趙海鷹，高麗華，邢秀玲，李麗君，孫 宇，張艷淑

黃芪注射液在腎臟疾病中的臨床應用進展

趙海鷹，高麗華，邢秀玲，李麗君，孫 宇，張艷淑

黃芪注射液；腎疾??；文獻綜述

黃芪始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,古代寫作黃耆，李時珍在《本草綱目》中釋其名曰：“耆，長也。黃耆色黃，為補藥之長，故名。”《中國藥典》2010年版規(guī)定黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根,具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿及斂瘡生肌等功效?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，黃芪含皂苷、蔗糖、多糖、黃酮、多種氨基酸、葉酸及硒、鋅、銅等多種微量元素，有增強機體免疫功能、雙相調(diào)節(jié)血壓和血糖、護心、護腎、保肝、利尿、抗衰老、抗應激、抗腫瘤、抗氧化及抗菌等作用。黃芪注射液是從黃芪中提取的有效成分精制而成，每10 ml注射液相當于原藥材30 g。本文就黃芪注射液在腎臟疾病患者中的臨床應用進行綜述如下。

1 腎病綜合征

腎病綜合征是由于腎小球濾過膜通透性增加，大量血漿蛋白由尿中丟失引起的綜合征，臨床特征為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和明顯水腫，病情嚴重者可出現(xiàn)漿膜腔積液及無尿。其治療以糖皮質(zhì)激素和細胞毒藥物等免疫抑制劑為主，配合其他對癥治療。中藥黃芪對腎病綜合征的治療可體現(xiàn)在多個環(huán)節(jié)和多個機制上。

黃芪富含微量元素硒，不僅能夠提升機體對抗原的清除力，推動腎小球基底膜的修復進程，而且能夠保護腎小球基底膜的機械和電荷屏障，使其免受氧化損傷，減少基底膜的通透性，可以改善腎病綜合征患者蛋白尿及低蛋白血癥；其提高血漿白蛋白濃度的作用不僅在于減少尿蛋白的丟失，還在于從調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平增加肝臟合成蛋白，以及促進肌肉合成蛋白,改善機體狀況[1-3]。 黃芪可通過增強脂蛋白酯酶和卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶活性，促進循環(huán)中載脂蛋白β、甘油三酯、膽固醇的降解和從循環(huán)中清除，從而起到調(diào)節(jié)脂代謝作用[4]。黃芪能促進水鈉排泄消除水腫，可以通過增加精氨酸加壓素(AVP)V2受體的量來增強AVP的敏感性，改善腎臟集合管的重吸收功能，抑制腎臟磷酸二酯酶5(PDE5)的活性及蛋白表達，改善腎臟心房利鈉肽(ANP)的抵抗，達到利尿消腫的作用[5-6]。黃芪還可以減少腎病綜合征患者紅細胞、網(wǎng)織紅細胞及血小板數(shù)量，降低血小板黏附性，改善高凝狀態(tài)及相關臨床癥狀[7-8]。高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)、核因子κB(NF-κB)與腎病綜合征的發(fā)病存在相關性，可引起免疫調(diào)節(jié)紊亂和炎性因子浸潤，導致腎組織損傷，黃芪注射液可以調(diào)控HMGB-1、NF-κB水平，降低炎癥反應，提高機體免疫反應，改善腎功能[9]。

李東輝[10]與雷震云、扈維勇[11]通過臨床研究證實，在常規(guī)治療基礎上加用黃芪注射液可明顯改善腎病綜合征患者的“三高一低”癥狀，減少西藥不良反應，延緩疾病進展，降低復發(fā)率。

2 糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)

DN是糖尿病最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，主要病理改變是腎毛細血管基底膜的增厚及基底膜區(qū)基質(zhì)的增加，導致彌漫性或結節(jié)性腎小球硬化。黃芪注射液能從多個角度治療DN：黃芪能改善胰島素抵抗，研究表明，黃芪多糖能有效增加腎組織中的胰島素受體(InsR)、胰島素底物受體-1(IRS-1)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)水平，增加靶組織胰島素受體的表達，改善其對胰島素的敏感性，使受體環(huán)節(jié)的胰島素信號轉(zhuǎn)導通暢；調(diào)節(jié)細胞能量代謝加強胰外降糖，能增高細胞乳酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶含量，促進糖代謝和肝臟功能，發(fā)揮降糖作用；黃芪水提物中含有α-葡萄糖苷酶抑制劑成分，可以抑制小腸內(nèi)α-葡萄糖苷酶活性，減少食物中雙糖和多糖等物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榭杀晃諉翁沁M入血液，從多方面發(fā)揮降糖作用[12-13]。黃芪注射液還能顯著降低DN患者24 h尿蛋白排泄率，降低血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、Ⅳ型膠原(ColⅣ)、 纖維連接蛋白(Fn)水平，降低非酶糖化，減少細胞外基質(zhì)積聚，保護內(nèi)皮細胞和系膜細胞，抑制腎臟纖維化，延緩腎小球硬化發(fā)生，保護DN患者腎功能[14-15]。黃芪注射液還可減少早期DN患者的尿蛋白排泄，腎臟保護作用獨立于降壓及降糖之外，可能與其降低血甘油三酯、膽固醇、尿液內(nèi)皮素-1，提高一氧化碳、降鈣素基因相關肽有關[16]。黃芪中的黃芪甲苷可通過降低活性氧自由基(ROS)水平，升高超氧化物歧化酶(SOD)活性，緩解DN大鼠的氧化損傷[17]。

