喬德輝 綜述，周翔宇 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血管甲狀腺外科，四川瀘州 646000)

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·綜 述·

MicroRNA與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生、發(fā)展的研究進展

喬德輝 綜述，周翔宇△審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血管甲狀腺外科，四川瀘州 646000)

甲狀腺腫瘤；腺癌，乳頭狀；微RNA；靶基因；調(diào)控機制

近年來，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)在全球的發(fā)病率逐漸升高，尤其是甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)的檢出率升高明顯。PTMC是指直徑小于或等于1 cm的PTC，微小而隱蔽。雖然大多數(shù)PTC患者經(jīng)過手術(shù)治療后預(yù)后良好，有的PTMC甚至終身無任何臨床表現(xiàn)，但仍有部分PTC患者遠期預(yù)后差。目前，PTC風(fēng)險評估主要根據(jù)其臨床癥狀，如甲狀腺外侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及TNM分期等。PTC風(fēng)險評估主要是為了將這部分預(yù)后較差的患者分辨出來，及早進行臨床干預(yù)[1]。

微RNA(microRNA，miRNA)是指由19～25個核苷酸構(gòu)成的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA，可以調(diào)控蛋白基因的表達。miRNA引導(dǎo)鏈與AGO(Argonaute)蛋白家族通過一些結(jié)構(gòu)蛋白及輔助蛋白結(jié)合形成RNA介導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)。RISC可以識別靶基因轉(zhuǎn)錄后的mRNA的3′端非編碼區(qū)域(3′-untranslated region，3′UTR)，通過堿基互補配對與mRNA完全結(jié)合促進其降解，不完全結(jié)合抑制其翻譯。由于RISC可與mRNA不完全結(jié)合，所以一個miRNA分子可靶向抑制不同基因的表達，同時一個蛋白編碼基因又可受到多個miRNA的調(diào)控[2]。研究表明，miRNA表達異常與PTC密切相關(guān)。本文旨在闡述miRNA對PTC的影響及其作用機制，以期在分子水平準確評估PTC風(fēng)險及預(yù)后。

1 miRNA與PTC的關(guān)系

近年，在分子水平研究PTC的發(fā)病機制有了很大進展，為以后對PTC實行精準治療的方案制訂提供了參考。然而，對PTMC的研究仍有待完善。PTMC和直徑大于1 cm的PTC都起源于甲狀腺上皮濾泡細胞，病理類型相同，因此腫瘤大小大于1 cm的PTC患者，其腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的一些分子機制，可能同樣對PTMC適用[1]。因此，研究PTC患者基因分子的表達及信號通路的變化，對包括PTMC在內(nèi)的PTC風(fēng)險評估及治療方案的制定意義重大。

2 PTC進展相關(guān)分子通路

2.1 G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)蛋白 (1)促甲狀腺激素受體(TSHR)是一個G蛋白偶聯(lián)受體，與促甲狀腺激素(TSH)結(jié)合后，激活G蛋白受體及IP3/PLC通路，促進細胞增殖生長。G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GPK)可以磷酸化TSHR，使其對TSH不再敏感[3]。磷酸化的TSHR結(jié)合依賴G蛋白的級聯(lián)反應(yīng)的抑制蛋白[4]，使TSHR的表達減弱或丟失，TSH的刺激作用失效。TSHR激活還可以刺激Gi系統(tǒng)，活化的Gi/G0系統(tǒng)能夠介導(dǎo)磷脂酶2(PLA2)的活化，促進細胞增殖生長。(2) 一些甲狀腺癌細胞中腺苷酸環(huán)化酶(AC)活化增加[5]。活化后的AC通過TSHR信號通路，使環(huán)-AMP(cAMP)增加，激活蛋白激酶A(PKA)通路，促進p21/RAS和PI3K相互作用加強，增強腫瘤細胞侵襲遷移。(3) TSHR可以被 PLC-γ與相關(guān)Gq/11家族受體結(jié)合后激活。PLC激活促進DAG及IP3生成，IP3可直接促進離子鈣釋放，而DAG可激活蛋白激酶C(PKC)促進離子鈣釋放，磷酸化各種目標蛋白。

2.2 酶偶聯(lián)膜受體系統(tǒng)[6](1)酪氨酸激酶受體(RTK′s)是具有酪氨酸酶活性的細胞膜受體，可以磷酸化多種蛋白，也可以自體磷酸化。Ras-MAPK通路、PI3K-PKB/Akt系統(tǒng)、PLC-γ、RAS/GTP酶相關(guān)蛋白都是RTK通路下游的目標蛋白[7]，與腫瘤的增殖、生長、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等相關(guān)。(2)RAS與絲裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路相互作用，與腫瘤生長、存活相關(guān)。(3)TK相關(guān)受體(TKAR)是一類缺乏內(nèi)在TK域名的受體，可與細胞內(nèi)相關(guān)TK配體結(jié)合后活化配體，間接使下游底物磷酸化，與細胞凋亡相關(guān)。(4) 絲氨酸-蘇氨酸激酶(STK)受體系統(tǒng)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

