王藝婷，張 進(jìn)

（1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院放射科，山西 太原 030001）

肺癌放射組學(xué)的研究進(jìn)展

王藝婷1，張 進(jìn)2*

（1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院放射科，山西 太原 030001）

肺癌死亡率占全球高惡性腫瘤的首位，且有逐年上升的趨勢(shì)，早期診斷、治療及治療后療效評(píng)估至關(guān)重要。目前、影像學(xué)的發(fā)展在肺癌的診斷、分期、治療計(jì)劃、術(shù)后監(jiān)護(hù)及療效評(píng)價(jià)中發(fā)揮了重要的作用，但并不能完全達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的標(biāo)準(zhǔn)，放射組學(xué)（radiomic）的興起與發(fā)展將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為特征空間數(shù)據(jù)，并對(duì)之進(jìn)行高通量（high throughput）定量分析，有望成為精準(zhǔn)影像醫(yī)學(xué)的重要基石。本文從圖像的采集、分割和重組、特征數(shù)據(jù)的提取和量化等方面分別闡述了目前放射組學(xué)在肺癌研究的研究進(jìn)展。

肺癌；定量影像；異質(zhì)性；放射組學(xué)

1 肺癌影像學(xué)的發(fā)展及應(yīng)用現(xiàn)狀

肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥導(dǎo)致患者死亡的主要原因，在所有惡性腫瘤中高居首位。70%以上的肺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，因此，早期發(fā)現(xiàn)并診斷肺癌成為所有研究者致力于研究的方向；目前，由于失去手術(shù)治療最佳時(shí)期，晚期肺癌的主要治療手段是化療，因此，及時(shí)、準(zhǔn)確的療效判斷對(duì)患者的治療策略及預(yù)后有著至關(guān)重要的影響[1]。傳統(tǒng)的影像學(xué)方法在肺癌診斷、分期、治療計(jì)劃、術(shù)后監(jiān)護(hù)及療效評(píng)價(jià)中發(fā)揮著重要作用，但是還未完全達(dá)到早期診斷及早期反映化療藥物對(duì)腫瘤的作用和療效的效果[2]。近年來(lái)興起的影像定量分析應(yīng)用于惡性腫瘤治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)，為肺癌的預(yù)后及監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的評(píng)估提供更客觀、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)和參數(shù)。

但是，傳統(tǒng)的影像醫(yī)學(xué)模式既不能提供精準(zhǔn)醫(yī)療所需要的分子與基因水平的生物學(xué)信息，也不能提供個(gè)性化生物和靶向治療所需要的信息，因此無(wú)法完全達(dá)到精準(zhǔn)影像醫(yī)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，影像醫(yī)學(xué)診斷模式亟待改變[3]。最近，一些功能影像學(xué)方法使得體內(nèi)重要的腫瘤生理學(xué)和生物學(xué)過(guò)程得以描述，甚至可能通過(guò)他們的特征性影像學(xué)表型的表達(dá)模式來(lái)發(fā)揮特定的基因標(biāo)志的替代作用。最新興起的放射組學(xué)（radiomics），應(yīng)用大量的自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法，將感興趣區(qū)域的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的、可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)，并對(duì)之進(jìn)行高通量定量分析，有望成為精準(zhǔn)影像醫(yī)學(xué)的重要基石。近5年來(lái)放射組學(xué)領(lǐng)域的研究熱度逐年上升，并在2015年出現(xiàn)了大幅上漲，其主要集中在結(jié)合三維后處理、計(jì)算機(jī)輔助等方法診斷非小細(xì)胞肺癌以及PET結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助和影像整合等技術(shù)診斷肺腫瘤2個(gè)領(lǐng)域[4]。由此可見(jiàn)，肺部腫瘤的放射組學(xué)成為當(dāng)前炙手可熱的研究方向。

2 放射組學(xué)在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用

縱觀腫瘤異質(zhì)性與克隆演變，我們了解到，肺癌是由多基因突變和表觀遺傳改變的積累而發(fā)展起來(lái)的遺傳性疾病。因此，肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要依據(jù)的兩個(gè)基本原則即：腫瘤細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)存在基因異質(zhì)性，且該異質(zhì)性在對(duì)特定治療方法的臨床反應(yīng)中發(fā)揮著重大的作用。肺癌腫瘤微環(huán)境和基因組的不穩(wěn)定性無(wú)法用傳統(tǒng)功能影像學(xué)證明，放射組學(xué)將有助于推動(dòng)基因型肺癌治療個(gè)性化的進(jìn)一步改善。

