劉 丹，趙峻峰，史曉宇，馬 峰，李 琪，趙麗霞

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000)

來稿日期：2017-06-04

劉丹(1991-)，女，湖北荊州人，河北北方學(xué)院2015級碩士研究生，主要從事消化道腫瘤的綜合治療及研究。

趙峻峰(1971-)，女，河北張家口人，碩士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師,主要從事腫瘤化療與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療。

新型抗血管生成藥阿帕替尼在腫瘤治療中的應(yīng)用研究進展

劉 丹，趙峻峰，史曉宇，馬 峰，李 琪，趙麗霞

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000)

甲磺酸阿帕替尼是一種新型的口服小分子抗血管生成抑制劑，主要通過高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與其受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明阿帕替尼不僅有效性良好，而且嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性良好，已批準(zhǔn)用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。對阿帕替尼的作用機制、藥代動力學(xué)以及阿帕替尼在各種實體腫瘤和白血病中的應(yīng)用進行了綜述。

甲磺酸阿帕替尼；抗血管生成；VEGFR-2；實體腫瘤；白血病

血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)[1]，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在血管生成中起著重要作用，而血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFRs)是酪氨酸激酶信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，因此VEGFRs可能是抗癌治療的潛在靶點。VEGFRs家族包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3[2]，其中VEGFR-2是VEGF誘導(dǎo)血管生成的主要信號介質(zhì)。阻斷VEGFR-2可以抑制血管內(nèi)皮細胞的遷移和增殖并降低腫瘤的微血管密度，從而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。阿帕替尼是一種小分子抑制劑，可特異性結(jié)合VEGFR-2，從而起到抗腫瘤作用[3-5]，2014年10月17日中華人民共和國國家食品藥品管理監(jiān)督總局(CFDA)已批準(zhǔn)其用于晚期胃癌和胃食管結(jié)合部患者的后續(xù)治療(AGC)[6]。此外，阿帕替尼對非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、肝癌、白血病等其它癌癥的治療作用也正在研究中?，F(xiàn)對阿帕替尼的分子作用機制、藥動學(xué)以及抗腫瘤作用作一綜述。

1 阿帕替尼的作用機制和藥動學(xué)研究

甲磺酸阿帕替尼片(apatinib，艾坦)是新一代小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，化學(xué)名稱為N-[4-(氰基環(huán)戊基)苯基][2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)]甲酰胺甲磺酸鹽，分子式為C25H27N5O4S，分子量為493.58(甲磺酸鹽)，主要作用機制為競爭性結(jié)合該受體細胞內(nèi)的酪氨酸ATP結(jié)合位點，高度選擇性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，抑制VEGFR-2的磷酸化及下游ErkI/2、MAPK、P13K-Akt-mTOR通路的活化，阻斷信號傳導(dǎo)，從而強效抑制腫瘤血管生成，還可輕度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶活性。LIETAL進行的藥代動力學(xué)研究表明阿帕替尼給藥后4 h達到最大血藥濃度，平均半衰期為9 h[5]，該研究將28例患者納入3個獨立的劑量組，劑量分別為500 mg(8例)、750 mg(12例)和800 mg(8例),藥物濃度峰值(Cmax)和濃度—時間曲線下面積(AUC24)值呈劑量依賴性，不同劑量組病人的Cmax分別為1 521、2 379、2 833 ng·mL-1，AUC24分別為11 295、18 172、21 975 ng·(h·mL)-1[7]。其中11例患者在多隊列穩(wěn)態(tài)條件中的分析結(jié)果表明：口服阿帕替尼750 mg，每日一次，分別在第1、6、28、56天時測定血藥濃度，結(jié)果顯示:Cmax和AUC0-24 h在第6天后沒有進一步增加，連續(xù)給藥56 d后體內(nèi)沒有積累，表明阿帕替尼在患者體內(nèi)幾乎不蓄積[5]。阿帕替尼生物轉(zhuǎn)化主要路線包括E-和Z-環(huán)戊基-3-羥基化、N-去烷基、吡啶基-25-氧化、16-羥基化、降解和3-羥基化后O-葡糖醛酸化[8]，經(jīng)證實有9個主要的代謝產(chǎn)物，其中E-3-羥基化與O-葡糖醛酸結(jié)合(m9-2)是主要的循環(huán)代謝物[5]。阿帕替尼口服給藥后96 h內(nèi)排泄總回收率為76.80%，糞便中回收率為69.80%，尿中回收率為7.02%，由此判斷阿帕替尼口服給藥后主要隨糞便排泄。

