徐東升， 王引明， 殷曉菁， 胡玲玲， 孔 亮

缺血性腦血管病患者血清RBP水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性研究

徐東升， 王引明， 殷曉菁， 胡玲玲， 孔 亮

目的 探討缺血性腦血管病(ICD)患者頸動脈粥樣硬化性斑塊與視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)含量的關(guān)系。方法 選取121例ICD患者和95例正常對照者，檢測血清RBP水平；同時(shí)檢測ICD組、對照組患者血清UA和血漿DD、FIB水平。對于ICD患者結(jié)合其頸動脈超聲檢查結(jié)果，又分為無斑塊組(57例)、頸動脈穩(wěn)定斑塊組(32例)、頸動脈不穩(wěn)定斑塊組(32例)；測定并比較各組血清RBP水平。結(jié)果 ICD組血清RBP水平顯著高于正常對照組(P<0.05)；在ICD患者中，頸動脈穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組血清RBP水平較無斑塊組有明顯升高(均P<0.05)；另外頸動脈不穩(wěn)定斑塊組血清RBP水平顯著要高于穩(wěn)定斑塊組(P<0.05)。線性相關(guān)分析表明RBP水平與UA、DD、FIB水平無相關(guān)性(r=0.149、0.056、0.065,均P>0.05)；Logistic回歸分析結(jié)果顯示：RBP是發(fā)生頸動脈粥樣斑塊的一個(gè)危險(xiǎn)因素(OR=2.318，95%CI0.007～0.721)。結(jié)論 血清RBP可能與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并且可能與ICD患者動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)。

缺血性腦血管??； 頸動脈斑塊； 視黃醇結(jié)合蛋白

缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICD)指供應(yīng)腦的頸動脈和(或)椎基底動脈等血管發(fā)生狹窄或者閉塞，使腦暫時(shí)或持續(xù)供血不足，導(dǎo)致的顱內(nèi)腦實(shí)質(zhì)發(fā)生缺血性損傷或壞死的總稱[1]，包括短暫性腦缺血(transcient ischemic attacks，TIA)、急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)等疾病。ICD是我國中老年人群的最為常見腦血管疾病之一，它有起病較急、死亡率與致殘率較高、易再發(fā)以及發(fā)病年輕化等特點(diǎn)[2]。而動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是ICD的十分重要的病理基礎(chǔ)之一[3，4]。視黃醇結(jié)合蛋白(retinolbinding protein,RBP)是肝臟細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的一種起轉(zhuǎn)運(yùn)作用的生物活性的蛋白，具有結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)視黃醇及其衍生物等功能。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，RBP具有參與胰島素抵抗、導(dǎo)致脂質(zhì)與尿酸代謝紊亂、促進(jìn)炎癥反應(yīng)等作用[5]。它參與了AS的發(fā)生、發(fā)展，可能導(dǎo)致動脈內(nèi)粥樣斑塊發(fā)生破裂[6]，導(dǎo)致最終發(fā)生ICD。

本研究對ICD患者行頸動脈彩色超聲學(xué)檢查，同時(shí)檢測其血漿RBP的水平，并以此探討血漿RBP水平是否能成為預(yù)測ICD患者頸動脈內(nèi)不穩(wěn)定性斑塊的可靠血液標(biāo)志物，為今后ICD的防治工作提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月-2016年7月在本院住院治療的ICD患者121例，包括ACI96例，TIA25例，共含男性65例，女性56例；年齡為36～92歲，平均為(66.47±11.87)歲；所有ICD病例都符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議上制定的腦梗死或TIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，即予頭部MRI或者CT檢查后確診。腦梗死病例納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病3 d內(nèi)入院；有詳細(xì)的病史資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血、顱內(nèi)腫瘤、腦栓塞、血管炎等自身免疫性疾病所致腦梗死、多發(fā)性硬化等。TIA病例納入標(biāo)準(zhǔn)：有詳細(xì)的病史資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除腦梗死、腦出血、癲癇、顱內(nèi)腫瘤、腦膿腫等。對照組95例，為本院同期體檢的患者，含男性48例，女性47例；年齡為40～90歲，平均為(67.72±11.67)歲。所有標(biāo)本的采集均經(jīng)過患者或其家屬知情并同意。

