馬衛(wèi)國+韋永孜

[摘要] 非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防靜脈曲張破裂出血（esophageal and gastric varices bleeding，EGVB）效果肯定，但在食管、胃底、特殊類型的EGVB一二級(jí)預(yù)防方面仍有許多基礎(chǔ)問題未能得到解決，特別是近年來隨著其他預(yù)防藥物的應(yīng)用、內(nèi)鏡治療技術(shù)的進(jìn)步提高，非選擇性β受體阻滯劑地位有下降趨勢(shì)，卡維地洛近期綜合獲益優(yōu)于普萘洛爾更好，但其遠(yuǎn)期療效安全性有待證實(shí)。

[關(guān)鍵詞] 靜脈曲張；消化道出血；非選擇性β受體阻滯劑

[中圖分類號(hào)] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）01（b）-0188-03

[Abstract] The effect of non-selective β-receptor blocker and a selective β-receptor blocker in preventing the varicose bleeding is positive， but there are still many basic issues in the first and second class prevention of esophageal， gastric varices and special type of EGVB falling to be solved， especially with the improvement of application of other preventive drugs and endoscopic treatment technique in recent years， the role of non-selective β-receptor blocker and a selective β-receptor blocker shows a decreasing trend， and the recent general benefit of the kredex is better than propranolol， but the long-term curative effect safety needs to be proved.

[Key words] Phlebeurysma； Hemorrhage of digestive tract； Non-selective β-receptor blocker

靜脈曲張破裂出血是一種常見的血管病，是消化道出血常見病因之一。EGVB危害較大，死亡率高，初次出血30 d死亡率高達(dá)20%，手術(shù)是治療EGVB的首選方法，內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（EVL）是手術(shù)治療金標(biāo)準(zhǔn)，止血成功率為70%～96%，食管靜脈曲張控制率80%～100%，但遠(yuǎn)期療效仍有待商榷，有報(bào)道顯示EVL術(shù)后2周內(nèi)再出血率約為4%～5%[1-2]。β受體阻滯劑是防治EGVB的主要藥物，非選擇性β受體阻滯劑可療效更穩(wěn)定性，該次研究試分析非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防EGVB研究進(jìn)展。

1 非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防EGVB起效機(jī)制與療效與安全性

非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防EGVB主要是通過降低心輸出血量、直接收縮內(nèi)臟血管，使門靜脈血流量下降從而降低門靜脈炎壓力實(shí)現(xiàn)的。一項(xiàng)基于3片文獻(xiàn)270例的Meta分析顯示，EVL聯(lián)合藥物預(yù)防EGVB療效肯定，應(yīng)用藥物再出血率（OR=0.29，95%CI=0.16～0.54，P<0.01），食管靜脈曲張破裂再出血率（OR=0.36，95%CI=0.18～0.97，P<0.05），治療相關(guān)不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），總體死亡率（OR=0.56，95%CI=0.31～1.06，P>0.05）、出血死亡率（OR=0.45，95%CI=0.16～1.30，P>0.05）[3]。另一項(xiàng)基于7篇文獻(xiàn)600例患者M(jìn)eta分析顯示，實(shí)驗(yàn)組（n=301），采用EVL聯(lián)合β-受體阻滯劑預(yù)防，對(duì)照組單純EVL治療，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組EGVB破裂再出血率低于對(duì)照組[OR=0.29，95%CI （0.16，0.54），P<0.000 1]，隨訪期間兩組總病死率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.67，95CI%（0.43，1.06），P=0.09][4]。絕大多數(shù)研究都顯示EVL術(shù)后聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑可降低再出血率，但不能降低死亡率。另一項(xiàng)基于14篇RCT文獻(xiàn)1 280例患者的對(duì)比單純采用β受體阻滯劑、EVL的meta分析顯示，EVL可降低首次曲張靜脈出血率[OR=0.67，95%CI=0.49～0.91，P=0.01]，兩種方法全因死亡率、出血相關(guān)死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），EVL治療不良事件發(fā)生率低于非選擇性β受體阻滯劑[OR=0.43，95%CI=0.29～0.64，P<0.001），但與卡維地洛相比，EVL治療相關(guān)不良事件發(fā)生率更高[OR=10.59，95%CI=2.37～47.28，P=0.002）[5]。故，在單獨(dú)應(yīng)用上，非選擇性β受體阻滯劑在降低首次出血量方面無明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)除卡維地洛外其他非選擇性β受體阻滯劑還會(huì)增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

非選擇性β受體阻滯劑主要是指普萘洛爾、卡維地洛。循證研究顯示，當(dāng)前普納洛爾降低門脈壓力并不理想，約30%的患者對(duì)該藥不敏感，同時(shí)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)其也不能降低肝硬化患者總體死亡率[6]。同時(shí)國內(nèi)研究報(bào)道普納洛爾可能會(huì)加重肝細(xì)胞損害，增加肝內(nèi)阻力，肝性腦病風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。普納洛爾還會(huì)降低心臟指數(shù)，肝衰竭對(duì)其療效影響較大，其并不適用于晚期肝硬化治療，僅適用于肝功能較好的患者，隨意停藥還可能導(dǎo)致“反跳”現(xiàn)象?？ňS地洛是第三代非選擇性β受體阻滯劑，其還具有α1受體阻斷作用，可降低門靜脈血流量、阻力，還可通過降低血清亞硝酸鹽等途徑降低門靜脈壓力，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其療效優(yōu)于普納洛爾[8]。