2 阿帕替尼治療胃癌

胃癌是世界上第四大常見的惡性腫瘤，死亡率極高，生存期短，若不治療，僅有3～5個月的生存期[9-11]。一線化療為進展期胃癌提供6個月的生存獲益，與最佳支持治療相比，采用伊立替康或多西紫杉醇的二線化療方案治療晚期胃癌，總生存期(OS)僅增加了1.5個月[12]。目前，抗血管生成治療已在一些Ⅲ期臨床試驗中對于晚期胃癌顯示出較好的安全性和有效性。阿帕替尼的Ⅱ/Ⅲ期研究表明其可能是晚期治療胃癌的新選擇。LI 等[13]報道了一項隨機對照Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果，共入組144例化療耐藥的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者，隨機分入安慰劑組(A組)、阿帕替尼(850 mg/次，1次/d)組(B組)和阿帕替尼(425 mg/次，2次/d)組(C組)，28 d為1個化療周期，治療持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)患者難以耐受不良反應(yīng)為止。結(jié)果顯示，A、B和C組的中位OS分別為2.50、4.83、4.27個月，中位無進展生存期(mPFS)分別為1.40、3.67、3.20個月，B組和 C組的中位PFS明顯優(yōu)于A組(P<0.001)，中位OS亦如此(P<0.001)；在評價客觀反應(yīng)率時，B組3例患者部分緩解，C組6例患者部分緩解，但B、C 2組患者的PFS及OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義；不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為手足綜合征和高血壓，3～4級血液學(xué)不良反應(yīng)較為罕見。我們報道了國內(nèi)一例55歲的晚期胃癌女性患者，二線化療失敗后接受阿帕替尼治療，治療期間患者出現(xiàn)胃腸道出血和穿孔，導(dǎo)致感染性休克[14]，因此需要對阿帕替尼的安全性和有效性作進一步研究。

3 阿帕替尼治療胸部腫瘤的臨床研究

3.1 阿帕替尼治療肺癌的Ⅱ期臨床研究

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中80%～85%為非小細胞肺癌，經(jīng)手術(shù)、放療和化療等綜合治療后，其5年生存率仍低于15%。隨著藥學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，腫瘤的藥物治療也漸趨多樣化和個體化，靶向藥物作為一種新的治療手段與傳統(tǒng)腫瘤治療藥物的主體—細胞毒類藥物相比，具有更強的針對性，可以增強對腫瘤的殺傷力，并減少對正常細胞的毒副作用，現(xiàn)已成為非小細胞肺癌藥物治療的研究熱點。2012年ZHANG等[15]報道了阿帕替尼三線治療NSCLC的多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，入組患者均為非鱗癌患者，經(jīng)化療、EGFR-TKI治療后病情進展且未接受過VEGFR-TKI治療，主要療效終點是PFS，次要終點是客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。阿帕替尼組與安慰劑組比較，中位PFS明顯延長(4.7個月vs 1.9個月；HR=0.27；95%CI為0.17～0.45，P<0.0001)；ORR分別為12.20% vs 0%，P=0.02；DCR分別為68.90% vs 24.40%，P<0.0001。常見不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿以及手足綜合征。這一研究結(jié)果展示了阿帕替尼在NSCLC三線治療的良好前景，治療效果有待Ⅲ期臨床試驗進一步驗證。

