黃韜，胡麗麗，周軍

(連云港市第一人民醫(yī)院 甲乳外科，江蘇 連云港 222002)

·綜述·

難治性分化型甲狀腺癌的研究進(jìn)展

黃韜，胡麗麗，周軍

(連云港市第一人民醫(yī)院 甲乳外科，江蘇 連云港 222002)

甲狀腺癌是最常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。分化型甲狀腺癌約占全部甲狀腺癌的85%以上，主要包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)與甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)兩種病理類型，一般預(yù)后較好，但仍有約10%的病例經(jīng)常規(guī)治療效果不佳，此類病人多對放射性碘治療不敏感，且有1個(gè)或多個(gè)癌基因的突變，易發(fā)生術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本文作者綜述了難治性分化型甲狀腺癌常見的基因變異位點(diǎn)及靶向治療的最新研究進(jìn)展。

分化型甲狀腺癌； 放射性碘治療； 基因突變； 靶向治療； 綜述

甲狀腺癌是最常見的頭頸部腫瘤，也是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤[1]，甲狀腺癌根據(jù)組織類型不同可以分為多種病理類型，其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)與濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)最為常見，兩者均起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞，腫瘤較惰性，一般預(yù)后良好；低分化癌及未分化癌亦起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差；而甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)則起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，常有遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。其中以PTC最為常見。

1 診 斷

PTC約占全部甲狀腺癌的85%，由于影像檢查技術(shù)的進(jìn)步，近40年來甲狀腺癌的發(fā)病率上升了近3倍[2]。PTC臨床上以單發(fā)結(jié)節(jié)最為常見，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率很低，全基因組測序技術(shù)顯示這些特點(diǎn)與其基因一致性有關(guān)[3]。長期以來PTC一直被認(rèn)為是一種獨(dú)立的、單一的甲狀腺癌病理類型，但近年來的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路的變異位點(diǎn)不同，乳頭狀癌存在多種基因突變位點(diǎn)，其中BRAF V600E變異最多，占全部變異的60%；RAS變異約占15%，位列第2；基因重排導(dǎo)致的BRAF激酶或酪氨酸激酶受體如RET、NTRK或ALK等蛋白結(jié)構(gòu)異常約占12%，其余13%變異原因尚不清楚[4]。

正常甲狀腺濾泡細(xì)胞分化是經(jīng)RTK- RAS- RAF- MEK- ERK的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase, MAPK)信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)的，這一調(diào)控過程受到ERK對RAF與RTK- RAS的負(fù)反饋調(diào)控，故突變的BRAF、RAS和RTK能夠不同程度地影響這一信號(hào)傳導(dǎo)途徑。經(jīng)典型及高柱狀亞型PTC多有BRAF基因的變異，約占總數(shù)的60%，BRAF V600E突變約占60%，常見于經(jīng)典型及高柱狀型，這種情況下正常的RAF蛋白被變異的BRAF V600E蛋白替換，由于變異蛋白對ERK的負(fù)反饋調(diào)節(jié)反應(yīng)很差，不能起到調(diào)控的作用，因此RTK突變引起的信號(hào)輸出最多，分化也較差，且與碘攝取和代謝無關(guān)。因此淋巴轉(zhuǎn)移率及術(shù)后復(fù)發(fā)率均較高，且對放射性碘治療敏感性差[5- 7]。RAS基因突變約占13%，常在濾泡亞型PTC中發(fā)生，常經(jīng)血行轉(zhuǎn)移而區(qū)域淋巴結(jié)陰性。與BRAF突變型不同，本型主要是通過抑制信號(hào)傳導(dǎo)下游的負(fù)反饋機(jī)制導(dǎo)致發(fā)病，且依賴于碘的攝取與代謝，故放射性碘治療敏感，且由于RAS的突變，RAS- RAF的信號(hào)較正常減弱，最終本型信號(hào)最弱，分化也最好。相比起來，變異的RTK融合蛋白(RET>NTRK>其他)突變型約占15%，這一類突變多為經(jīng)典型PTC。與RAS突變型類似，本型同樣是通過抑制信號(hào)傳導(dǎo)下游的負(fù)反饋機(jī)制導(dǎo)致發(fā)病，亦依賴于碘的攝取與代謝，不同的是，RAF負(fù)反饋機(jī)制僅能抑制NTRK- RAS的傳導(dǎo)過程而不能抑制RET- RAS的傳導(dǎo)過程，本型信號(hào)輸出介于上述兩型之間，分化較BRAF突變型好，但較RAS突變型差[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，對BRAF V600E突變的甲狀腺乳頭狀癌模式小鼠應(yīng)用MEK的抑制劑司美替尼(selumetinib)能夠減少ERK的激活，修復(fù)碘化鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能[6]；Ho等[9]則報(bào)道1例放射性碘治療不敏感的甲狀腺乳頭狀癌伴肺轉(zhuǎn)移病人應(yīng)用司美替尼后，正電子發(fā)射斷層顯像/X 線計(jì)算機(jī)體層成像技術(shù)(PET/CT)檢查顯示，其肺部轉(zhuǎn)移灶攝取碘- 124明顯增加，也與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相符。值得一提的是，最近有部分學(xué)者將有包膜非侵襲性濾泡亞型PTC定義為良性腫瘤，并重新命名為“具有乳頭樣特征的非侵襲性濾泡狀甲狀腺腺瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasms with papillary- like nuclear features,NIFT- P)”[10]，也許以后這部分病人將不再歸為癌癥患者之列。

