林麗華，劉宏,2，劉必成,2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腎內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

·綜述·

脂蛋白(a)與慢性腎臟病患者心血管疾病研究進(jìn)展

林麗華1，劉宏1,2，劉必成1,2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腎內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

慢性腎臟病(CKD)患病率不斷上升，心血管疾病(CVD)是CKD患者的主要并發(fā)癥及致死原因。脂蛋白(a) [Lp(a)]與普通人群CVD的患病率及死亡率相關(guān)，其與CKD患者CVD的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。本文作者主要就Lp(a)、CKD和CVD三者的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述，為CKD患者CVD的臨床診斷和治療提供新思路。

脂蛋白(a)； 慢性腎臟病； 心血管疾??； 綜述

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)患病率不斷上升[1]， CKD患者心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的患病率是非CKD患者的9倍， 每年死于CVD的透析患者高達(dá)22%[2]，探索并干預(yù)其中的危險(xiǎn)因素對(duì)降低其死亡率具有重要意義。研究表明，脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，可顯著增加CVD患病率[3]。Lp(a)與CKD的進(jìn)程密切相關(guān)，高濃度、低分子量的Lp(a)可能是CKD患者CVD的危險(xiǎn)因素及診斷依據(jù)?，F(xiàn)就Lp(a)的結(jié)構(gòu)、代謝、治療及其與CKD患者CVD的相關(guān)性綜述如下。

1 Lp(a)的簡(jiǎn)介

Lp(a)由載脂蛋白B(apolipoprotein B,apoB)包繞脂質(zhì)核心構(gòu)成的低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)顆粒和載脂蛋白(a)[apolipoprotein (a),apo(a)]構(gòu)成，apo(a)由環(huán)狀結(jié)構(gòu)Ⅳ、Ⅴ(kringle Ⅳ、Ⅴ)和蛋白酶樣結(jié)構(gòu)組成[3]。kringle Ⅳ- 2可出現(xiàn)不同的拷貝數(shù)量，這是決定apo(a)序列大小、異質(zhì)性及分子質(zhì)量的重要因素[4]?，F(xiàn)今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了34種不同的apo(a)異質(zhì)體(isoform)，分子質(zhì)量變動(dòng)于400～700 kDa，一般按照kringle Ⅳ的拷貝數(shù)進(jìn)行分類，含≥22個(gè)kringle Ⅳ被稱為高分子量(high molecular weight,HMW)apo(a)異質(zhì)體，含<22個(gè)kringle Ⅳ則為低分子量(low molecular weight,LMW)apo(a)異質(zhì)體[5]。Lp(a)主要在肝臟中合成，其分解代謝途徑尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要通過肝臟和腎臟代謝[4]。 Lp(a)血漿濃度有較大的個(gè)體差異，濃度可以從小于1 mg·L-1到大于1000 mg·L-1，大多數(shù)正常人的濃度集中在300 mg·L-1以下。其濃度變化主要由Lp(a)基因異質(zhì)性決定，并且主要取決于apo(a)基因，基本不受年齡、飲食、肥胖、生活方式等因素影響[6]。

降低Lp(a)的治療方法有很多，但因效果欠佳、副作用較大、費(fèi)用高而不能廣泛運(yùn)用于臨床。煙酸可通過減少apo(a)轉(zhuǎn)錄和apoB分泌從而減少Lp(a)合成，是目前降Lp(a)效果最好的藥物，3 000 mg·d-1可使Lp(a)濃度降低約40%，感染、出血、胃腸道疾病是其主要副作用[7]；他汀類藥物也有較小的降Lp(a)作用，上調(diào)LDL受體表達(dá)是其主要機(jī)制，其對(duì)apo(a)的作用不詳；前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是近些年備受關(guān)注的新藥，有著較好的降Lp(a)效果，是否能夠減少CVD并降低其死亡率有待進(jìn)一步研究；脂蛋白單采是迄今最有效的治療方案，高費(fèi)用、有創(chuàng)性、迅速反彈是其主要特點(diǎn)[8]。