1.2 研究方法

1.2.1 頸動脈彩色超聲學(xué)檢測 入選患者都接受頸動脈彩色超聲學(xué)檢查，使用荷蘭飛利浦公司產(chǎn)的HD11型彩色超聲顯像儀，探頭頻率7.5 Hz。測定雙側(cè)頸動脈內(nèi)-中膜的厚度(IMT)，IMT的定義：管腔內(nèi)膜交界面至管腔中膜、外膜交界面間的垂直距離，如果IMT<1.0 mm時(shí)為正常；若1.0 mm≤IMT<1.5 mm 時(shí)，定義是內(nèi)膜增厚；而局部隆起、增厚并向動脈管腔內(nèi)形成突起，且IMT≥1.5 mm稱之為內(nèi)膜斑塊形成[8]。依據(jù)斑塊的大小、所在的位置、斑塊形態(tài)與回聲特點(diǎn)等[9]，將動脈斑塊分為:均質(zhì)、強(qiáng)回聲或伴有聲影、鈣化型的硬斑塊；均質(zhì)、等回聲、纖維型的斑塊；均質(zhì)、低回聲、脂質(zhì)型的軟斑塊；不均質(zhì)回聲、潰瘍型的斑塊，稱為混合斑塊。如果斑塊回聲不均，則說明內(nèi)部含有兩種以上并且回聲強(qiáng)度不同之斑塊，則稱混合斑塊。鈣化型硬斑塊、纖維型斑塊等都屬于穩(wěn)定斑塊；混合斑塊、軟斑塊等屬于不穩(wěn)定斑塊[10]。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有入組患者在入院次日晨起禁食，空腹?fàn)顟B(tài)抽取肘靜脈血6 ml，使用日本產(chǎn)的日立7600牌全自動生化分析儀，予免疫透射比濁法，檢測受試患者的血清RBP含量；予酶比色法測定血清UA。另外，使用日本產(chǎn)的sysmexCA8000牌血凝儀，予CLAUSS凝固法檢測患者血漿FIB及DD含量。試劑購自上海的北加生化試劑有限公司，操作流程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 兩組在年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等方面比較，均無顯著性差異(均P>0.05)，兩組樣本具有可比性。對照組相比較，ICD組的血清UA以及血漿DD、FIB有明顯增高，具有顯著性差異(均P<0.05) (見表1)。

2.2 ICD組與對照組血清RBP水平比較 ICD組的血清RBP水平(56.11±14.01)mg/L，要顯著高于對照組血清RBP水平(30.91±3.86)mg/L，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=73.455，P<0.05)。

2.3 ICD各組之間血清RBP水平比較 不穩(wěn)定斑塊組(32例)血清RBP水平要高于無斑塊組(57例)血清RBP水平、穩(wěn)定斑塊組(32例)血清RBP水平，而穩(wěn)定斑塊組血清RBP水平則要高于無斑塊組的血清RBP水平，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=48.759，均P<0.05)。無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組等血清RBP水平分別為(48.50±10.46)mg/L、(54.60±5.53)mg/L和(71.19±13.69)mg/L。

2.4 ICD組患者RBP與UA、DD、FIB之間的直線相關(guān)性分析 應(yīng)用直線相關(guān)分析方法，顯示出ICD組患者的RBP水平與UA、DD、FIB等之間并無明顯的相關(guān)性(r=0.149、0.056、0.065，均P>0.05)。

2.5 血清RBP水平和發(fā)生頸動脈粥樣斑塊的關(guān)系 以是否存在ICD與頸動脈粥樣斑塊為因變量，血清RBP水平、年齡等作為自變量，采用Logistic回歸分析，顯示血清RBP與發(fā)生頸動脈粥樣斑塊關(guān)系密切，它是發(fā)生頸動脈粥樣斑塊的危險(xiǎn)因素之一(OR=2.318，95%CI0.007～0.721)。