暴露于輻射尤其是放射性碘的輻射是PTC發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，1945年廣島和長崎的原子彈爆炸及1986年切爾諾貝利核泄漏事件發(fā)生后，受害人群尤其是學(xué)齡前兒童的PTC發(fā)病率明顯上升，同樣的情況也出現(xiàn)在接受頭頸部外放療后人群中[11]。然而長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，無論成人還是兒童，這一類型的PTC患者疾病相關(guān)死亡率(disease- specific mortality,DSM)都很低。

Gudmundsson等[12]的研究顯示：9號(hào)染色體長臂22區(qū)33帶(9q22.33)和14號(hào)染色體長臂13區(qū)3帶(14q13.3)的基因變異者罹患分化型甲狀腺癌的危險(xiǎn)度較高。這兩個(gè)部分分別編碼FOXE1和NKX2- 1基因，而這兩者的表達(dá)產(chǎn)物正是甲狀腺發(fā)育和分化的主要調(diào)控者。家族性分化型甲狀腺癌占總數(shù)的3%～9%，常作為某些惡性腫瘤綜合征如Cowden綜合征(10q23.3，編碼PTEN基因)、家族性腺瘤性息肉病(5q21，編碼APC基因)、Werner綜合征(8p11- 12，編碼WRN基因)等的組成部分之一出現(xiàn)，表現(xiàn)為首發(fā)患者的一級(jí)親屬不同程度地患有同種綜合征。最近Gara等[13]發(fā)現(xiàn)HABP2基因可能與PTC的遺傳性相關(guān)，然而其正確性仍有待觀察[14]。

FTC占全部甲狀腺惡性腫瘤的2%～5%[15]，與濾泡亞型PTC類似，F(xiàn)TC常伴有RAS基因變異或PAX8- PPARG融合癌基因的變異[16]，這部分患者的預(yù)后及遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移可能與腫瘤大小、病人年齡及血管侵犯程度密切相關(guān)。遺傳學(xué)研究顯示嗜酸細(xì)胞癌可能是FTC的一個(gè)亞型[17]，易發(fā)生包膜外及血管侵犯，以骨及肺的轉(zhuǎn)移最為常見，且對放射性碘劑治療反應(yīng)較差。

超聲檢查能夠識(shí)別絕大多數(shù)的甲狀腺惡性腫瘤，是甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的首選檢查。最長徑<1 cm的PTC被稱為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinomas,PTMC)，約有30%的成人均可能發(fā)生PTMC，然而絕大多數(shù)的PTMC終身無明顯臨床表現(xiàn)。因此除非出現(xiàn)甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者有家族性甲狀腺癌病史、輻射暴露等高危因素，不推薦對PTMC行組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)活檢。

