李玉潔 綜述 賈曉民 審校

矽肺的治療進(jìn)展

李玉潔 綜述 賈曉民 審校

矽肺是全球最常見的塵肺病，在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率較高。迄今為止，還沒有明確的藥物能夠延緩或逆轉(zhuǎn)二氧化硅( SiO2)所造成的肺損傷。對(duì)于能降低其致殘率和死亡率相關(guān)藥物的研究也同樣的未取得突破性的 進(jìn)展。矽肺的防治仍是國(guó)際上的難題。為阻止或逆轉(zhuǎn)矽肺病變進(jìn)展、改善患者的生存質(zhì)量以及尋求矽肺的特效治療方法，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量的研究，本文主要對(duì)矽肺病的治療及其新的進(jìn)展作一綜述。

矽肺是長(zhǎng)期吸入大量游離二氧化硅粉塵，并且在肺內(nèi)沉積以及反應(yīng)引起的以肺組織廣泛的結(jié)節(jié)性纖維化為主要特征的全身性疾病，是我國(guó)目前發(fā)病率高、危害重的致殘性職業(yè)病。矽肺一旦發(fā)生，即使脫離暴露因素，仍呈進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重威脅著患者的健康，且近年來發(fā)病率仍有不斷上升趨勢(shì)。據(jù)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委2015年發(fā)布的全國(guó)職業(yè)病報(bào)告顯示，2014年全國(guó)共報(bào)告職業(yè)病 29972例，塵肺發(fā)病數(shù)為26837例，占職業(yè)病發(fā)病總數(shù)的89.66%，塵肺病例中94.21%是煤工塵肺和矽肺[1]。目前，矽肺病不僅危害患者身體健康和生活質(zhì)量，而且影響社會(huì)的和諧穩(wěn)定。尋找矽肺病有效的治療藥物及治療方法，已成為當(dāng)前矽肺病研究中迫切需要解決的問題。

矽肺的發(fā)病機(jī)制

矽肺發(fā)生發(fā)展大致可分為三個(gè)階段：炎癥期，游離石英粉塵進(jìn)入肺間質(zhì)后首先引起局部炎性細(xì)胞(主要為肺巨噬細(xì)胞)聚集、激活；肉芽腫組織形成期，炎癥區(qū)域的修復(fù)機(jī)制隨之啟動(dòng)，不斷產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，逐漸形成肉芽腫組織；纖維化期，肉芽腫組織逐漸轉(zhuǎn)化為纖維組織。

目前對(duì)于矽肺發(fā)病的確切機(jī)制尚未完全闡述清楚，主要有以下幾種機(jī)制：二氧化硅粉塵直接細(xì)胞毒性作用學(xué)說、自由基學(xué)說、炎性及纖維化細(xì)胞因子學(xué)說、肺的重塑學(xué)說、細(xì)胞的凋亡學(xué)說等。但可以明確的是矽肺發(fā)病機(jī)制包括多種效應(yīng)細(xì)胞和活性物質(zhì)參與，它們形成反應(yīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，彼此間相互作用、相互影響，共同促進(jìn)肺纖維化發(fā)展[2-5]。

矽肺的診斷

矽肺的診斷主要根據(jù)患者職業(yè)接觸暴露史、臨床癥狀體征、影像學(xué)特征和肺功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，一般可做出明確診斷，如有困難可進(jìn)行肺活檢，病理組織見到矽結(jié)節(jié)或微量分析有硅沉積及必要的流行病學(xué)調(diào)查資料可做出診斷。典型矽肺主要需與肺結(jié)核、其他塵肺和其他肺部肉芽腫類疾病鑒別。矽肺與肺結(jié)核的鑒別是重要的，有時(shí)也是困難的。矽肺合并肺結(jié)核的可能性也較高，肺結(jié)核多有結(jié)核中毒癥狀，痰檢到結(jié)核分枝桿菌和PPD強(qiáng)陽性有助于診斷。矽肺與其他塵肺的影像學(xué)特征有相當(dāng)大的重疊，詳細(xì)的職業(yè)接觸史、流行病學(xué)資料及肺組織活檢有助于鑒別。

矽肺的治療進(jìn)展

矽肺病是一種進(jìn)行性、慢性、不可逆性疾病，目前治療原則主要是對(duì)癥處理、緩解癥狀和治療并發(fā)癥以延緩病情進(jìn)展，主要治療方法包括：適當(dāng)鍛煉增強(qiáng)患者機(jī)體抵抗力、氧療、抗氧化劑治療、止咳、祛痰、平喘及支氣管擴(kuò)張藥使用等。大多數(shù)的治療方法在此基礎(chǔ)上進(jìn)行。

