楊學(xué)軍黃淑瓊吳紅櫻楊定彬彭 露宋 翔

發(fā)育不良痣惡變一例及家系調(diào)查

楊學(xué)軍1黃淑瓊1吳紅櫻1楊定彬1彭 露1宋 翔2

臨床資料先證者，女，54歲。因全身多發(fā)黑痣54年，左肩部黑痣“摩擦長大”2個(gè)月。于2014年6月5日到我科就診。患者出生時(shí)面部即有多枚黑褐色痣;于4歲后全身多部位出現(xiàn)大小不等的黑褐色痣，隨著年齡長大漸增多。近年左肩部黑痣摩擦?xí)r出血，可自愈;近2個(gè)月局部黑痣長大隆起明顯，偶爾出血。患者系第4胎第4產(chǎn)，父母非近親結(jié)婚，其父親及兒子均有類似黑痣。

體格檢查:一般情況良好，各系統(tǒng)檢查未見明顯異常，未及淺表腫大淋巴結(jié)。皮膚科情況:頭皮、面部、雙側(cè)耳廓、頸部、軀干、四肢可見茶色、棕褐色或黑色，米粒至花生米大分布不均的皮損，約數(shù)百個(gè)，形態(tài)、邊緣不規(guī)則，顏色深淺不一，有的邊緣繞有棕色暈，表面不平(圖1);左上臂外側(cè)1個(gè)直徑約2～2．5 cm的結(jié)節(jié)狀瘤狀增生，淡紅色、部分褐色，周圍見淡白色暈，鄰近部位散在淡紅色的丘疹(圖2)。

實(shí)驗(yàn)室檢查:血尿常規(guī)，肝腎功能均正常。胸部X線片，腹部B超均未見明顯異常。左上臂瘤狀增生。組織病理檢查:黑素細(xì)胞非典型性增多，見較多異型核分裂象，色素分布不均(圖3)。免疫組化染色:腫瘤細(xì)胞HMB45、S－100抗體呈陽性。診斷:發(fā)育不良痣惡變。

家系調(diào)查:患者家族中無近親結(jié)婚。該家系5代51人(圖4)，家族內(nèi)33人，其中16例(10男6女)患發(fā)育不良痣，家族外配偶18人均無此病。先證者為第III代。第III代6人中4例患病(4/6 66．7%男3女1)。第IV代13人中6例患病(6/13 46．2%男3女3)，第V代11人中4例患病(4/11 36．4%男3女1)。第III代患者的子女(IV代)8人中6例患病(6/ 8 75．0%)，第IV代患者的子女(V代)5人中4例患病(4/5 80．0%)。各代無患病者的子女均無發(fā)病。第I、II代死亡原因不詳，第Ⅲ代4例患者中3例在50歲以后確診發(fā)生惡變(3/4 75．0%)，除先證者，另2例(年齡長于先證者)已經(jīng)因惡性黑素瘤死亡，第IV、V代尚未發(fā)現(xiàn)惡變病例。所有患者均在出生時(shí)皮膚出現(xiàn)較多的黑痣，4歲以后黑痣開始明顯增多，臨床表現(xiàn)或輕或重于先證者。

圖1 面部、雙側(cè)耳廓、頸部、胸部出現(xiàn)多個(gè)大小、形態(tài)、顏色不規(guī)則黑痣圖2左上臂外側(cè)一黑痣，結(jié)節(jié)狀瘤狀增生，色不均，有淡白色環(huán)暈，前下份鄰近部位散在淡紅色丘疹圖3左上臂瘤狀增生組織:黑素細(xì)胞非典型性增多，見較多的異形核分裂相，色素分布不均(HE，×200)

圖4 家系圖

討論發(fā)育不良痣(Dysplastic nevus，DN)又名家族性非典型性多發(fā)性痣―黑素瘤綜合征、B－K痣綜合征、Clark痣、發(fā)育不良痣綜合征(Dysplastic nevus syndrome，DNS)等。是一種介于后天性色素痣與惡性黑素瘤之間的獲得性痣，由Clark在1978年首先報(bào)道。大多數(shù)患者屬于常染色體顯性遺傳，超過50%的家族可伴發(fā)9號(hào)染色體短臂21～22位點(diǎn)的CDKN2a基因突變［1］，故可通過遺傳呈家族性發(fā)病，亦可散發(fā)［2］，還可見到無黑素瘤個(gè)人史或家族史的患者。