2 Lp(a)與CVD

許多研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的Lp(a)與普通人群CVD的患病率及死亡率相關(guān)。Kamstrup等[9]對(duì)哥本哈根市心臟研究所的77 901例患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)高濃度Lp(a)(>500 mg·L-1)組較低濃度Lp(a)(≤500 mg·L-1)組的心肌梗死患病率增加2到3倍。Zhu等[10]對(duì)679例冠脈造影確診的冠心病患者進(jìn)行橫斷面研究，多因素分析發(fā)現(xiàn)Lp(a)與冠脈病變支數(shù)(OR=1.23，P=0.002)和Gensini評(píng)分(OR=1.27，P<0.001)存在明顯的相關(guān)性。Fogacci等[11]隨訪1 215例無心血管基礎(chǔ)疾病的患者，發(fā)現(xiàn)低濃度Lp(a)組(平均濃度8.30 mg·dl-1)與中等濃度Lp(a)組(平均濃度18.00 mg·dl-1)、高濃度組(平均濃度30.00 mg·dl-1)相比，心血管患病率明顯下降(χ2=3.783，P=0.049；χ2=3.360，P=0.036 )，生存時(shí)間明顯延長(23.276vs22.813vs20.947年，P=0.004)，作者通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，Lp(a)=17.5 mg·dl-1是心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的臨界值(AUC=0.63，95%CI 0.50～0.76，P=0.049)。Nave等[12]將11個(gè)病例對(duì)照研究合并， Meta分析發(fā)現(xiàn)高濃度Lp(a)組有較高的缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，為低濃度組的4.10倍(P<0.01)，將9個(gè)隊(duì)列研究合并，發(fā)現(xiàn)前者是后者的3.63倍(n=2 280，P=0.01)。

Lp(a)致CVD的機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為與Lp(a)促進(jìn)粥樣斑塊形成作用有關(guān)：(1)apo(a)在結(jié)構(gòu)上與纖維蛋白溶解酶原相似，它可通過復(fù)雜的機(jī)制干擾其分解，促進(jìn)粥樣斑塊形成。該作用受Lp(a)分子量大小影響，與HMW apo(a)異質(zhì)體相比，LMW apo(a)異質(zhì)體更容易抑制纖維蛋白溶解，更易促進(jìn)斑塊形成[13]。(2)Lp(a)可誘導(dǎo)循環(huán)單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮趨化，促進(jìn)細(xì)胞間黏附因子- 1的表達(dá)以及巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)攝取，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[14]。(3)Lp(a)與其他物質(zhì)作用形成的復(fù)合物在促進(jìn)粥樣斑塊形成中也起著直接或者間接作用，如氧化磷脂可與apoB結(jié)合形成炎性氧化復(fù)合物，促進(jìn)粥樣斑塊形成[13]。(4)Lp(a)能夠抑制轉(zhuǎn)化因子- β的功能，致使平滑肌細(xì)胞增殖和遷移到血管內(nèi)膜，從而導(dǎo)致粥樣斑塊形成[15]。由于Lp(a)僅在靈長類動(dòng)物和人類中表達(dá)，基礎(chǔ)研究很難建立Lp(a)動(dòng)物模型，上述機(jī)制尚未完全證實(shí)。近期Ozawa等[16]建立了轉(zhuǎn)基因apo(a)微型豬模型，該模型對(duì)于研究Lp(a)在心血管中的作用有著重要意義。

3 Lp(a)與CKD

許多研究發(fā)現(xiàn)CKD患者大多存在Lp(a)濃度異常。Aggarwal等[17]發(fā)現(xiàn)CKD 5期患者的Lp(a)平均濃度幾乎是CKD 1、2期患者的5～10倍[(76.7±18.2) mg·dl-1vs(14.1±8.7) mg·dl-1，P<0.001]。Lin等[18]回顧性分析1 852例早期糖尿病腎病患者的血脂水平，Logist回歸模型顯示CKD2期與CKD1期相比，Lp(a)升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.17，P=0.005)。Kharrat等[19]將45例透析患者與45名健康志愿者進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，透析患者中Lp(a)>300 mg·L-1的占36%，而對(duì)照組中只占10%。

目前認(rèn)為CKD患者Lp(a)濃度異常機(jī)制為：(1)CKD患者腎功能受損，其對(duì)Lp(a)的濾過清除減少，從而導(dǎo)致濃度升高；(2)CKD患者蛋白丟失過多，可能反饋性促進(jìn)肝臟合成，造成Lp(a)合成增加及脂代謝紊亂；(3)CKD患者的微炎癥狀態(tài)可刺激急性時(shí)相蛋白CRP、Lp(a)等的釋放[20]。