2.1 目前用到的肺癌腫瘤的分隔方法

（1）單擊集成分割算法：用于確定肺組織和腫瘤的邊界。是一種半自動(dòng)分隔算法，既減少了使用者之間的相互影響，還提供了可重復(fù)的一致的腫瘤區(qū)域的描繪。在計(jì)算腫瘤邊緣錯(cuò)綜復(fù)雜的重要信息的過(guò)程中減少了觀察者之間的變異性[5]。

（2）凸面算法（Convexity algorithm）是一種評(píng)估腫瘤邊界形態(tài)變異性的算法，腫瘤邊界的不規(guī)則多由于腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性及腫瘤與周?chē)h(huán)境的相互作用引起；腫瘤邊緣毛刺征、指狀突起均可提示預(yù)后不良[6]。

（3）瘤內(nèi)強(qiáng)度特征變化熵率（Entropy ratio feature）是用來(lái)計(jì)算腫瘤內(nèi)像素強(qiáng)度衰減系數(shù)的異質(zhì)性?？捎糜趨^(qū)分腫瘤不同組織特性和生長(zhǎng)規(guī)律特點(diǎn)的區(qū)域。按照不同區(qū)域代表各自獨(dú)特的生物學(xué)過(guò)程的假說(shuō)，將腫瘤分為中心和周邊區(qū)域，這樣，影像學(xué)檢查就可以反映出由于腫瘤的生長(zhǎng)和其與周邊微環(huán)境的相互作用導(dǎo)致的腫瘤內(nèi)部的變化[7]。

2.2 數(shù)據(jù)的獲取

肺癌放射組學(xué)數(shù)據(jù)的獲取包括：?jiǎn)螀?shù)讀取，使得單一方式的系列掃描所獲得的特征可以用于相同病人的縱向?qū)Ρ?；多普分析的方法，該方法有巨大的闡述肺癌的分子特征的分析潛能。結(jié)合解剖學(xué)、代謝及功能數(shù)據(jù)，腫瘤影像生物學(xué)表型可以為肺癌患者診斷、分類(lèi)、預(yù)后分層及早期反應(yīng)評(píng)估提供有價(jià)值的信息，當(dāng)前，腫瘤灌注的興起進(jìn)一步促進(jìn)了此方面的研究。

2.3 量化特征

放射組學(xué)在量化與疾病的轉(zhuǎn)化、預(yù)后和耐藥性相關(guān)的全部腫瘤的空間復(fù)雜度和識(shí)別腫瘤亞區(qū)方面有巨大的作用[8][9]。

（1）形態(tài)學(xué)特征：在肺癌腫瘤的體積方面，較短的體積倍增時(shí)間反應(yīng)肺癌腫瘤高侵襲性，提示預(yù)后不良；此外還有腫瘤重量：整合腫瘤體積和密度，對(duì)腫塊精確測(cè)量，達(dá)到比傳統(tǒng)影像學(xué)方法更早檢測(cè)到亞實(shí)性結(jié)節(jié)類(lèi)型腫瘤生長(zhǎng)情況的效果[10]。

（2）統(tǒng)計(jì)學(xué)特征： 統(tǒng)計(jì)學(xué)特征分為兩級(jí)，即直方圖特征和紋理特征。前者包括一些基本的統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，如均數(shù)、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等，有研究表明直方圖特征可有效區(qū)分良惡性肺結(jié)節(jié)，此外，97.5百分位CT值與CT衰減值的斜率已被認(rèn)為是未來(lái)CT衰減變化和純GGO病變的增長(zhǎng)率的預(yù)測(cè)[11]。紋理特征是通過(guò)不同的矩陣獲得的腫瘤的空間影像信息：如從灰度共生矩陣（GLCM）和灰度游程矩陣（GLRL）獲得的CT紋理特征表現(xiàn)出與基因表達(dá)很強(qiáng)的相關(guān)性；而鄰域灰度差分矩陣（NGTDM）提取的紋理特征可預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者放化療治療后的生存率。

（3）區(qū)域特征：該特征基于區(qū)域之間的變化強(qiáng)度，證實(shí)了腫瘤發(fā)生在某一特定區(qū)域的可能性及有哪些區(qū)域發(fā)生腫瘤。和紋理特征相比，區(qū)域特征有望最終定量分析腫瘤組織內(nèi)的亞克隆異質(zhì)性。在一項(xiàng)研究中，研究者利用18 F-FDG PET和MRI彌散加權(quán)相結(jié)合的檢查方法將腫瘤亞區(qū)分為壞死區(qū)域和細(xì)胞活性區(qū)域，并展現(xiàn)了與組織學(xué)高度的一致性[12]。