盡管細(xì)胞學(xué)檢查能夠診斷結(jié)節(jié)的良惡性，仍有20%～30%的病例難以鑒別[18]。目前已有兩種新的分子診斷法可以提高診斷的準(zhǔn)確率。Afirma是一種基因表達(dá)檢測的專利試劑盒，其陰性預(yù)測值高，能夠幫助判斷可疑結(jié)節(jié)中的良性結(jié)節(jié)[19]。另一方面，使用新一代測序技術(shù)的測序盤能夠檢測可疑結(jié)節(jié)是否存在甲狀腺癌相關(guān)癌基因與抗癌基因的突變，陽性預(yù)測值與陰性預(yù)計(jì)值均較高，與細(xì)胞學(xué)檢查合用能夠提高診斷的準(zhǔn)確率[20]。這兩種新診斷手段的出現(xiàn)能夠幫助鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，從而降低不必要手術(shù)的發(fā)生率，雖然前景可期，但仍需要大樣本的研究數(shù)據(jù)證實(shí)其可靠性。

2 手術(shù)治療

腺葉切除或全葉切除術(shù)是當(dāng)前最常用的手術(shù)方式，適用于腫塊最長徑在1～4 cm之間甲狀腺癌[21]。而對于腫塊最長徑<1 cm的PTMC而言，有前瞻性研究顯示其絕大多數(shù)為非進(jìn)展性，因此部分病人可以推遲手術(shù)或不手術(shù)[22]?？紤]到PTC及FTC的良好預(yù)后，我們不推薦在對T1或T2期且無局部侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者行甲狀腺全葉切除術(shù)的同時(shí)進(jìn)行預(yù)防性的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，若腫瘤最長徑>4 cm，則推薦在行甲狀腺全葉切除術(shù)的同時(shí)行頸部淋巴結(jié)選擇性清掃術(shù)。

分化型甲狀腺癌的10年生存率高達(dá)95%以上，美國抗癌協(xié)會(huì)(the American Joint Commission on Cancer,AJCC)根據(jù)患者年齡、腫塊大小、侵犯程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移位置、有無遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移等指標(biāo)制定了分化型甲狀腺癌的分級(jí)指南。然而考慮到AJCC指南并沒有進(jìn)行復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度與死亡危險(xiǎn)度的評估，僅根據(jù)腫塊組織學(xué)類型、遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移情況、主要分子標(biāo)記和對治療的敏感度等指標(biāo)籠統(tǒng)歸納了一小部分具有潛在死亡風(fēng)險(xiǎn)的病例。因此有學(xué)者建議對分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行全程隨訪，通過了解患者對治療的反應(yīng)程度來評估患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡的危險(xiǎn)度[23]。

最新指南新增了項(xiàng)目以全面評估患者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度，其中以分子標(biāo)記最有價(jià)值。BRAF V600E基因一直被認(rèn)為是PTC淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移最主要的影響因素之一，然而大部分研究顯示其單發(fā)突變并未增加PTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[24]。 TERT突變約發(fā)生在9%的PTC病例中，這些突變影響ETS轉(zhuǎn)錄因子家族與DNA的結(jié)合，導(dǎo)致端粒酶的錯(cuò)誤激活[25]，而這一連串的錯(cuò)誤又會(huì)引起細(xì)胞的無限制增殖甚至其他相關(guān)基因的突變，最終導(dǎo)致PTC的發(fā)生。大樣本的隨訪也證實(shí)，同時(shí)有BRAF V600E和TERT基因突變的PTC患者無進(jìn)展生存時(shí)間明顯短于單純BRAF V600E基因突變的病人[26]。盡管如此，相關(guān)分子機(jī)制的研究仍存在眾多謎團(tuán)，針對這一研究結(jié)果的治療手段仍需要更多證據(jù)支持才能夠進(jìn)入臨床應(yīng)用。

大部分分化型甲狀腺癌患者術(shù)后都會(huì)接受大劑量甲狀腺激素以抑制促甲狀腺素(thyrotropin,TSH)的分泌，治療量根據(jù)病情變化而改變。然而大部分BRAF突變型PTC的TSH受體低表達(dá)[4]，目前尚不清楚TSH抑制治療是否對此型有效。