患者出生時(shí)多正常，幼兒期發(fā)生多個(gè)形態(tài)正常的痣，青春期才顯著的變化，新發(fā)皮損終生持續(xù)發(fā)展，數(shù)目一般在上百枚，多見于非暴露部位，如胸部、臂部，也可見于面部，通常較普通黑素細(xì)胞痣為大，大部分損害長到一定程度即穩(wěn)定不變。直徑一般為5～15 mm，形態(tài)、邊緣不規(guī)則，界線不清，顏色深淺不一，可以由茶色、棕褐色、黑色、淡紅色任意混雜在一起，略高出皮膚表面，無毛。惡變的皮損更多具有不典型臨床特點(diǎn)，當(dāng)部分損害皮紋加深或鵝石樣花紋改變時(shí)，提示有發(fā)生惡性黑素瘤傾向。DN常被誤認(rèn)為是淺表播散性惡性黑素瘤，當(dāng)部分損害組織病理表現(xiàn)黑素細(xì)胞非典型性程度增加，可見明顯或較多的異形核分裂相，出現(xiàn)Paget樣形態(tài)，呈侵襲性，色素分布不均者，有可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒院谒亓觯?］。

該家系5代33人16例患DN，總發(fā)病率為45．5%，患者無明顯性別差異。家系中各代發(fā)病情況隨著代數(shù)增加發(fā)病比例減少，第III、IV、V代分別為66．7%、46．2%、36．4%;但患者子女的發(fā)病比例持續(xù)增加，第III、IV、V代分別為66．7%、75．0%、80．0%。第III代患者高達(dá)75．0%轉(zhuǎn)成惡性黑素瘤，惡變均發(fā)生在50歲以后，且2例死于黑素瘤，年齡小于先證者的患者尚未發(fā)現(xiàn)惡變病例。家系圖有如下特點(diǎn):(1)本病呈連續(xù)傳遞，每代均有發(fā)病患者;(2)雙親中1人為患者時(shí)，子女有發(fā)病;(3)雙親正常時(shí)，子女均無發(fā)病; (4)男性和女性發(fā)病機(jī)會(huì)均等。在該家系中，DN符合常染色體顯性遺傳病的規(guī)律。該家系DN患者發(fā)生惡變率隨著年齡增長而加大，50歲以后是高風(fēng)險(xiǎn)期。目前國家計(jì)劃生育政策調(diào)整，如果第IV代患者生育子女增加，新病例數(shù)必定增多。阻斷發(fā)病的唯一方法就是發(fā)現(xiàn)遺傳致病基因，選擇性優(yōu)生優(yōu)育。

DN的臨床重要性在于有發(fā)展為惡性黑素瘤的可能性［1］。本病無論是否有黑素瘤家族史，均有發(fā)生黑素瘤的高度危險(xiǎn)性［2，3］。DN個(gè)人史、家族史、黑素瘤個(gè)人史以及家族史四項(xiàng)因素重疊越多，危險(xiǎn)性越高［4］。家族的黑素瘤病史痣數(shù)目增多和痣的異形性就構(gòu)成了識(shí)別黑素瘤高危人群發(fā)育不良痣的最重要的標(biāo)準(zhǔn)?；蚍治鎏崾綝N與黑素瘤是同一基因的多重表達(dá)，如果發(fā)現(xiàn)早，原有痣皮損上發(fā)生的黑素瘤預(yù)后常較好［4］。對家族中已有惡變的患者，全部患者都應(yīng)進(jìn)行定期檢查，但一般不提倡預(yù)防性切除大量的痣［5］。DN患者應(yīng)避免過度日曬，對疑惡變者，應(yīng)選擇代表性的皮損作活檢，并及時(shí)手術(shù)全部或分次切除，根據(jù)組織病理改變指導(dǎo)進(jìn)一步治療［6］。鑒于頭部覆蓋的皮損不便于觀察，必要時(shí)可考慮預(yù)防性切除。該家系已出現(xiàn)3例惡變患者，因此對DN患者及其親屬，應(yīng)該進(jìn)一步作遺傳基因檢查，發(fā)現(xiàn)致病基因，阻斷疾病向下一代延續(xù)。同時(shí)強(qiáng)化防范意識(shí)，長期密切隨訪，盡早對其正確診斷和治療。

［1］趙辨．中國臨床皮膚病學(xué)［M］．南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2009．1262－1264．

［2］曾學(xué)思，劉季和，郭輝，等．發(fā)育不良痣惡變伴轉(zhuǎn)移一例［J］．中華皮膚科雜志，2000，33(6):442．

［3］Fung MA．Terminology and management of dysplastic nevi: responses from 145 dermatologists［J］．Arch Dermatol，2003，139:1374－1375．

［4］李晶，張成志．黑素瘤高危因素的認(rèn)識(shí)及其臨床意義［J］．皮膚病與性病，1994，16(1)15－17．

［5］高天文．發(fā)育不良性痣－惡性黑素瘤前身［J］．國外醫(yī)學(xué)皮膚病學(xué)分冊，1996，1:23－25．

［6］朱學(xué)駿，涂平．皮膚病的組織病理診斷［M］．北京:北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2001．269－270．

(收稿:2015－02－13修回:2015－04－07)

1四川省樂山市人民醫(yī)院，樂山，614000 2四川省人民醫(yī)院皮膚病性病研究所，成都，610031