此外，Lp(a)在CKD的進(jìn)展中也發(fā)揮作用，Yun等[21]隨訪560例糖尿病患者，按Lp(a)基線濃度三分位水平分組，平均隨訪10.1年，低濃度Lp(a)組(4.6～8.8 mg·dl-1)較高濃度Lp(a)組(31.6～65.3 mg·dl-1)的GFR明顯升高(1.74vs2.43 ml·min-1·1.73 m-2，P<0.001)。Lin等[22]對(duì)2 118例無腎臟并發(fā)癥的早期糖尿病患者隨訪5年，發(fā)現(xiàn)Lp(a)濃度≥30 mg·dl-1的患者，GFR以每年2.75 ml·min-1·1.73 m-2的速度下降，而Lp(a)濃度<30 mg·dl-1的患者，GFR的下降速度明顯減緩(每年1.01 ml·min-1·1.73 m-2)。

4 Lp(a)與CKD患者CVD

目前Lp(a)在腎臟病領(lǐng)域的研究相對(duì)較少，現(xiàn)有的臨床研究著重探討Lp(a)的血漿濃度、分子量大小與CKD患者CVD的相關(guān)性。Konishi等[23]選取904例GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2的非透析CKD患者，將其分為高濃度Lp(a)組[(42.0±22.6) mg·dl-1]和低濃度Lp(a)組[(12.5±5.7) mg·dl-1]，研究發(fā)現(xiàn)高濃度Lp(a)組與低濃度Lp(a)組相比，10年生存率顯著降低(41%vs55%，P=0.01)，且高濃度Lp(a)組心源性死亡也占較大比例(14.8%vs8.4%)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)是心血管事件(包括心源性死亡和急性冠脈綜合征)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.23，95%CI 1.01～1.50，P=0.04)。Aggarwal等[17]將60例不同時(shí)期的CKD患者分為CKD1～2期、CKD3～4期和CKD5期且進(jìn)入維持性血液透析3組，在6個(gè)月的隨訪中測(cè)定其頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度，發(fā)現(xiàn)與CKD1～2期相比，CKD3～4期和CKD5期頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度顯著增加[(0.5±0.08 ) mmvs(0.7±0.10) mmvs(0.8±0.16) mm，P<0.001]，且3組的Lp(a)濃度存在顯著差異，為內(nèi)膜厚度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。Kollerits等[5]在為期4年的多中心隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，在年齡<66歲的糖尿病腎病透析患者中，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.12，95%CI 1.02～1.23，P=0.02)、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.54，95%CI 1.05～2.24，P=0.03)隨著Lp(a)濃度的升高而顯著增加，LMW apo(a)異質(zhì)體只與全因死亡呈正相關(guān)(HR=1.38，95%CI 1.05～1.80，P=0.02)。Longenecker等[24]認(rèn)為Lp(a)異質(zhì)性可給質(zhì)量濃度( mg·dl-1)的測(cè)定帶來一定的誤差，因此作者采用酶聯(lián)免疫吸附方法測(cè)定Lp(a)摩爾濃度(nmol·L-1)、SDS- 瓊脂糖電泳后免疫印跡法測(cè)定Lp(a)分子量大小，對(duì)833例透析患者隨訪27.4個(gè)月，發(fā)現(xiàn)基線Lp(a)濃度≥53 nmol·L-1的透析患者較低濃度患者的CVD患病率增加30%～40%(HR=1.38，P=0.02)，且LMW apo(a)異質(zhì)體較HMW apo(a)異質(zhì)體更能預(yù)測(cè)CVD的發(fā)生(HR=1.58，P=0.000 5)。

上述研究表明，高濃度的Lp(a)、LMW apo(a)異質(zhì)體與CKD患者CVD患病率和預(yù)后相關(guān)，然而也有研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)濃度與之并無明顯相關(guān)性。在Kollerits等[5]的研究中，作者并未發(fā)現(xiàn)Lp(a)高濃度、LMW apo(a)異質(zhì)體與心源性死亡、心肌梗死、所有心源性疾病存在明顯相關(guān)性，作者認(rèn)為不同的CKD病因、不同的研究終點(diǎn)定義、種族差異等是導(dǎo)致研究差異的因素。Kronenberg等[25]統(tǒng)計(jì)440例血液透析患者半年內(nèi)的冠心病事件，發(fā)現(xiàn)Lp(a)濃度在冠心病組[(28.9±34.5) mg·dl-1]和非冠心病組[(21.2±22.9) mg·dl-1]間并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.28)。黃文瑾等[26]對(duì)118例維持性血液透析患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)心腦血管事件是否發(fā)生與Lp(a)濃度并無明顯相關(guān)性(P>0.05)。Bossola等[27]研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)濃度與中風(fēng)、短暫性腦缺血、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死和外周動(dòng)脈疾病等CVD無相關(guān)性(OR=0.999，95%CI 0.999～1.000，P=0.23)，作者認(rèn)為CKD疾病本身作為CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生干擾。Longenecker等[28]選取864例早期透析患者(平均透析1.6個(gè)月)，平均隨訪33.7個(gè)月，發(fā)現(xiàn)Lp(a)濃度<53 nmol·L-1與≥53 nmol·L-1之間CVD死亡率無顯著差異(29.9%vs26.0%，P=0.44)。作者認(rèn)為研究對(duì)象的年齡分布不均、基礎(chǔ)健康狀況差異較大是干擾研究結(jié)果的主要因素。