中低?；颊咄ǔ？尚蓄i部彩超檢查及血清甲狀腺球蛋白(thyrglobulin,TG)水平隨訪。如患者合并有橋本甲狀腺炎，其血清抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibody,TGAb)水平常升高，可能影響血清TG水平測定，但TGAb持續(xù)升高或維持在較高水平高度提示甲狀腺癌復(fù)發(fā)。診斷性放射性碘檢查敏感度低，不適用于隨訪項(xiàng)目，僅適合在有明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)進(jìn)行。部分影像學(xué)檢查如FDG- PET掃描能夠協(xié)助定位轉(zhuǎn)移灶，確定轉(zhuǎn)移灶后可選擇手術(shù)或射頻消融等手段切除[27- 28]。

3 放射性碘治療

甲狀腺濾泡細(xì)胞能夠攝取碘劑并合成TG，部分分化較好的分化型甲狀腺癌細(xì)胞也有類似的功能，放射性碘治療就是利用這一特性達(dá)到放射治療的目的。盡管目前尚無強(qiáng)有力的證據(jù)支持甲狀腺全葉切除術(shù)后接受放射性碘治療有明顯獲益，大部分患者術(shù)后仍然接受了內(nèi)照射治療。有回顧性研究顯示，低?；颊叩膹?fù)發(fā)率與死亡率均很低，接受放射性碘治療后預(yù)后并無改善，因此當(dāng)前不再推薦低?；颊咝g(shù)后接受內(nèi)照射治療[29]。此研究同樣發(fā)現(xiàn)中危患者接受放射性碘治療后的預(yù)后改善并不明顯。然而令人欣喜的是，術(shù)后TG維持在較高水平的患者接受30或100 mCi碘- 131治療，能夠?qū)w內(nèi)殘余的甲狀腺組織進(jìn)行毀滅性的放射性損傷，且行放射性碘治療前無需停用甲狀腺素或注射TSH協(xié)助放射性碘的富集[30]。

BRAF變異的分化型甲狀腺癌多對放射性碘治療不敏感，碘轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝相關(guān)基因表達(dá)均很低[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，BRAF V600E模式大鼠相關(guān)基因表達(dá)降低，對碘的攝取減少，因此對放射性碘治療不敏感，應(yīng)用RAF或MEK抑制劑能夠起到良好的治療效果[6]。一項(xiàng)MEK抑制劑司美替尼的臨床試驗(yàn)顯示：應(yīng)用司美替尼后，全部20例有遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移且對放射性碘治療不敏感的患者中有14例患者的轉(zhuǎn)移灶攝碘明顯增加，其中有8例患者行碘- 131治療后得到了肯定的療效[9]。與此同時(shí)，BRAF抑制劑達(dá)拉菲尼的臨床試驗(yàn)也得到了類似的結(jié)果[32]。目前，司美替尼已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段，意在評估司美替尼能否提高局部復(fù)發(fā)患者放射性碘治療的療效。

4 難治性甲狀腺癌的全身治療

一般來說甲狀腺癌生物學(xué)上較為惰性，但臨床上約有10%的病人發(fā)生局部復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。作為難治性甲狀腺癌的最后一道防線，大多數(shù)醫(yī)師僅在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、累及重要臟器且對局部治療無效時(shí)采用全身治療方案，有研究顯示：單用姑息性放療或聯(lián)合局部治療或小劑量化療能夠控制已發(fā)生轉(zhuǎn)移或難以切除的甲狀腺癌的進(jìn)展[33- 34]，對骨轉(zhuǎn)移病人應(yīng)用雙膦酸鹽能夠取得良好的療效，抗NF- κB受體配體抗體激動(dòng)劑亦能治療骨轉(zhuǎn)移，但尚無前瞻性研究結(jié)果證實(shí)其有效性[33]。