3.2 阿帕替尼治療乳腺癌的臨床研究

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[16]，雖然有效的化療和激素治療降低了早期乳腺癌5年的復(fù)發(fā)率和15年的死亡率，但是許多患者仍面臨著復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[17]。對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的病人，盡管化療、內(nèi)分泌治療或HER2靶向治療起到重要作用，但幾乎所有患者最終將出現(xiàn)耐藥性，因此迫切需要新型藥物應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者。其中三陰性乳腺癌(TNBC)患者腫瘤細胞VEGF的表達顯著高于非TNBC患者,其表達水平與腫瘤組織惡性程度呈明顯正相關(guān)[18]。VEGF及其VEGFRs在乳腺癌和其他癌癥的血管形成中起著關(guān)鍵作用[19]。阿帕替尼在治療乳腺癌的I期研究結(jié)果表明，阿帕替尼推薦劑量為750 mg/d時，抗腫瘤活性最強。一項針對既往接受多次治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者的Ⅱ期研究，對阿帕替尼單獨治療的臨床研究劑量水平進行了評估。Ⅱa期中有25例患者以前接受過蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物化療，所有患者均口服阿帕替尼750 mg·d-1，持續(xù)4周。9例患者在第4周發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，其中包括1例Ⅳ級血小板減少，3例Ⅲ級以上的手—足綜合征，3例不能控制的高血壓，1例有癥狀的心包積液和1例無法控制的心房顫動，此外還有2例與藥物相關(guān)的嚴重死亡事件(1例肺出血和1例不明原因的猝死)。由于Ⅱa期藥物毒性與劑量有關(guān)，Ⅱb期推薦阿帕替尼的初始劑量為500 mg·d-1。隨后IIb期選取59例病人，研究終點為PFS。在Ⅱb期，Ⅲ/Ⅳ度血液毒性包括血小板減少(13.60%)，白細胞減少(6.80%)，中性粒細胞減少(3.40%)和貧血(1.70%)；最常見的Ⅲ/Ⅳ度非血液毒性為手—足綜合征、蛋白尿、高血壓和ALT升高。對于其中56例可評估患者，總緩解率(ORR)和臨床受益率(CBR)分別為10.70%和25.00%；中位PFS和OS分別為3.3(95% CI 1.7～5)、10.6(95% CI 5.6～15.7)個月。該研究提示對于既往曾經(jīng)多次治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌病人，阿帕替尼的推薦起始劑量為500 mg[20]，但其最佳推薦劑量仍需在臨床試驗中進一步研究。

4 阿帕替尼在其他腫瘤中的應(yīng)用

4.1 阿帕替尼治療肝癌的臨床研究

原發(fā)性肝癌是臨床最常見的惡性腫瘤，在全球惡性腫瘤中發(fā)病率位居第六，死亡率位居第二[21]。原發(fā)性肝癌起病隱匿、惡性度高、進展迅速，因此預(yù)后極差，目前缺少有效的治療藥物。索拉非尼(sorafenib)是第一個亦是目前唯一一個被多個國家批準(zhǔn)用于治療晚期肝細胞癌的分子靶向藥物，但其療效十分有限[22],亞洲患者的中位疾病進展期(TTP)為2.8個月，中位生存期(MST)為6.5個月，治療緩解率(RR)為3.30%，DCR為33.00%，多數(shù)患者表現(xiàn)出原發(fā)耐藥或繼發(fā)耐藥，因此需要其它分子靶向藥物代替治療。一項阿帕替尼一線治療晚期HCC的Ⅱ期臨床研究顯示，阿帕替尼對肝癌具有一定的治療作用，且安全性良好。目前正在開展阿帕替尼與安慰劑對照二線治療晚期HCC患者的隨機雙盲、平行對照、多中心Ⅲ期臨床研究，該研究計劃入組既往使用過含奧沙利鉑方案系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受的HCC患者360例，按2∶1隨機分成試驗組與安慰劑組，主要觀察終點OS，該研究目前尚未完成。