2 非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防EGVB應(yīng)用策略

2.1 一級(jí)預(yù)防

EGVB的一級(jí)預(yù)防的主要目的在于防止曲張靜脈形成進(jìn)展、預(yù)防中-重度靜脈曲張破裂出血，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低死亡率。針對(duì)無食管靜脈曲張的患者，不宜選擇非選擇性β受體阻滯劑，其不良事件發(fā)生率相對(duì)較高，且相較于安慰劑可靜脈曲張發(fā)生率無顯著下降。對(duì)于輕度食管靜脈曲張，非選擇性β受體阻滯劑應(yīng)用仍存在爭議，Mete分析顯示無明顯的預(yù)防效果，相較于安慰劑靜脈曲張率、首次出血率、病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），同時(shí)不良事件發(fā)生了顯著上升，其僅適用于風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大的輕度食管靜脈曲張，如伴有凝血功能障礙、門靜脈壓力較高的患者[9]。對(duì)于中重度食管靜脈曲張，首選非選擇性β受體阻滯劑，多項(xiàng)Meta 分析顯示其可有效降低首次出血風(fēng)險(xiǎn)、病死率，前文的Meta分析顯示卡維地洛預(yù)防再出血效果與EVL相當(dāng)[10-11]。同時(shí)非選擇性β受體阻滯劑還具有預(yù)防細(xì)菌易位、腹水、腹膜炎等并發(fā)癥的效果[12]。需注意的是，卡維地洛其長期療效、安全性仍有待證實(shí)。

對(duì)于胃靜脈曲張出血一級(jí)預(yù)防研究較少，隨機(jī)對(duì)照研究顯示非選擇性β受體阻滯劑相教育胃黏膜保護(hù)劑無明顯的優(yōu)勢(shì)，不推薦作為一級(jí)預(yù)防藥物[13]。對(duì)于有食管靜脈曲張患者，需考慮靜脈曲張嚴(yán)重程度、肝功能、RC選擇非選擇β受體阻滯劑，一般認(rèn)為若出血風(fēng)險(xiǎn)較低不考慮使用，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較大者，可考慮使用，若中重度食管靜脈曲張，出血風(fēng)險(xiǎn)不大，若無禁忌證，也可選擇非選擇性β受體阻滯劑，同時(shí)避免單獨(dú)應(yīng)用用于一級(jí)預(yù)防。

2.2 二級(jí)預(yù)防

急性EGVB破裂出血度過急性期后，盡管部分患者聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑可增進(jìn)門靜脈壓力控制效果，穩(wěn)定血壓、心率，但出血期不推薦使用，首選起效速度更快的血管加壓素及其類似物、生長抑素、急診內(nèi)鏡治療[14-15]。

對(duì)于食管靜脈曲張出血，為降低再出血、死亡率，需進(jìn)行有效的二級(jí)預(yù)防，旨在根除食管靜脈曲張，降低再出血率、病死率。二級(jí)預(yù)防用藥的試劑并不清楚，推薦在5 d后，結(jié)合B超聲檢查綜合判斷用藥條件。非選擇性β受體阻滯劑是二級(jí)預(yù)防用藥首選，過去常用普萘洛爾?？ňS地洛是一種新型的β受體阻滯劑，薈萃分析顯示其有助于改善肝內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，優(yōu)于普納洛爾，盡管目前尚無明確的證據(jù)顯示其在食管靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防上有明確的優(yōu)勢(shì)[16]。值得注意的是，有報(bào)道顯示非選擇性β受體阻滯劑可能增加Ghild-PughC級(jí)患者死亡率，故非選擇性β-受體阻滯劑食管靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防用藥適用于Ghild-PughA/B者，卡維地洛的長期療效、安全性有待進(jìn)一步證實(shí)[17]。非選擇性β-受體阻滯劑還可與其他藥物，包括硝酸酯類、血管擴(kuò)張劑等，聯(lián)合用藥的安全性有效進(jìn)一步證實(shí)，盡管有學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合用藥可作為替代內(nèi)鏡治療方法，但缺乏足夠的證據(jù)。非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡治療二級(jí)預(yù)防研究越來越多，前文提到的Meta分析顯示聯(lián)合應(yīng)用可降低再出血率。但也有學(xué)者持不同意見，認(rèn)為EVL本身足以預(yù)防肝硬化靜脈曲張出血，聯(lián)合普納洛爾可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。

2.3 特殊類型靜脈曲張?zhí)幚?/p>

特殊類型靜脈曲張發(fā)生率較低，研究也較少，非選擇性β受體阻滯劑在防治孤立性胃靜脈曲張等特殊類型的靜脈曲張出血效果仍有待證實(shí)。國外一項(xiàng)研究證實(shí)，高風(fēng)險(xiǎn)特殊類型患者需要一級(jí)預(yù)防，胃鏡下注射非選擇性β受體阻滯劑療效相較于注射其他藥物無明顯的優(yōu)勢(shì)[19]。

3 小結(jié)

國內(nèi)外許多研究證實(shí)，非選擇性β受體阻滯劑可作為EGVB一二級(jí)預(yù)防藥物，可聯(lián)合其他藥物、內(nèi)鏡，但具體的療效、用藥策略存在許多爭議，一方面普萘洛爾面臨藥物短缺臨床研究越來越少的窘境，另一方面卡維地洛應(yīng)用時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效與安全性有待商榷。非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防EGVB的藥物的劑量、給藥時(shí)間也有待深入研究。

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