目前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)索拉非尼和樂伐替尼兩種靶向治療藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，三期臨床試驗(yàn)顯示這兩種藥物對已發(fā)生轉(zhuǎn)移且放射性碘治療抵抗的甲狀腺癌具有良好的療效，能夠明顯延長患者的無進(jìn)展生存期[34- 35]。盡管暫無兩藥之間的比較研究，但現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示樂伐替尼療效可能優(yōu)于索拉非尼[36]。其他血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體的多激酶抑制劑也已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)階段，結(jié)果亦顯示這類靶向藥物對分化型甲狀腺癌有效[37]，本類藥物的作用機(jī)制尚不明確，可能與抑制多種癌基因表達(dá)有關(guān)[38]，腫瘤發(fā)生時(shí)組織形態(tài)和極性的改變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，這時(shí)VEGF受體首先被激活，因此抑制VEGF的信號(hào)傳導(dǎo)就能夠起到治療腫瘤的作用[39]。索拉非尼和樂伐替尼能夠抑制VEGF受體1、2、3，從而起到抑制血管生成的作用，但此類藥物的其他作用仍然有待進(jìn)一步研究。

難治性甲狀腺癌通常存在基因突變，這些突變的基因位點(diǎn)也可能成為新的治療靶點(diǎn)，其中最常見的就是BRAF V600E基因突變[40]，故RAF選擇性抑制劑能夠?qū)Σ糠职锽RAF基因突變的惡性腫瘤有效。有文獻(xiàn)報(bào)道維羅非尼(vemurafinib)對有BRAF突變的黑色素瘤、毛細(xì)胞白血病[41- 42]有效率很高，但對有BRAF突變的結(jié)直腸癌效果不佳，這可能是由于信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)激活方式不同導(dǎo)致療效不良[43]。類似的治療抵抗現(xiàn)象也出現(xiàn)在BRAF突變的甲狀腺癌細(xì)胞系和鼠類動(dòng)物模型上，二期臨床試驗(yàn)顯示，應(yīng)用維羅非尼治療難治性BRAF突變PTC的有效率為38.5%，稍低于相對應(yīng)的黑色素瘤患者，這可能與人表皮生長因子受體3(human epidermal growth factor receptor 3,Her3)的激活有關(guān)[44]。RAF抑制劑與MEK抑制劑、Her3抑制劑的聯(lián)合臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，也取得了一定的進(jìn)展，其他突變蛋白的靶向治療藥物也在研發(fā)當(dāng)中。

5 總結(jié)與展望

難治性分化型甲狀腺癌在臨床上并不罕見，常表現(xiàn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多較早、放射性碘治療效果不佳等，多伴有1個(gè)或多個(gè)癌基因的突變，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的重視[45]。現(xiàn)有的研究結(jié)果提供了兩種治療策略：一是抑制腫瘤新生血管的生成，二是阻止突變基因的表達(dá)。目前針對其突變基因表達(dá)及信號(hào)傳導(dǎo)通路的靶向治療藥物已證實(shí)對本病有不錯(cuò)的療效，即將甚至已經(jīng)進(jìn)入臨床，期待在不久的將來難治性分化型甲狀腺癌不再難治。

[1] 伊丹丹,黃韜,宋鵬,等.甲狀腺微小乳頭狀癌手術(shù)方式對腫瘤復(fù)發(fā)影響的meta分析[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,36(1):48- 52.

[2] DAVIES L,WELCH H G.Current thyroid cancer trends in the United States[J].JAMA Otolaryngol Head Neck Surg,2014,140(4):317- 322.

[3] LAWRENCE M S,STOJANOV P,POLAK P,et al.Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer- associated genes[J].Nature ,2013,499(7457):214- 218.

[4] Cancer Genome Atlas Research Network.Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma[J].Cell,2014,159(3):676- 690.

[5] MONTERO- CONDE C,RUIZ- LLORENTE S,DOMINGUEZ J M,et al.Relief of feedback inhibition of HER3 transcription by RAF and MEK inhibitors attenuates their antitumor effects in BRAF- mutant thyroid carcinomas[J].Cancer Discov,2013,3(5):520- 533.

[6] LITO P,PRATILAS C A,JOSEPH E W,et al.Relief of profound feedback inhibition of mitogenic signaling by RAF inhibitors attenuates their activity in BRAFV600E melanomas[J].Cancer Cell,2012,22(5):668- 682.

[7] POULIKAKOS P I,ZHANG C,BOLLAG G,et al.RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild- type BRAF[J].Nature,2010,464(7287):427- 430.

[8] SABRA M M,DOMINGUEZ J M,GREWAL R K,et al.Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodine- avid distant metastases[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(5):E829- 836.