叢軍[18]和劉桂春[19]從臨床角度觀察發(fā)現(xiàn)在DN患者常規(guī)治療基礎上配合黃芪注射液可明顯降低尿蛋白、血肌酐、尿素和血脂水平，減輕腎損害。楊天舒等[20]對黃芪注射液治療DN的效果進行meta分析，共納入9篇文獻437例，結果顯示在基礎治療上加用黃芪注射液可顯著降低尿蛋白水平，改善腎功能。

3 高血壓腎損害

高血壓腎損害是指高血壓造成的腎臟結構和功能的改變，腎臟是高血壓病損害的靶器官之一。高血壓病發(fā)病后5～10年，可累及腎臟，主要表現(xiàn)為入球小動脈玻璃樣變，弓狀動脈及小葉間動脈內(nèi)膜增厚，管腔變窄，引起腎實質(zhì)缺血性損害，造成良性小動脈性腎硬化癥。黃芪能改善血液黏度，抑制血小板聚集，也能通過降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛，升高血漿SOD，對腎缺血再灌注損傷及慢性缺氧有保護作用。黃芪中的α-絡氨酸、γ-氨基丁酸及黃芪甲苷等具有降壓作用，降壓機制與擴張血管、利尿、中樞神經(jīng)肽及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等有關[21]。血清胱蛋白酶抑制劑(Cys C)、尿微量蛋白(mALB)、尿β2微球蛋白(β2-MG)、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)是早期診斷和評價腎損害的重要指標。黃新忠等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)降壓基礎上加用黃芪注射液，可明顯降低Cys C、mALB、β2-MG、NAG，對高血壓早期腎損害具有保護作用。

華杰等[23]對高血壓腎損害患者在常規(guī)降壓治療基礎上配合黃芪注射液，結果發(fā)現(xiàn)觀察組在臨床癥狀改善、降低尿蛋白、改善腎功能方面均優(yōu)于對照組。郭煒[24]對黃芪注射液治療原發(fā)性高血壓腎損害的有效性及安全性進行系統(tǒng)評價，按照meta 分析的要求,從檢索的63篇文獻中，按照納入標準篩選出9篇，經(jīng)分析得出結論為黃芪注射液治療原發(fā)性高血壓腎損害臨床效果確切。

4 慢性腎功能衰竭

慢性腎功能衰竭是多種腎臟疾病持續(xù)進展，引起腎單位及腎功能不可逆喪失，導致代謝產(chǎn)物和毒素儲備，水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂以及內(nèi)分泌失調(diào)為特征的臨床綜合征。研究表明，黃芪能影響腎臟血管活性物質(zhì)的表達，改善腎臟的血流動力學，減輕組織缺血、缺氧，從而達到對腎臟的保護作用[25-26]；可上調(diào)腎間質(zhì)中基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)表達，下調(diào)TGF-β1、結締組織生長因子(CTGF)mRNA、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(TIMP-1)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)表達，從而抑制腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化，減少細胞外基質(zhì)積聚，防治腎纖維化，保護腎功能[27-28]；降低慢性腎功能衰竭患者血漿及尿液內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，改善腎血管痙攣，降低血漿神經(jīng)肽Y(NPY)水平，提高內(nèi)生肌酐清除率(Ccr),降低血肌酐(Scr)，延緩病情發(fā)展和惡化[29-30]；提高患者CD3、CD4、CD4/CD8值及自然殺傷細胞(NK)、血清免疫球蛋白、白細胞介素-8、白細胞介素-13、干擾素-γ水平，改善機體免疫功能[31-32]；黃芪注射液聯(lián)合促紅細胞生成素治療慢性腎功能衰竭合并貧血效果滿意[33]；還可以改善慢性腎功能不全非透析患者營養(yǎng)不良、炎癥狀態(tài)及臨床癥狀[34]。