表1 ICD組與對照組一般臨床資料比較

與對照組比較*P<0.05

3 討 論

ICD是在多因素共同作用下的一種常見的腦血管疾病。AS又是ICD最重要的病因之一，也是ICD發(fā)生、發(fā)展的極其重要的發(fā)病機(jī)制之一[11,12]。眾所周知，AS是一個(gè)非常復(fù)雜、漫長的病理過程，是動脈內(nèi)皮細(xì)胞受到各種有害物質(zhì)損害后，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致受損動脈發(fā)生慢性血管炎癥反應(yīng)[13]。AS最早期改變標(biāo)志是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，隨后釋放出大量的炎癥介質(zhì)，致使血管發(fā)生明顯、持久的炎癥反應(yīng)，最終形成粥樣斑塊[14]。而雙側(cè)頸動脈是AS最易發(fā)生部位之一，頸動脈粥樣硬化實(shí)際上為AS的局部表現(xiàn)之一，它與ICD發(fā)生關(guān)系密切[15]。若上述有害因素持續(xù)存在，可使動脈IMT厚度發(fā)生持續(xù)增加，使內(nèi)膜不斷發(fā)生損傷，導(dǎo)致動脈斑塊形成，并突入到動脈管腔。當(dāng)動脈斑塊將逐漸增大，如發(fā)生在頸動脈時(shí)，頸動脈可出現(xiàn)狹窄，其動脈遠(yuǎn)端供血區(qū)域呈現(xiàn)低灌注狀態(tài)，導(dǎo)致分水嶺梗死形成[16]。若動脈病變持續(xù)進(jìn)展，較易發(fā)生管腔阻塞；或出現(xiàn)斑塊破裂，若斑塊發(fā)生脫落，可栓塞于遠(yuǎn)端動脈；斑塊表面發(fā)生破裂，可形成血栓，若發(fā)生一過性的阻塞，可發(fā)生TIA；嚴(yán)重時(shí)發(fā)生動脈急性、持續(xù)性阻塞，導(dǎo)致ACI。此外，高血壓、糖尿病、高脂血癥等均是發(fā)生ICD重要的危險(xiǎn)因素[17]，它們也是頸動脈粥樣硬化發(fā)生的重要因素[18]。

與傳統(tǒng)檢查相比，頸動脈彩色超聲檢查具有無創(chuàng)、簡便等優(yōu)點(diǎn)，還有很強(qiáng)的直觀性，能很好地顯示頸部血管走行、血流的充盈、血管狹窄部位以及狹窄程度，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)頸部血管穩(wěn)定及不穩(wěn)定性斑塊，對ICD的輔助診斷具有重要的臨床意義[19]。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，RBP水平升高可能與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Mohapatra等學(xué)者認(rèn)為，RBP是動脈粥樣斑塊發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。RBP可通過以下機(jī)制來誘導(dǎo)動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展:(1)促進(jìn)胰島素抵抗。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗者的RBP水平明顯升高，而檢測葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(Glut4)水平的卻有不同程度的降低，推測RBP可誘導(dǎo)Glut4水平發(fā)生下降，致使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙，或激活MAPK信號通路，導(dǎo)致胰島素發(fā)生抵抗，導(dǎo)致動脈平滑肌出現(xiàn)增殖[20]。(2)加重脂質(zhì)代謝紊亂。有研究表明RBP參與甘油三酯、極低密度脂蛋白(VLDL)等代謝紊亂，間接促進(jìn)胰島素抵抗。(3)參與炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，如果體內(nèi)RBP發(fā)生升高，可使機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，生成大量炎性因子，加速動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展[5]。(4)加重尿酸代謝障礙。如果血清RBP水平不斷升高，使血尿酸生成顯著增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生紊亂，促進(jìn)動脈發(fā)生硬化，當(dāng)累及頸動脈時(shí)，可使其發(fā)生IMT增厚，不斷促進(jìn)病變動脈硬化發(fā)生、發(fā)展。因此，血清RBP和頸動脈硬化有緊密聯(lián)系，可作為頸動脈患者發(fā)生ICD等并發(fā)癥的預(yù)測指標(biāo)之一。