[9] HO A L,GREWAL R K,LEBOEUF R,et al.Selumetinib- enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer[J].N Engl J Med,2013,368(7):623- 632.

[10] NIKIFOROV Y E,SEETHALA R R,TALLINI G,et al.Nomenclature revision for encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma:a paradigm shift to reduce overtreatment of indolent tumors[J].JAMA Oncol,2016,2(8):1023- 1029.

[11] RABES H M,DEMIDCHIK E P,SIDOROW J D,et al.Pattern of radiation- induced RET and NTRK1 rearrangements in 191 post- chernobyl papillary thyroid carcinomas:biological,phenotypic,and clinical implications[J].Clin Cancer Res,2000,6(3):1093- 1103.

[12] GUDMUNDSSON J,SULEM P,GUDBJARTSSON D F,et al.Common variants on 9q22.33 and 14q13.3 predispose to thyroid cancer in European populations[J].Nat Genet,2009,41(4):460- 464.

[13] GARA S K,JIA L,MERINO M J,et al.Germline HABP2 mutation causing familial nonmedullary thyroid cancer[J].N Engl J Med,2015,373(5):448- 455.

[14] SAHASRABUDHE R,ESTRADA A,LOTT P,et al.The 8q24 rs6983267G variant is associated with increased thyroid cancer risk[J].Endocr Relat Cancer,2015,22(5):841- 849.

[15] TOMSIC J,FULTZ R,LIYANARACHCHI S,et al.HABP2 G534E variant in papillary thyroid carcinoma[J].PLoS One,2016,11(1):e0146315.

[16] SOBRINHO- SIM?ES M,ELOY C,MAGALHES J,et al.Follicular thyroid carcinoma[J].Mod Pathol,2011,24(Suppl 2):S10- 18.

[17] LANDA I,GANLY I,CHAN T A,et al.Frequent somatic TERT promoter mutations in thyroid cancer:higher prevalence in advanced forms of the disease[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(9):E1562- 1566.

[18] CIBAS E S,ALI S Z.The bethesda system for reporting thyroid cytopathology[J].Am J Clin Pathol,2009,132(5):658- 665.

[19] SANTHANAM P,KHTHIR R,GRESS T,et al.Gene expression classifier for the diagnosis of indeterminate thyroid nodules:a meta- analysis[J].Med Oncol,2016,33(2):14.

[20] NIKIFOROV Y E,CARTY S E,CHIOSEA S I,et al.Impact of the multi- gene ThyroSeq next- generation sequencing assay on cancer diagnosis in thyroid nodules with atypia of undetermined significance/follicular lesion of undetermined significance cytology[J].Thyroid,2015,25(11):1217- 1223.

[21] HAUGEN B R,ALEXANDER E K,BIBLE K C,et al.2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer:the American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer[J].Thyroid,2016,26(1):1- 133.

[22] ODA H,MIYAUCHI A,ITO Y,et al.Incidences of unfavorable events in the management of low- risk papillary microcarcinoma of the thyroid by active surveillance versus immediate surgery[J].Thyroid,2016,26(1):150- 155.

[23] TUTTLE R M,TALA H,SHAH J,et al.Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation:using response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new American Thyroid Association staging system[J].Thyroid,2010,20(12):1341- 1349.

[24] XING M,ALZAHRANI A S,CARSON K A,et al.Association between BRAF V600E mutation and recurrence of papillary thyroid cancer[J].J Clin Oncol,2015,33(1):42- 50.

[25] HUANG F W,HODIS E,XU M J,et al.Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma[J].Science,2013,339(6122):957- 959.

[26] XING M,LIU R,LIU X,et al.BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence[J].J Clin Oncol,2014,32(25):2718- 2726.

[27] HAY I D,LEE R A,DAVIDGE- PITTS C,et al.Long- term outcome of ultrasound- guided percutaneous ethanol ablation of selected “recurrent” neck nodal metastases in 25 patients with TNM stages Ⅲ or Ⅳ A papillary thyroid carcinoma previously treated by surgery and 131I therapy[J].Surgery,2013,154(6):1448- 1454.

[28] TUFANO R P,CLAYMAN G,HELLER K S,et al.Management of recurrent/persistent nodal disease in patients with differentiated thyroid cancer:a critical review of the risks and benefits of surgical intervention versus active surveillance[J].Thyroid,2015,25(1):15- 27.