5 總結(jié)和展望

Lp(a)對(duì)早期識(shí)別冠心病、腦卒中，評(píng)估心血管疾病預(yù)后等具有重要意義。Lp(a)與CKD的進(jìn)程密切相關(guān)， Lp(a)濃度、分子量大小在CKD患者CVD的診斷及預(yù)后中的地位值得探究。目前相關(guān)研究存在很多爭(zhēng)議，主要原因如下：(1)CKD本身是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在進(jìn)行多因素分析時(shí)很難排除CKD本身的干擾，因此需要擴(kuò)大樣本，對(duì)不同時(shí)期的CKD患者逐一分析。(2)CKD存在較多的病因，如糖尿病作為原發(fā)病對(duì)Lp(a)濃度存在影響，因此需要對(duì)CKD患者進(jìn)行病因分類，排除干擾。(3)目前研究大多采用CVD患病率作為判定標(biāo)準(zhǔn)，該定義較為廣泛，容易產(chǎn)生誤差，因此可以運(yùn)用冠脈造影、腦血管造影、尸檢等CVD金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析。(4)隨著年齡的增長，CVD的危險(xiǎn)因素也隨之增多，許多研究未進(jìn)行年齡分層分析，造成研究誤差。

因此，Lp(a)與CKD患者CVD的相關(guān)性值得思考，今后還需開展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行更為深入的研究。目前缺乏可以廣泛運(yùn)用于臨床的Lp(a)治療方法，新藥的療效、心血管獲益值得進(jìn)一步研究。

[1] 湯濤濤,呂林莉,劉必成.microRNAs與腎臟纖維化[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2014,33(6):788- 793.

[2] GAITA D,MIHAESCU A,SCHILLER A.Of heart and kidney:a complicated love story[J].Eur J Prev Cardiol,2014,21(7):840- 846.

[3] HOOVER- PLOW J,HUANG M.Lipoprotein(a) metabolism:potential sites for therapeutic targets[J].Metabolism,2013,62(4):479- 491.

[4] MARANHAO R C,CARVALHO P O,STRUNZ C C,et al.Lipoprotein (a):structure,pathophysiology and clinical implications[J].Arq Bras Cardiol,2014,103(1):76- 84.

[5] KOLLERITS B,DRECHSLER C,KRANE V,et al.Lipoprotein(a) concentrations,apolipoprotein(a) isoforms and clinical endpoints in haemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus:results from the 4D Study[J].Nephrol Dial Transplant,2016,31(11):1901- 1908.

[6] STEIN E A,RAAL F.Future directions to establish lipoprotein(a) as a treatment for atherosclerotic cardiovascular disease[J].Cardiovasc Drugs Ther,2016,30(1):101- 108 .

[7] BOFFA M B.Emerging therapeutic options for lowering of lipoprotein(a):implications for prevention of cardiovascular disease[J].Curr Atheroscler Rep,2016,18(12):69.

[8] van CAPELLEVEEN J C,van der VALK F M,STROES E S.Current therapies for lowering lipoprotein(a) [J].J Lipid Res,2015,57(9):1612- 1618.

[9] KAMSTRUP P R,NORDESTGAARD B G.Lipoprotein(a) concentrations,isoform size,and risk of type 2 diabetes:a Mendelian randomisation study[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(3):220- 227.

[10] ZHU L,LU Z,ZHU L,et al.Plasma lipoprotein(a) levels are associated with the severity of coronaryheart disease in Han Chinese people[J].Turk J Med Sci,2016,46(4):1033- 1041.