4.2 阿帕替尼治療白血病的臨床研究

分子靶向治療是目前急性白血病的研究熱點，酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)已經(jīng)在Ph+急性淋巴細胞白血病的治療取得顯著療效[23]。相關(guān)研究證實酪氨酸激酶受體(RTKs)在調(diào)節(jié)細胞增殖、分化以及生存中起到重要作用[24]。阿帕替尼通過抑制酪氨酸激酶活性、阻斷Akt和ErkI/2磷酸化，起到抑制白血病HL-60細胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡的作用[25]。目前正對甲磺酸阿帕替尼片治療白血病進行多中心Ⅲ期臨床試驗。

5 展 望

阿帕替尼作為中國自主研發(fā)的一種新型的口服VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制劑，對胃癌、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤具有較好的治療效果及良好的耐受性和安全性。由于單藥治療療效有限，阿帕替尼與化療、放療、免疫治療及其他抗腫瘤療法聯(lián)合應(yīng)用需進一步研究。為實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療，F(xiàn)AN等[26]進行的多變量分析顯示，磷酸化的VEGFR-2(p-VEGFR-2)及高血壓是晚期乳腺癌患者PFS及CBR的獨立預(yù)測因子，也可能成為乳腺癌患者是否依賴VEGF的預(yù)測因子，從而識別抗血管藥物敏感人群。檢測VEGFR-2酪氨酸激酶靶向治療的預(yù)測因素是下一步臨床試驗設(shè)計的重要組成部分，也是分子靶向治療向前發(fā)展的一個重要轉(zhuǎn)折點，阿帕替尼為晚期腫瘤患者的治療提供了新的選擇和希望。

[1] COWEY C L.Profile of tivozanib and its potential for the treatment of advanced renal cell carcinoma[J].Drug Des Devel Ther，2013，7:519-527.

[2] DING J,CHEN X,DAI X,et al.Simultaneous determination of apatinib and its four major metabolites in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study[J].J Chromatogra B,2012,895-896(3):108-115.

[3] HAMERLIK P,LATHIA J D,RASMUSSEN R,et al.Autocrine VEGF-VEGFR-2-Neuropilin-1 signaling promotes glioma stem-like cell viability and tumor growth[J].J Exp Med,2012,209(3):507-520.

[4] TIAN S,QUAN H,XIE C,et al.YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo[J].Cancer Sci,2011,102(7):1374-1380.

[5] LI J,ZHAO X,CHEN L,et al.Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies[J].BMC Cancer,2010,10: 529.

[6] ZHANG H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther,2015,9:6075-6081.

[7] WEDGE S R,OGILVIE D J,DUKES M,et al.ZD4190:an orally active inhibitor of vascular endothelial growth factor signaling with broad-spectrum antitumor efficacy[J].Cancer Res, 2000,60(4):970-975.

[8] DING J,CHEN X,GAO Z,et al.Metabolism and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor apatinib in humans[J].Drug Metab Dispos,2013,41(6):1195-1210.

[9] JEMAL A,BRAY F,CENTER M M,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[10] CREW K D,NEUGUT A I.Epidemiology of upper gastrointestinal malignancies[J].Semin Oncol,2004,31(4):450-464.

[11] GLIMELIUS B,EKSTROM K, HOFFMAN K,et al.Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer[J].Ann Oncol,1997,8(2):163-168.

[12] FORD H E,MARSHALL A,BRIDGEWATER J A,et al.Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma(COUGAR-02):an open-label,phase Ⅲ randomised controlled trial[J].Lancet Oncol,2014,15(1):78-86.

[13] LI J,QIN S,XU J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled,parallel-arm,phase II trial[J].J Clin Oncol,2013,31(26):3219-3225.