李珍和劉東鳳[35]選擇慢性腎功能衰竭40例隨機分為黃芪治療組和對照組，黃芪治療組在常規(guī)治療基礎上加用黃芪注射液，對照組僅采取常規(guī)治療，結果顯示黃芪治療組的Scr、尿素數(shù)值較對照組降低更明顯。趙蕾[36]對慢性腎功能衰竭70例進行研究，觀察組在與對照組相同治療基礎上加用黃芪注射液，結果顯示觀察組Scr、尿素、血紅蛋白、紅細胞壓積等指標改善更明顯，效果明顯優(yōu)于對照組。

5 維持血液透析

各種腎臟疾病發(fā)展的最終結局是尿毒癥，而維持血液透析替代治療為常規(guī)治療手段。對于血液透析患者，殘余腎功能尤為重要。殘余腎功能是指腎組織毀損后健存的濾過和內(nèi)分泌功能。研究表明，血液透析患者各種遠期并發(fā)癥與殘余腎功能密切相關，每保存1 ml/min的腎小球濾過率，每年可減少25%的慢性腎臟疾病患者死亡風險，而黃芪注射液可以在一定程度上改善造血微環(huán)境，調(diào)節(jié)體內(nèi)蛋白代謝，改善腎功能，延緩殘余腎功能丟失[37]。血液透析患者處于氧化應激狀態(tài)，該狀態(tài)與透析患者的動脈粥樣硬化、透析相關淀粉樣變、慢性炎癥狀態(tài)、貧血等多種遠期并發(fā)癥的形成相關。研究表明，黃芪可降低氧化產(chǎn)物蓄積，減少抗氧化劑丟失，改善維持血液透析患者氧化應激狀態(tài)，抑制炎癥反應，改善營養(yǎng)不良，增加骨髓對重組人紅細胞生成素治療的反應，減輕重組人紅細胞生成素抵抗，改善貧血，減少并發(fā)癥發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量[38-40]。黃芪可以改善血液透析患者免疫功能，提高T細胞亞群(CD3、CD4、CD8)、免疫球蛋白(IgG、IgA)水平[41-42]。黃芪注射液還可降低尿毒癥合并慢性心功能不全患者透析相關性低血壓發(fā)生率，明顯增加患者左心室射血分數(shù)，改善患者左心功能，提高患者對透析耐受性[43-44]。

總之，黃芪注射液在腎臟疾病中應用廣泛，對腎病綜合征、DN、高血壓腎損害、慢性腎功能衰竭、維持性血液透析患者均顯現(xiàn)出良好的治療效果。

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2017年痛風管理指南推薦要點(上)

2017年5月26日，英國風濕病學會(the british society for rheumatology, BSR)對2007年的痛風管理指南進行了更新，主要針對痛風治療，現(xiàn)將其推薦要點整理如下。

一、急性痛風發(fā)作管理

1.對患者進行相關教育?；颊咭坏┯型达L發(fā)作，應立即采取治療措施。確保患者意識到發(fā)作期間繼續(xù)接受降尿酸治療的重要性。

2.受累關節(jié)應得到休息，可將受累關節(jié)抬高，進行冷敷。護床架和冰袋是有效的輔助工具。

3.最大劑量非甾體抗炎藥(NSAIDs)和500 μg秋水仙堿是可選擇的治療方案。一線藥物的選擇取決于患者意愿、腎功能和合并癥。服用NSAIDs或環(huán)氧合酶-2抑制劑(coxibs)患者應同時服用胃保護劑。

4.關節(jié)腔抽液和注射糖皮質(zhì)激素對急性單關節(jié)痛風患者有明顯治療效果，可能也能用于治療有急性疾病和合并癥的患者。對于不能耐受NSAIDs、秋水仙堿以及不可行關節(jié)腔內(nèi)注射的患者，短期口服糖皮質(zhì)激素或單次肌內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是一種替代治療方案，這種全身治療也適用于少關節(jié)或多關節(jié)痛風發(fā)作。

5.單藥治療效果不佳的急性痛風患者可以采用聯(lián)合治療。

6.既往治療中發(fā)現(xiàn)標準方案治療效果不佳的患者，或許可考慮白細胞介素-1抑制劑(但還未得到英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所的批準)。

二、改變生活方式和危險因素

1.如果正在使用利尿劑治療高血壓而非心力衰竭，只要血壓能控制住，可以考慮換用一種降壓藥。

2.所有痛風患者均應該給予以下信息的口頭和書面告知：痛風和高尿酸血癥的原因和后果；如何管理急性痛風發(fā)作；關于飲食、飲酒和肥胖的生活方式建議；進行降尿酸治療達到尿酸鹽目標水平的原因、目標和方法；應該進行個體化管理，并考慮到患者合并癥和同時使用的藥物。另外，還應該討論疾病感知和潛在治療障礙等問題。