[11] FOGACCI F,CICERO A F,D′ADDATO S,et al.Serum lipoprotein(a) level as long- term predictor of cardiovascular mortality in a large sample of subjects in primary cardiovascular prevention:data from the Brisighella Heart Study[J].Eur J Intern Med,2017,37:49- 55.

[12] NAVE A H,LANGE K S,LEONARDS C O,et al.Lipoprotein (a) as a risk factor for ischemic stroke:a meta- analysis[J].Atherosclerosis,2015,242(2):496- 503.

[13] KOSTNER K M,KOSTNER G M.Lipoprotein(a):a historical appraisal[J].J Lipid Res,2017,58(1):1- 14.

[14] WU H D,BERGLUND L,DIMAYUGA C,et al.High lipoprotein(a) levels and small apolipoprotein(a) sizes are associated with endothelial dysfunction in a multiethnic cohort[J].J Am Coll Cardiol,2004,43(10):1828- 1833.

[15] MANOCHA A,SRIVASTAVA L M.Lipoprotein (a):a unique independent risk factor for coronary artery disease[J].Indian J Clin Biochem,2016,31(1):13- 20.

[16] OZAWA M,HIMAKI T,OOKUTSU S,et al.Production of cloned miniature pigs expressing high levels of human apolipoprotein(a) in plasma[J].PLoS One,2015,10(7):e0132155.

[17] AGGARWAL H K,JAIN D,LATHAR M,et al.Lipoprotein- A and carotid intima media thickness as cardiovascular risk factors in patients of chronic kidney disease[J].Ren Fail,2010,32(6):647- 652.

[18] LIN J,REILLY M P,TEREMBULA K,et al.Plasma lipoprotein(a) levels are associated with mild renal impairment in type 2 diabetics independent of albuminuria[J].PLoS One,2014,9(12):e114397.

[19] KHARRAT I,JMAL A,JMAL L,et al.Alterations in lipidic metabolism in hemodialysis patients[J].Tunis Med,2012,90(7):537- 541.

[20] KAYSEN G A.The microinflammatory state in uremia:causes and potential consequences[J].J Am Soc Nephrol,2001,12(7):1549- 1557.

[21] YUN J S,AHN Y B,SONG K H,et al.Lipoprotein(a) predicts a new onset of chronic kidney disease in people with Type 2 diabetes mellitus[J].Diabet Med,2016,33(5):639- 643.

[22] LIN J,KHETARPAL S A,TEREMBULA K,et al.Relation of atherogenic lipoproteins with estimated glomerular filtration rate decline:a longitudinal study[J].BMC Nephrol,2015,16:130.

[23] KONISHI H,MIYAUCHI K,TSUBOI S,et al.Plasma lipoprotein(a) predicts major cardiovascular events in patients with chronic kidney disease who undergo percutaneous coronary intervention[J].Int J Cardiol,2016,205:50- 53.

[24] LONGENECKER J C,KLAG M J,MARCOVINA S M,et al.High lipoprotein(a) levels and small apolipoprotein(a) size prospectively predict cardiovascular events in dialysis patients[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(6):1794- 1802.

[25] KRONENBERG F,NEYER U,LHOTTA K,et al.The low molecular weight apo(a) phenotype is an independent predictor for coronary artery disease in hemodialysis patients:a prospective follow- up[J].J Am Soc Nephrol,1999,10(5):1027- 1036.

[26] 黃文瑾,劉必成.維持性血液透析患者脂質(zhì)代謝紊亂與心腦血管事件關(guān)系的臨床研究[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2012,31(6):720- 724.

[27] BOSSOLA M,TAZZA L,LUCIANI G,et al.OxPL/apoB,lipoprotein(a) and OxLDL biomarkers and cardiovascular disease in chronic hemodialysis patients[J].J Nephrol,2011,24(5):581- 588.

[28] LONGENECKER J C,KLAG M J,MARCOVINA S M,et al.Small apolipoprotein(a) size predicts mortality in end- stage renal disease:the CHOICE study[J].Circulation,2002,106:2812- 2818.

2016- 11- 27

2017- 06- 14

林麗華(1991-)，女，江蘇南通人，在讀碩士研究生。E- mail：lihualin1122@163.com

劉宏 E- mail：jstzliu@sina.com

林麗華，劉宏，劉必成. 脂蛋白(a)與慢性腎臟病患者心血管疾病研究進(jìn)展.東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,36(5)：852- 855.

R692

A

1671- 6264(2017)05- 0852- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.034

(本文編輯：何彥梅)