仔細(xì)觀察本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，ICD患者組血清的RBP水平有明顯升高，并且差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，推測血清RBP水平可能是預(yù)測ICD的一個(gè)有價(jià)值的生化指標(biāo)。此外，相比于頸動脈無斑塊組，頸動脈穩(wěn)定斑塊組、頸動脈不穩(wěn)定斑塊組的血清RBP水平均有明顯升高，尤以頸動脈不穩(wěn)定斑塊組升高最為明顯，差異也具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),可以推測血液循環(huán)中RBP含量水平與雙側(cè)頸動脈、顱內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展以及動脈斑塊形成、破裂有關(guān)，而且能在一定程度上反映動脈局部發(fā)生病變的嚴(yán)重程度。還發(fā)現(xiàn)RBP水平和UA、DD、FIB等無相關(guān)性，并觀察Logistic回歸分析的結(jié)果，推測RBP有可能是ICD發(fā)生頸動脈粥樣斑塊的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故根據(jù)本文的研究結(jié)果分析，血漿RBP水平極有可能是一個(gè)預(yù)測頸動脈不穩(wěn)定斑塊的有用生物學(xué)指標(biāo)。

本研究也存在一些不足之處:首先，動脈內(nèi)膜增厚組樣本量太??；其次，本實(shí)驗(yàn)是采用頸動脈彩色超聲檢查對所有病例組進(jìn)行了分型，而由于操作者的主觀性強(qiáng)，可能導(dǎo)致測量誤差。這樣就給我們對所有病例組的分型帶來了一定的干擾。因此血漿RBP和腦梗死以及頸動脈斑塊的穩(wěn)定性之間的關(guān)系，還需要進(jìn)一步深入研究，從而為腦梗死的預(yù)防和治療工作提供更全面、準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)理論依據(jù)。

總之，RBP很有可能參與了ICD和頸動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展，而且在一定程度上能反映ICD患者的頸動脈發(fā)生粥樣硬化的程度。結(jié)合本研究結(jié)果來分析，血清RBP很可能是一個(gè)預(yù)測頸動脈不穩(wěn)定斑塊的有意義的生物學(xué)指標(biāo)，可以用來協(xié)助判斷頸動脈斑塊的穩(wěn)定性，便于早期能發(fā)現(xiàn)頸動脈內(nèi)不穩(wěn)定且易破裂的斑塊，同時(shí)采取強(qiáng)有力、有效的臨床干預(yù)措施，進(jìn)而能明顯降低ICD的發(fā)生率，為ICD的防治工作帶來新的希望。

[1]Vinod KV,Verma SP,Karthikeyan B,et al.Cerebralinfarction leading to hemiplegia:A rare complication of acute pancreatitis[J].Indian J Crit Care Med,2013,17(5):308-310.

[2] Spalletta G,Cravello L,Imperiale F,et al.Neuropsychiatric symptoms and interleukin-6 serum levels in acute stroke[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2013,25(4):255-263.

[3]Kim G,Youn HJ,Choi YS,et al.Is carotid artery evaluation necessary for primary prevention in asymptomatic high-risk patients without atherosclerotic cardiovascular disease[J].Clin Interv Aging,2015,10:1111-1119.

[4]Liu X,Zhao S,Liu F,et al.Remote ischemic postconditioning alleviates cerebral ischemic injury by attenuating endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis[J].Transl Stroke Res，2014，5(6):692-700.

[5]Anthony D，George P，Eaton CB.Cardiac risk factors:environmental,sociodemographic,and behavioval cardiovascular risk factors[J].FP Essent,2014,421:16-20.

[6]董 皓，湯 涌，郭忠玉,等.RBP水平對頸動脈粥樣硬化斑塊形成及冠心病發(fā)病的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)雜志，2016,45(6):821-823.

[7]中華神經(jīng)科學(xué)會，中華神經(jīng)外科學(xué)會.各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996,29(6):379-380.

[8]Polak JF,Szklo M,O’Leary DH,et al.Associations of coronary heart disease with common carotid artery near and far wall intima-media thickness:The multi-ethnic study of atherosclerosis[J].J Am Soc Echocardiogr,2015,28(9):1114-1121.

[9]Howard DP,Van Lammeren GW,Rothwell PM,et al.Symptomatic carotid atherosclerotic disease:correlations between plaque composition and ipsilateral stroke risk[J].Stroke,2015,46(1):182-189.

[10]Chistiakov DA,Sobenin IA,Orekhov AN.Vascular extracellular matrix in atherosclerosis[J].Cardiol Rev,2013,21(6):270-288．

[11]Yamada K,Kawasaki M,Yoshimura S,et al.High-intensity signal incarotid plaque on routine 3D-TOF-MRA is a risk factor of ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2015,41(1-2):13-18.

