內(nèi)科，胸部CT檢查顯示結(jié)節(jié)狀陰影，故診斷為肺部腫物；1例因咳嗽、咳痰、發(fā)熱，胸部CT檢查顯示肺斑片狀陰影，誤診為肺炎；1例73歲患者因頭痛、失明、面神經(jīng)炎2次就診三級(jí)醫(yī)院，經(jīng)頭顱CT檢查診斷為腔隙性腦梗死。

2.4.2未行ANCA檢測(cè)：ANCA是一組與中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞胞質(zhì)中的一些特異性抗原發(fā)生反應(yīng)的自身抗體，其靶抗原包括蛋白酶-3(PR3)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)、彈性蛋白酶、乳鐵蛋白和組織蛋白等多種物質(zhì)。在GPA的發(fā)病過(guò)程中ANCA可以進(jìn)一步激活被一系列促炎因子刺激而處于半激活狀態(tài)的中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，產(chǎn)生大量具有致病活性的氧自由基和釋放中性粒細(xì)胞顆粒中的各種蛋白酶。MPO可以黏附到內(nèi)皮的表面，對(duì)血管壁造成損傷，而ANCA和PR3的復(fù)合體本身就可以直接引起GPA的炎性反應(yīng)[13]。因而ANCA檢測(cè)對(duì)診斷GPA具有快速、簡(jiǎn)單、特異性和靈敏性高的優(yōu)勢(shì)[6]。本組7例中，有4例來(lái)源于農(nóng)村，均多次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，如接診醫(yī)師能綜合分析病情，及早行ANCA檢測(cè)，可一定程度減少或避免誤診。ANCA免疫熒光與酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)診斷GPA的靈敏性為96%，特異性為98.5%，其中88%的患者胞漿型ANCA陽(yáng)性[14]。由于病變局限，或早期抗體表現(xiàn)低效價(jià)，或間接免疫熒光檢測(cè)或ELISA檢測(cè)操作不當(dāng)，可導(dǎo)致ANCA檢測(cè)陰性；加之確有10%的患者ANCA檢測(cè)陰性，故ANCA檢測(cè)陰性亦不能排除本病可能[1,15]。

2.4.3影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣：GPA主要肺部影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)性結(jié)節(jié)伴壞死性空洞，也可表現(xiàn)為肺野片狀實(shí)變影，有游走性，易與肺炎、肺結(jié)核、肺轉(zhuǎn)移瘤及血源性肺膿腫等混淆[16]。肺炎CT表現(xiàn)為磨玻璃樣密度影，邊緣模糊，或有實(shí)變影，但無(wú)空洞形成。肺結(jié)核病灶多位于中上肺野，CT表現(xiàn)為呈圓形、類(lèi)圓形或局限性斑片影，肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)增大，病灶中心多為干酪樣壞死物及空洞；而GPA肺部CT可有空洞，但無(wú)干酪樣壞死物。肺轉(zhuǎn)移瘤CT表現(xiàn)為兩肺彌漫性分布的結(jié)節(jié)或多發(fā)球形灶，邊緣光滑，密度均勻，以中下肺及胸膜下區(qū)較多見(jiàn)[17]；而GPA肺部CT可見(jiàn)多發(fā)性結(jié)節(jié)，無(wú)多發(fā)球形病灶。肺膿腫CT表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的肺內(nèi)致密團(tuán)狀影，后形成后壁空洞，實(shí)變影中見(jiàn)壞死液化灶；而GPA肺部CT可見(jiàn)空洞，但病灶中無(wú)壞死液化灶。GPA還可表現(xiàn)為鼻黏膜增厚和竇腔密度增高，竇壁骨質(zhì)增生肥厚和竇腔容積減小等；部分患者頭顱CT見(jiàn)缺血性改變，需與鼻炎、鼻竇炎和顱腦神經(jīng)病變鑒別。

2.4.4病理結(jié)果不典型：由于活檢組織標(biāo)本小、未多次取樣，以及上呼吸道或肺部活檢標(biāo)本中常有非特異炎性細(xì)胞聚集[18]，故導(dǎo)致病理診斷有誤。因此早期僅行一次病理檢查極易誤診。本組5例經(jīng)鼻息肉或鼻咽部黏膜活檢確診，其中3例2次活檢示急慢性炎癥，后經(jīng)多部位活檢見(jiàn)肉芽腫形成方確診；2例經(jīng)第二次活檢確診，1例見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)及肉芽腫形成，1例見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)及血管壁大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.5防范誤診措施 ①對(duì)于長(zhǎng)期發(fā)熱并反復(fù)出現(xiàn)鼻塞、鼻出血、流膿涕考慮鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉者，咳嗽、咳痰且肺部有陰影、空洞、膿腫、結(jié)節(jié)并除外結(jié)核、腫瘤者，久治不愈的角膜潰瘍、鞏膜炎、結(jié)膜肉芽腫者，以高頻感音聽(tīng)力下降伴耳鳴為首發(fā)癥狀的中耳炎或中耳炎長(zhǎng)期不愈者，以及多臟器、多系統(tǒng)受累者，需常規(guī)查抗核抗體及ANCA，并積極聯(lián)系相關(guān)科室會(huì)診[19]。當(dāng)考慮GPA時(shí)，要早期行多部位活檢，以提高診斷正確率。②臨床醫(yī)生要加強(qiáng)學(xué)習(xí)，擴(kuò)大知識(shí)面，除掌握常見(jiàn)病的診治方法外，還要了解疑難病、少見(jiàn)病的臨床表現(xiàn)及診治方法。

綜上所述，GPA是一種迅速致死性疾病，未經(jīng)治療者病死率較高，故早期診斷、早期治療對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。對(duì)于有多系統(tǒng)器官受累表現(xiàn)者或者久治不愈者，應(yīng)該考慮本病可能，常規(guī)篩查抗核抗體及ANCA，并且及早行多部位活檢，有助于本病確診。

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050082 石家莊，解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

祝玉芬，E-mail:zhuyf62@163.com

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1002-3429(2017)10-0054-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.10.018

2017-03-06 修回時(shí)間：2017-07-29)