一、藥物治療

糖皮質(zhì)激素作為短程治療可能降低矽肺患者的支氣管炎發(fā)生率和改善其癥狀，但是其長(zhǎng)期應(yīng)用的臨床效果尚未被證明，并且長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)聚乙烯基吡啶-N-氧化物(PVNO)對(duì)二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化具有保護(hù)作用能力，并且在動(dòng)物模型中取得了比較好的效果，但當(dāng)應(yīng)用在矽肺患者身上時(shí)卻沒有明顯的效果[6]。并且，研究證明能夠抑制肺纖維化的藥物，如磷酸喹哌、磷酸羥基喹哌、粉防己堿以及檸檬酸鋁等，在近幾年的臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其改善患者癥狀及延緩肺纖維化的進(jìn)展的療效并不理想，并且因用藥后會(huì)出現(xiàn)許多不良反應(yīng)而未被廣泛應(yīng)用。

近年來，隨著矽肺發(fā)病機(jī)制研究的深入，大量新的藥物也被應(yīng)用于矽肺動(dòng)物模型中進(jìn)行了探索。由于IL-1β在矽肺的病生理中的重要作用，因此針對(duì)該細(xì)胞因子的治療藥物成為了治療矽肺的熱點(diǎn)之一。Guo等人[7]報(bào)道抑制IL-1能夠降低TGF-β1、I型膠原蛋白、纖連蛋白的表達(dá)，從而降低肺部炎癥反應(yīng)，延緩肺纖維化形成。另外應(yīng)用IL-1受體拮抗劑也同樣能取得類似的結(jié)果。Cavalli等人[8]報(bào)道了1例應(yīng)用IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)進(jìn)行治療的病例，經(jīng)過6個(gè)月的治療后，患者肺部癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均得到了改善。其他對(duì)矽肺治療的新藥物還有松弛素[9]、棕櫚酸甲酯[10]、達(dá)沙替尼[11]、尼達(dá)尼布[12]、IL-13的拮抗劑和阻滯劑[13]的應(yīng)用等實(shí)驗(yàn)研究。生物療法方面的探索包括在矽肺動(dòng)物模型中通過使基因表達(dá)調(diào)控元件編碼基因micro RNA-486-5p過表達(dá)沉默其靶基因SMAD2從而減少肺纖維化的形成[14]；Wang等人[15]在矽肺動(dòng)物模型中氣管內(nèi)應(yīng)用慢病毒載體表達(dá)的短發(fā)夾RNA沉默β-鏈蛋白(Lv-shβ-catenin)阻斷了Wnt/β-catenin通路，延緩了矽肺肺纖維化的進(jìn)展。上述治療新藥物和方法均在動(dòng)物模型上得到了驗(yàn)證，并且取到良好的效果，特別是在降低肺纖維化方面，但尚未進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)，其安全性及可行性仍待后續(xù)研究觀察。

二、支氣管肺泡灌洗術(shù)

支氣管灌洗術(shù)包括小容量肺段灌洗和全肺雙側(cè)大容量灌洗兩種方法。小容量灌洗可在灌洗的基礎(chǔ)上灌入增強(qiáng)免疫、抗感染及抗纖維化等作用的藥物，目的在于增強(qiáng)體質(zhì)，改善癥狀。符春生等人[ 16]通過觀察纖支鏡肺泡灌洗術(shù)聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片治療塵肺患者，發(fā)現(xiàn)該方法能夠?qū)颊叩呐R床癥狀改善，提高患者的生存質(zhì)量，但對(duì)于是否能夠延緩患者肺纖維化進(jìn)展仍需進(jìn)一步觀察。大容量全肺灌洗術(shù)是近30年逐步成熟的一種塵肺病治療新技術(shù)。

大容量全肺灌洗術(shù)針對(duì)始終存在著的粉塵、炎性細(xì)胞和分泌物等的矽肺患者，采用生理鹽水反復(fù)沖洗呼吸道和肺泡。目前研究表明，大容量全肺灌洗術(shù)可一定程度上改善患者的癥狀及肺功能情況[17]，但大容量全肺灌洗術(shù)治療的效果與矽肺的病程有關(guān)，在矽肺早期(0-Ⅰ期)，大量的粉塵還在肺泡內(nèi)，大容量全肺灌洗術(shù)可把肺泡內(nèi)的粉塵洗出來，治療效果較好；在矽肺晚期(Ⅲ期)，大量的粉塵已轉(zhuǎn)運(yùn)到肺間質(zhì)內(nèi)，大容量全肺灌洗術(shù)不能把肺間質(zhì)內(nèi)的粉塵洗出來，治療效果遠(yuǎn)不如早期。另外，矽肺患者晚期常因有并發(fā)癥而不能行大容量全肺灌洗術(shù)治療。大容量全肺灌洗術(shù)雖然對(duì)塵肺患者的臨床癥狀及肺功能情況有一定的改善作用，但是目前仍然沒有相關(guān)證據(jù)表明全肺灌注能夠阻止矽肺的進(jìn)展，因此仍需要進(jìn)一步研究[18]。

