寧明聳

解放軍第四零六醫(yī)院麻醉科 遼寧省大連市 116041

癌癥患者靶向鎮(zhèn)痛的研究進展

寧明聳

解放軍第四零六醫(yī)院麻醉科 遼寧省大連市 116041

癌癥患者在疾病過程中會經(jīng)歷嚴重并難以控制的疼痛，對疼痛的管理是對癌癥患者及其腫瘤醫(yī)師主要的挑戰(zhàn)。盡管癌痛是一個復雜的神經(jīng)病理性過程，但對于導致癌痛的神經(jīng)病理學機制的研究已經(jīng)有了重大的進步。本文將綜述腫瘤微環(huán)境的改變和微環(huán)境中影響鎮(zhèn)痛的因子。整理和闡述了腫瘤微環(huán)境的改變和微環(huán)境中影響鎮(zhèn)痛的因子，以及不同藥物對癌痛的影響。腫瘤對于外周神經(jīng)的這些作用能導致中樞敏化并進一步加強脊髓背角傷害性感受的傳導以及自發(fā)和爆發(fā)的疼痛感覺。對癌痛患者的靶向鎮(zhèn)痛藥也將通過此原理去研究。

癌癥；鎮(zhèn)痛；腫瘤微環(huán)境

半數(shù)癌癥患者在疾病過程中經(jīng)歷難以控制的疼痛，癌痛是一個復雜的神經(jīng)病理性過程，但對于導致癌痛的神經(jīng)病理學機制的研究已經(jīng)有了重大的進步。在腫瘤增殖入侵和轉(zhuǎn)移的背景下，癌痛患者的癥狀是細胞、組織及系統(tǒng)性改變的結(jié)果。腫瘤和初級傳入傷害感受器間不斷的交互作用是主要的傷害性刺激。

1 癌痛的微環(huán)境改變

癌痛的臨床表現(xiàn)基于三點：（1）腫瘤的組織學類型；（2）原發(fā)腫瘤的位置；（3）轉(zhuǎn)移灶的位置。乳腺癌病人伴脊髓轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)與舌癌患者不同。乳腺癌患者幾乎不表現(xiàn)胸痛；如果患者或醫(yī)師沒發(fā)現(xiàn)乳腺腫物，那么初始癥狀可能是轉(zhuǎn)移到骨骼后發(fā)生的疼痛。而口腔腫瘤患者在腫瘤早期就會有口腔活動引起的疼痛。肺鱗癌患者很少表現(xiàn)出疼痛，而口腔鱗癌患者幾乎完全以疼痛為初始癥狀。

1.1 內(nèi)皮縮血管肽-1（ET-1）：腫瘤所致傷害中的雙重作用

ET-1在癌痛中的作用比預料的要復雜的多。影響癌組織釋放阿片樣物質(zhì)的是兩種血管肽受體亞型的活性。ET-1是一種強力的血管作用肽，能在動物和人體內(nèi)產(chǎn)生傷害性行為[1]并導致癌痛。ETAR主要是介導血管和支氣管收縮，促進有絲分裂，抗吞噬作用及急性疼痛。ETBR主要介導炎性疼痛和血管收縮[2]。

1.2 骨腫瘤疼痛模型中ET-1和ETAR拮抗作用

Wacnik等人[3]，使用鼠的骨纖維肉瘤癌痛模型（將纖維肉瘤種植到跟骨或臨近骨的皮下）。ET-1水平增高是小鼠體內(nèi)生長腫瘤細胞的特征。當直接往腫瘤內(nèi)注入ET-1時，能觀察到一個局部的傷害性反應。Cain等人[4]，使用相似的肉瘤模型通過行為學和電生理學分析證明了敏化作用。

2 質(zhì)子和酸敏感受器

伴隨癌癥發(fā)展的高代謝和缺氧環(huán)境，低PH是腫瘤微環(huán)境的特點。腫瘤細胞通過分泌生長因子激活破骨細胞，破骨細胞形成一個酸性的環(huán)境而最終導致溶骨。酸中毒是疼痛的一個確定原因，神經(jīng)支配豐富的骨膜旁酸性環(huán)境的形成可能是骨轉(zhuǎn)移疼痛的一種機制。

3 蛋白酶和蛋白酶激活型受體

蛋白水解作用是致癌和癌痛的關鍵，腫瘤微環(huán)境中充滿了蛋白酶和蛋白酶水解產(chǎn)物。蛋白酶激活型受體（PARs）屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族（PAR1-PAR4），這些受體能被蛋白酶水解產(chǎn)物所激活，PARs也能被五肽或六肽激活。酶產(chǎn)物SLIGRL激活傷害感受器上的PAR2并產(chǎn)生傷害性感受[10]，這導致外周組織P物質(zhì)和降鈣素基因相關蛋白的釋放。

4 緩激肽

緩激肽B1受體拮抗劑能在早期（肉瘤注射后10天）和晚期（肉瘤注射后14天）減輕持續(xù)及運動刺激的癌痛。研究者證明長期使用B1拮抗劑不能影響腫瘤的生長和溶骨作用，并且證明B1拮抗劑可能具有單純的鎮(zhèn)痛作用。

5 神經(jīng)生長因子

NGF調(diào)節(jié)炎癥細胞的活性，包括淋巴細胞和肥大細胞;肥大細胞的衰竭能消除NGF對皮膚神經(jīng)前小神經(jīng)元的傷害性感受刺激。

6 腫瘤壞死因子

細胞因子仍然是誘發(fā)傷害性感受的可能因素，因為它們在腫瘤中表達水平升高；細胞因子的傷害性感受作用可以直接作用于神經(jīng)元或免疫系統(tǒng)。

7 癌痛減輕的內(nèi)源性機制

大麻酚類被認為對神經(jīng)病理性疼痛患者具有鎮(zhèn)痛作用，并且對多種動物模型具有鎮(zhèn)痛和抗痛覺過敏作用 。大麻酚類同樣具有嗎啡的鎮(zhèn)痛效應以及抑制耐受的形成。大麻酚類受體1和2（CBr-1和CBr-2），這兩種受體都參與了鎮(zhèn)痛作用。

8 結(jié)論

局部的腫瘤細胞和免疫細胞釋放多種神經(jīng)免疫介質(zhì)，作用于一系列外周傷害性感受神經(jīng)末端受體，促進非正常的釋放和過度興奮。此外，外周神經(jīng)附近的腫瘤生長能損害神經(jīng)的完整性，包括伴隨持續(xù)疼痛的神經(jīng)病性狀況，痛覺過敏或異常疼痛。腫瘤對于外周神經(jīng)的這些作用能導致中樞敏化并進一步加強脊髓背角傷害性感受的傳導以及自發(fā)的和爆發(fā)的疼痛感覺。需要更多的研究來進一步理解腫瘤導致敏化和疼痛的獨特的分子機制，這樣才能開發(fā)新的靶向藥物減輕或阻滯腫瘤激發(fā)的敏化作用。

[1]Guy H,Kristof D,Dominique R,et al.Neurosensory changes in a human model of endothelin-1 induced pain:a behavioral study[J]. Neuroscience Letters,2007, 418(02):117–121.

[2]A Rauh,W Windischhofer,Kovacevic A,et al.Endothelin ET-1 and ET-3 promote expression of c-fos and c-jun in human choriocarcinoma via ET B receptor-mediated G iand G q-pathways and MAP kinase activation[J].British Journal of Pharmacology, 2008,154(01):13-24.