（4）基于模型的放射組學(xué)特征：分型變異導(dǎo)致了物質(zhì)形態(tài)在一定范圍內(nèi)的復(fù)雜性?；谶@一理論，分型維度（fractal dimension）反應(yīng)目標(biāo)對(duì)象的內(nèi)在形態(tài)，其較穩(wěn)定，不易受到噪聲影響，并可以用于單一病人的縱向分析。肺的宏觀和微觀結(jié)構(gòu)巨大的分型變異最適宜運(yùn)用分型維度來(lái)反映[13]。多年來(lái)，一些研究者已經(jīng)成功利用分型維度來(lái)區(qū)分侵襲性和非侵襲性肺癌。

3 展 望

總之，放射組學(xué)具有在體內(nèi)對(duì)圖像進(jìn)行影像基因分型和先進(jìn)的圖像分析的縱向研究能力；表型和基因組相結(jié)合，開(kāi)創(chuàng)了個(gè)性化醫(yī)療多學(xué)科戰(zhàn)略的發(fā)展。放射組學(xué)方法有助于讓臨床醫(yī)生選出明確的治療方法和為患者使用量身定制的藥物來(lái)改善肺癌患者的預(yù)后。目前，肺癌放射組學(xué)（Radiomics）的發(fā)展仍處于早期階段，尚未完全建立國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還有很多艱巨的任務(wù)需要多個(gè)專(zhuān)業(yè)的人員合力解決。我國(guó)人口眾多，放射組學(xué)這一新興研究領(lǐng)域必將為我國(guó)人民健康做出巨大貢獻(xiàn)。

[1] 張周芳.肺癌化放療療效評(píng)估的影像學(xué)方法及進(jìn)展.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志[J].2015,25(3).

[2] Geewon Lee,Ho Yun Lee (MD,PhD),Hyunjin Park,Radiomics and its emerging role in lung cancer research,imaging biomarkers and clinical management:State of the art[J],Eur J Radiol.2017 Jan,86:297-307.

[3] 馮曉源.精準(zhǔn)醫(yī)療,影像先行[J].中華放射學(xué)雜志,2016,50(1):1-2.

[4] 王 敏,宋 彬,黃子星.基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的近5年放射組學(xué)研究熱點(diǎn)分析[J].中華放射學(xué)雜志,2016,50(12):974-977.

[5] Gu Y,Kumar V,Hall LO,Goldgof DB,Li CY,et al.Automated Delineation of Lung Tumors from CT Images Using a Single Click Ensemble Segmentation Approach[J].Pattern Recognit,201 3,46(3):692-702.

[6] Honda T,Kondo T,Murakami S,Saito H,Oshita F,et al.Radiographic and pathological analysis of small lung adenocarcinoma using the new IASLC classification[J].Clin Radiol, 2013,68(1):e21-6.

[7] Rutman AM,Kuo MD.creating a link between molecular diagnostics and diagnostic imaging [J].Eur J Radiol,2009,70(2):232-241.

[8] M.R.Divine,P.Katiyar,U.Kohlhofer,L.Quintanilla-Martinez,B. J.Pichler,J.A Disselhorst.A population-based Gaussian Mixture Model Incorporating 18F-FDG PET and diffusion-weighted MRI Quantifies Tumor Tissue Classes[J].Nuclear Med,2016,57(3): 473–479.

[9] J.Y.Son,H.Y.Lee,J.H.Kim,et al.Quantitative CT analysis of pulmonary ground-glass opacity nodules for distinguishing invasive adenocarcinoma from non-invasive or minimally invasive adenocarcinoma: the added value of using iodine mapping[J].Eur. Radiol,2016,26(1):43–54.

[10] B.de Hoop,H.Gietema,S.van de Vorst,K.Murphy,R.J.van Klaveren,M. Prokop.Pulmonary ground-glass nodules: increase in mass as an early indicator of growth[J].Radiology,2010 ;255(1):199–206.

[11] S.H.Bak,H.Y.Lee,J.H.Kim,et al.Quantitative CT scanning analysis of pure ground-glass opacity nodules predicts further CT scanning change[J].Chest,2016,149(1): 180–191.

[12] M.R.Divine,P.Katiyar,U.Kohlhofer,L.Quintanilla-Martinez,B. J.Pichler,J.A.Disselhorst.A population-based Gaussian Mixture Model Incorporating 18F-FDG PET and diffusion-weighted MRI Quantifies Tumor Tissue Classes[J].Nuclear Med,2016,57(3):473–479.

[13] F.E.Lennon,G.C.Cianci,N.A.Cipriani,et al.Lung cancer-a fractal viewpoint[J].Nat.Rev.Clin.Oncol.,2015,12(11): 664–675.

本文編輯：吳玲麗

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ISSN.2095-8242.2017.018.3563.02

張進(jìn)，男，副教授，Email：779173782@qq.com