三、肺移植

肺移植是肺部疾病終末期的重要治療手段之一，同時(shí)也是治療晚期矽肺最有希望的方法，尤其對(duì)于年輕病人更有意義。隨著手術(shù)技巧和設(shè)備的不斷改進(jìn)，矽肺患者終末期行肺移植的也逐漸多了起來，但是由于器官來源有限，手術(shù)費(fèi)用高昂，且肺移植術(shù)后矽肺患者長(zhǎng)期預(yù)后并不佳，因此目前臨床上肺移植尚無法廣泛采用[19]。

四、矽肺的干細(xì)胞療法

近年來關(guān)于干細(xì)胞治療肺損傷模型的報(bào)道越來越多[20]，其中骨髓干細(xì)胞被研究報(bào)道的最多，它能促進(jìn)肺實(shí)質(zhì)的再上皮化、減少肺部炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、降低肺組織重塑等[21-22]，從而改善肺功能，延緩矽肺的進(jìn)展。Lassance等人[23]在矽肺模型上應(yīng)用局部灌注骨髓干細(xì)胞(Bone Marrow-derived Cell ,BMDC)的方法，探索矽肺的治療新途徑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMDC能夠降低矽肺模型的炎性反應(yīng)，但該效果會(huì)在60天內(nèi)逐漸消退；2013年的后續(xù)試驗(yàn)表明，大劑量BMDC能夠延緩矽肺的進(jìn)展，該類干細(xì)胞療法成功的關(guān)鍵是抑制白介素-1(IL-1)受體的表達(dá)[24]。

2011年的一項(xiàng)報(bào)道顯示，通過在小鼠的矽肺模型上靜脈注入骨髓單核干細(xì)胞(Bone Marrow-derived Mononuclear Cell,BMMC)能夠預(yù)防性的降低肺損傷，并且能夠降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-1α(IL-1α)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming Growth Factor β，TGF-β)mRNA的表達(dá)。其后續(xù)研究表明BMMC能夠延緩肺纖維化的進(jìn)展，改善肺功能[25]。M. M. Morales等人[26]通過支氣管鏡在5位矽肺患者的雙肺灌注BMMC進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)來測(cè)試BMMC的安全性，經(jīng)過一年的隨訪未發(fā)現(xiàn)任何副作用，并且接受骨髓單核干細(xì)胞肺灌注的患者癥狀明顯改善。ZHAO等人[27]在兔子的硅肺模型上應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone Marrow derived Mesenchymal Stem Cell,BMSC) 也同樣取得了類似于BMMC的結(jié)果，同樣能降低矽肺模型中的肺纖維化、炎性反應(yīng)和抑制IL-1和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-αTNF-α)的表達(dá)。應(yīng)用BMSC的臨床試驗(yàn)中患者未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，患者經(jīng)過6個(gè)月的治療后，患者的肺功能明顯改善，并且一些患者的肺部矽結(jié)節(jié)出現(xiàn)減少[28]。對(duì)于BMSC的作用機(jī)制，Choi等人[29]提出了不同的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為BMSC所分泌的細(xì)胞外囊泡在矽肺的治療中起到了關(guān)鍵性的作用。另外還有的學(xué)者在矽肺模型上應(yīng)用胚胎干細(xì)胞進(jìn)行治療，結(jié)果顯示其同樣能夠延緩肺纖維化和降低死亡率[30]。矽肺的干細(xì)胞療法采用自身骨髓干細(xì)胞，并發(fā)癥極少，且有較好的臨床效果。但干細(xì)胞療法也存在一定缺點(diǎn)和不足，它需要持續(xù)較大劑量的干細(xì)胞，而患者的骨髓干細(xì)胞的獲取屬于有創(chuàng)操作，另外矽肺患者長(zhǎng)期存在的慢性炎癥反應(yīng)會(huì)影響骨髓干細(xì)胞的數(shù)量。因此干細(xì)胞療法在應(yīng)用于臨床時(shí)仍存在一定的困難。

小 結(jié)

矽肺傳統(tǒng)的治療藥物和方法未能獲得可觀的預(yù)后，硅肺的治療仍是世界性的難題。盡管目前對(duì)其治療的探索很多，像干細(xì)胞療法、針對(duì)細(xì)胞因子的靶向藥物等，通過細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在減少肺纖維化方面獲得了良好的治療效果，為今后臨床研究奠定了基礎(chǔ)，但真正能夠廣泛應(yīng)用于臨床且能夠改善患者癥狀、延長(zhǎng)患者生存期或延緩、逆轉(zhuǎn)肺纖維化的治療仍需進(jìn)一步的研究及大量的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

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2016-10-26]