[12]Liem MI,Schreuder FH,van Dijk AC,et al.Use of a ntiplatelet A gents is associated with Intraplaque hemorrhage on carotid magnetic resonance imaging:the plaque at risk study[J].Stroke,2015,46(12):3411-3415.

[13]Shi D,Xia T,Feng H,et al.Evaluating the diagnostic value of vWF:Ag,D-D and FDP in patients with acutecerebral infarction using ROC curves[J].Exp Ther Med,2014,7(6):1573-1577.

[14] Yapei Y,Xiaoyan R,Sha Z,et al.Clinical significance of arterial stiffness and thickness biomarkers in type 2 diabetes mellitus: An up-to-date Meta-analysis[J].Med Sci Monit,2015,21(21):2467-2475．

[15]Hanssen NM,Wouters K,Huijberts MS,et al.Higher levels of advanced glycation endproducts in human carotid atherosclerotic plaques are associated with a rupture-prone phenotype[J].Eur Heart J,2014,35(17):1137-1146.

[16]Saam T,Hetterich H,Hoffmann V,et al.Meta-analysis and systematic review of the predictive value of carotid plaque hemorrhage on cerebrovascular events by magnetic resonance imaing[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(12):1081-1091.

[17]Khoury JC,Kleindorfer D,Alwell K,et al.Diabetes mellitus:a risk factor for ischemic stroke in a large biracial population[J].Stroke,2013,44(6):1500-1504.

[18]Catapano AL,Chapman MJ,Debacker G,et al.Comment to the position paper on global recommendations for the management of dyslipidemia developed by the International Atherosclerosis Society (IAS)[J].Atherosclerosis，2014,233(2):508-509.

[19]Janda K,Krzanowshi M,Gajda M,et al.Cardiovascular risk in chronic kidney disease patients:intima-media thickness predicts the incidence and severity of histologically assessed medial calcification in radial arteries[J].BMC Nephrol,2015,3(16):78.

[20]Li F,Xia K,Sheikh SA,et al.Involvement of RBP4 in hyperinsulinism-induced vascular smooth muscle cell proliferation[J].Endocrine,2015,48(2):472-482.

Relationship of serum levels of RBP with carotid atherosclerotic plaque in ischemic cerebrovascular disease

XUDongsheng,WANGYinming,YINXiaojing,etal.

(DepartmentofNeurology,theThirdAffiliatedHospitalofNantongUniversity,theThirdPeople’sHospitalofWuxiCity,Wuxi214041,China)

Objective To discuss the relationship of serum levels of retinol-binding protein (RBP) with carotid atherosclerotic plaque in ischemic cerebrovascular disease (ICD).Methods The levels of the serum RBP,acid (UA)and the levels of plasma D-dimer(D-D),fibrinogen (FIB) were detected in 121 patients with ischemic cerebrovascular disease and 95 normal controls at the some time.Patients with ICD were divided into no plaque group (57 cases),stable plaque group (32 cases),unstable plaque group (32 cases) according to their carotid artery sonography.The serum levels of RBP were determined and compared among different groups.Results Serum levels of RBP in patients with ICD were significantly increased than those of normal control subjects (P<0.05).Among patients with ICD,the serum levels of RBP in stable plaque group and unstable plaque group were significantly increased compared with no plaque group (allP<0.05),and Among patients with ICD,the serum levels of RBP in unstable plaque group were significantly increased compared with in stable plaque group (P<0.05).Linear correlation analysis showed that serum levels of RBP was not correlated with those of UA,D-D and FIB (r= 0.149,0.056,0.065,allP>0.05).Logistic regression shows that RBP are the risk factors of recurrence of carotid atherosclerotic plaque (OR=2.318,95%CI 0.007-0.721).Conclusions Serum RBP may be closely related to the occurrence and development of atherosclerosis.It could be associated with stability of atherosclerotic Plaques in patients with ICD.

Ischemic cerebrovascular disease; Carotid artery plaque; Retinol-binding protein

2016-10-13；

2016-11-29

(南通大學(xué)附屬第三醫(yī)院，無錫市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無錫 214041)

徐東升，E-mail：2115505905@qq.com

1003-2754(2017)02-0115-04

R743.3

A