[14] LI X F,TAN Y N,CAO Y,et al.A case report of gastrointestinal hemorrhage and perforation during apatinib treatment of gastric cancer[J].Medicine(Baltimore),2015,94(39):e1661.

[15] ZHANG L,SHI M Q,HUANG C,et al.A phase Ⅱ,multicenter,placebo- controlled trial of apatinib in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC)after two previous treatment regimens[J].J Clin Oncol,2012,30(Suppl):abstr 7548.

[16] ALTHUIS M D,DOZIER J D,ANDERSON W F,et al.Global trends in breast cancer incidence and mortality 1973-1997[J].Int J Epidemiol,2005,34(2):405-412.

[17] Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group(EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomised trials[J].Lancet,2005,365(9472):1687-1717.

[18] LINDERHOLM B K,HELLBORG H,JOHANSSON U,et al.Significantly higher levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and shorter survival times for patients with primary operable triple-negative breast cancer[J].Ann Oncol,2009,20(10):1639-1646.

[19] BANERJEE S,DOWSETT M,ASHWORTH A,et al.Mechanisms of disease:angiogenesis and the management of breast cancer[J].Nat Clin Pract Oncol,2007,4(9):536-550.

[20] HU X,ZHANG J,XU B,et al.Multicenter phase II study of apatinib,a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].Int J Cancer,2014,135(8):1961-1969.

[21] FERLAY J,SOERJOMATARAM I,ERVIK M.GLOBOCAN 2012 v1.0,cancer incidence and mortality worldwide:IARC Cancer BaseNo.10[EB].2012[2014-01-20].http:// globocan.iarc.fr.

[22] CHENG A L,KANG Y K,CHEN Z,et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase III randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol,2009,10(1):25-34.

[23] WASSMANN B,PFEIFER H,GOEKBUGET N,et al.Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia(Ph+ ALL)[J].Blood,2006,108(5):1469-1477.

[24] KESSLER T,FEHRMANN F,BIEKER R,et al.Vascular endothelial growth factor and its receptor as drug targets in hematological malignancies[J].Curr Drug Targets,2007,8(3):257-268.

[25] 粱樹,童秀珍,符立悟.小分子酪氨酸激酶抑制劑apatinib對白血病HL-60細胞株抑制增殖作用及機制[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,31(5):871-874.

[26] FAN M,ZHANG J,WANG Z,et al.Phosphorylated VEGFR-2 and hypertension:potential biomarkers to indicate VEGF-dependency of advanced breast cancer in anti-angiogenic therapy[J].Breast Cancer Res Treat,2014,143(1):141-151.

ResearchProgressofApplicationofNewAnti-angiogenicDrugApatinibtoTumor

LIUDan,ZHAOJun-feng,SHIXiao-yu,MAFeng,LIQi,ZHAOLi-xia

(The First Affiliated Hospital of Hebei North Univercity,Zhangjiakou,Hebei 075000,China)

Apatinib is a small molecule inhibitor of anti-angiogenic medicine.Mainly through the highly selective inhibition of vascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR-2)tyrosine kinase activity,this new oral drug can suppress tumor angiogenesis efficiently,play an anti-tumor role,blockade signal transduction pathway of vascular endothelial growth factor(VEGF)binding to its receptor.Currently,a series of clinical studies show that apatinib has exciting efficacy,significant survival benefit,low incidence of serious adverse reactions and good tolerability.It has been approved to be used in third-line and thirdline-above treatment for advanced gastric cancer or gastroesophageal junction adenocarcinoma.This paper reviews the function mechanisms and pharmacokinetics of apatinib,and its application in some tumors and leukemia.

apatinib;anti-angiogenesis;VEGFR-2;solid tumors;leukemia

R 96

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.10.015

[責(zé)任編輯：李薊龍英文編輯：劉彥哲]