[29] SCHVARTZ C,BONNETAIN F,DABAKUYO S,et al.Impact on overall survival of radioactive iodine in low- risk differentiated thyroid cancer patients[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(5):1526- 1535.

[30] SCHLUMBERGER M,CATARGI B,BORGET I,et al.Strategies of radioiodine ablation in patients with low- risk thyroid cancer[J].N Engl J Med ,2012,366(18):1663- 1673.

[31] WANG W,LARSON S M,TUTTLE R M,et al.Resistance of [18f]- fluorodeoxyglucoseavid metastatic thyroid cancer lesions to treatment with high- dose radioactive iodine[J].Thyroid,2001,11(12):1169- 1175.

[32] ROTHENBERG S M,MCFADDEN D G,PALMER E L,et al.Redifferentiation of iodine- refractory BRAF V600 Emutant metastatic papillary thyroid cancer with dabrafenib[J].Clin Cancer Res,2015,21(5):1028- 1035.

[33] ORITA Y,SUGITANI I,TODA K,et al.Zoledronic acid in the treatment of bone metastases from differentiated thyroid carcinoma[J].Thyroid,2011,21(1):31- 35.

[34] SCHLUMBERGER M,TAHARA M,WIRTH L J,et al.Lenvatinib versus placebo in radioiodine- refractory thyroid cancer[J].N Engl J Med,2015,372(7):621- 630.

[35] BROSE M S,NUTTING C M,JARZAB B,et al.Sorafenib in radioactive iodine- refractory,locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer:a randomised,double- blind,phase 3 trial[J].Lancet,2014,384(9940):319- 328.

[36] DUNN L,FAGIN J A.Therapy:lenvatinib and radioiodine- refractory thyroid cancers[J]. Nat Rev Endocrinol,2015,11(6):325- 327.

[37] BIBLE K C,SUMAN V J,MOLINA J R,et al.Efficacy of pazopanib in progressive,radioiodine- refractory,metastatic differentiated thyroid cancers:results of a phase 2 consortium study[J].Lancet Oncol,2010,11(10):962- 972.

[38] HICK A C,DELMARCELLE A S,BOUQUET M,et al.Reciprocal epithelial:endothelial paracrine interactions during thyroid development govern follicular organization and C- cells differentiation[J].Dev Biol,2013,381(1):227- 240.

[39] JAIN R K.Antiangiogenesis strategies revisited:from starving tumors to alleviating hypoxia[J].Cancer Cell,2014,26(5):605- 622.

[40] LANDA I,IBRAHIMPASIC T,BOUCAI L,et al.Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers[J].J Clin Invest,2016,126(3):1052- 1066.

[41] CHAPMAN P B,HAUSCHILD A,ROBERT C,et al.Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation[J].N Engl J Med,2011,364(26):2507- 2516.

[42] TIACCI E,PARK J H,de CAROLIS L,et al.Targeting mutant BRAF in relapsed or refractory hairy- cell leukemia[J].N Engl J Med,2015,373(18):1733- 1747.

[43] KOPETZ S,DESAI J,CHAN E,et al.Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic BRAF- mutated colorectal cancer[J] J Clin Oncol,2015,33(34):4032- 4038.

[44] BROSE M S,CABANILLAS M E,COHEN E E,et al.Vemurafenib in patients with BRAF(V600E)- positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine:a non- randomised,multicentre,open- label,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(9):1272- 1282.

[45] 劉軍,蘇磊,桑劍鋒,等.頸部低位領(lǐng)式切口行甲狀腺癌擇區(qū)性頸清掃的臨床應(yīng)用[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,34(4):572- 576.

2016- 11- 13

2017- 06- 21

黃韜(1990-)，男，江蘇連云港人，住院醫(yī)師。E- mail：lyghuangtao@163.com

周軍 E- mail: zhoujundoctor@aliyun.com

黃韜，胡麗麗，周軍. 難治性分化型甲狀腺癌的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,36(5)：876- 881.

R736.1

A

1671- 6264(2017)05- 0876- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.040

(本文編輯：何彥梅)