3.對于超重患者，應鼓勵調(diào)整飲食以達到體重逐步減輕以及之后維持。應與所有痛風患者討論飲食和運動的問題，鼓勵低脂、低糖、富含蔬菜和纖維的飲食習慣；避免包括果糖的含糖軟飲料；避免過度攝入酒精和高嘌呤食物；鼓勵飲食中包含脫脂奶和(或)低脂奶、黃豆、蔬菜來源的蛋白質(zhì)及櫻桃。

4.有尿路結石病史的痛風患者，應每天喝水超過2 L，避免脫水。對于復發(fā)性結石患者，應該考慮使用檸檬酸鉀對尿液進行堿化。

5.應該對所有痛風患者篩查心血管危險因素和合并癥，例如吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖和腎臟疾病，至少每年進行一次檢查并予以處理。

·指南與共識·

2017年痛風管理指南推薦要點(下)

三、降尿酸治療

1.在患者診斷為痛風時，應給患者介紹降尿酸治療方案，并告知痛風相關信息，患者應該全面參與并決定何時開始降尿酸治療；向患者解釋規(guī)律和持續(xù)進行降尿酸治療以預防痛風復發(fā)的重要性；患者在降低血清尿酸水平的過程中，應給予支持，因為該期間痛風發(fā)作可能會增加。

2.與所有痛風患者討論降尿酸治療。對于下列患者應該尤其建議降尿酸治療：痛風反復發(fā)作(12個月內(nèi)≥2次)、有痛風石、慢性痛風性關節(jié)炎、關節(jié)損傷、腎損傷(腎小球濾過率<60 ml/min)、尿路結石病史、使用利尿劑、原發(fā)性痛風發(fā)病較早。

3.降尿酸治療起始時間最好延遲至炎癥消失，因為患者無疼痛時可以更好討論降尿酸治療。

4.降尿酸治療的初始目的是降低和維持血尿酸≤300 μmol/L的目標水平，以防止尿酸鹽晶體形成，消除現(xiàn)有晶體。血尿酸水平越低，晶體消除速度就越快。經(jīng)過幾年有效治療，當痛風石已經(jīng)解決且患者無癥狀時，可以調(diào)整降尿酸治療劑量，將血尿酸水平維持在相對不嚴格的目標水平，即≤360 μmol/L，以避免晶體沉積和極低血尿酸水平(<300 μmol/L)可能的不良作用。

5.別嘌呤醇是推薦的一線降尿酸治療藥物。該藥起始為低劑量(每日50～100 mg)，劑量約每4周增加100 mg，直到血尿酸水平達標(最高劑量為900 mg)。對腎功能損害患者，應使用較小的增加量(50 mg)，最高劑量也要降低，但是尿酸水平的目標值是一樣的。

6.對不能耐受別嘌呤醇或腎功能損害患者使用別嘌呤醇劑量不足以達到治療目標時，非布索坦是可二線使用的黃嘌呤氧化酶抑制劑。其起始劑量為每日80 mg，如需要，4周后可增至每日120 mg，以達到治療目標。

7.對黃嘌呤氧化酶抑制劑有抵抗或不耐受患者，可以使用促尿酸排泄藥物。腎功能正常或輕度損害患者，優(yōu)選的藥物是磺吡酮(每日200～800 mg)或丙磺舒(每日500～2000 mg)；腎功能輕度至中度損害患者，可以選擇苯溴馬隆(每日50～200 mg)。

8.不應將氯沙坦和非諾貝特作為主要降尿酸治療藥物，但當需要同時治療高血壓和血脂異常時，可考慮這兩種藥物，因其有弱尿酸排泄作用。維生素C補充劑(每日500～1500 mg)也具有弱尿酸排泄作用。

9.使用最佳劑量單藥治療但血尿酸水平仍未達標患者，可以使用促尿酸排泄藥物和黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合治療。

10.對開始啟動降尿酸治療或上調(diào)降尿酸治療劑量患者，為預防急性痛風發(fā)作，可考慮使用500 μg秋水仙堿，并持續(xù)6個月。對不能耐受秋水仙堿患者，可考慮使用低劑量NSAIDs或coxibs，并同時服用胃保護劑。

來源：http://news.medlive.cn/endocr/info-progress/show-129664_46.html

(責任編輯:劉云川 孔瑞娟)

063000 河北 唐山，解放軍255醫(yī)院內(nèi)七科(趙海鷹、邢秀玲、李麗君)，血液透析室(高麗華、孫宇)；063210 河北 唐山，華北理工大學公共衛(wèi)生學院(張艷淑)

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10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.033

2017-05-12 修回時間：2017-06-12)