3 miRNA在PTC中的表達

Minna等[8]通過基因芯片發(fā)現(xiàn)在PTC組織中miRNA-221、miRNA-222-3p、miRNA-21-5p、miRNA-34a-5p、miRNA-181a-5p、miRNA-15a-5p及miRNA-181b-5p表達上調(diào)，miRNA-451a、miRNA-7-5p、miRNA-199b-5p、miRNA-199a-3p、miRNA-195-5p、miRNA-100-5p、miRNA-365a-3p、miRNA-99a-5p表達下調(diào)，與在癌癥基因組圖譜(TCGA)中分析的結(jié)果相吻合。Suresh等[9]通過定量PCR(qPCR)發(fā)現(xiàn)miRNA-146b在PTC癌組織中明顯增加。研究表明 miRNA-146在PTC中高表達與腫瘤的高侵襲性及復(fù)發(fā)相關(guān)。Wang等[10]通過微陣列發(fā)現(xiàn)miRNA-663、miRNA-214、 miRNA-299-5p、miRNA-939在腫瘤組織中表達下調(diào)；miRNA-663的表達在腫瘤大小大于或等于3 cm組別中下降更為明顯。提示miRNA-663為潛在的預(yù)防腫瘤侵襲及遠處轉(zhuǎn)移的藥物。Peng等[11]通過微陣列發(fā)現(xiàn)PTC中miRNA-146b-5p、miRNA-30a-3p及miRNA-199b-5p在有甲狀腺外侵襲的組別中表達明顯升高，為PTC后期治療提供依據(jù)。Schulten等[12]通過基因微陣列發(fā)現(xiàn)miRNA-492在致癌同源體B1(BRAF)突變型組別的PTC患者中表達升高，而miRNA-32表達降低，但miRNA-492、miRNA-32相對于正常組織均表達上調(diào)。Lee等[13]發(fā)現(xiàn)與健康人血漿比較，miRNA-222、miRNA-146b在PTC患者血漿中表達明顯上調(diào)。手術(shù)全切后，miRNA-222、miRNA-146b表達成倍下降。Graham等[14]發(fā)現(xiàn)與健康人相比，PTC患者血清中miRNA-146a-5p、miRNA-93-5p表達下調(diào)。與良性腫瘤患者相比，PTC患者血清中miRNA-146a-5p、miRNA-199b-3p表達下調(diào),let7b-5p及miRNA-10a-5p表達上調(diào)，對PTC診斷具有重要意義。

4 miRNA在PTC發(fā)生、發(fā)展過程中的作用及機制

4.1 動物模型 Zhang等[15]通過在裸鼠肩胛骨中種植轉(zhuǎn)染miRNA-155的TPC1及未轉(zhuǎn)染miRNA-155的TPC1，觀察發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染miRNA-155的TPC1在裸鼠中增長更快。通過蛋白質(zhì)印跡法(Western blotting)發(fā)現(xiàn)APC表達降低，β蛋白表達升高，提示miRNA-155可能抑制APC的表達，上調(diào)β蛋白表達，促進腫瘤細胞增殖。為研究miRNA-126對甲狀腺癌生長的影響，Yin等[16]通過移植癌細胞系至無胸腺裸鼠皮下，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染miRNA-126組別的腫瘤生長明顯受抑制。通過尾靜脈注射轉(zhuǎn)染及未轉(zhuǎn)染miRNA-126的FTC-133-Luc2細胞系至裸鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)miRNA-126能明顯抑制腫瘤的肺轉(zhuǎn)移。提示miRNA-126與甲狀腺癌的增殖及遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)。

4.2 調(diào)控細胞增殖 Gu等[17]通過熒光素酶實驗發(fā)現(xiàn)miRNA-145可以抑制DUSP6表達，通過MAPK通路沉默包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)在內(nèi)的多種蛋白，抑制癌細胞的增殖。PI3K/AKT/mTOR通路可以調(diào)節(jié)細胞的增殖及侵襲。AKT是該通路中的關(guān)鍵，在惡性腫瘤中被過度激活。巨噬細胞游走抑制因子(MIF)可以激活包括AKT在內(nèi)的多種通路。Minna等[8]發(fā)現(xiàn)miRNA-451a可以通過抑制MIF 表達，減少AKT/mTOR通路的激活，抑制腫瘤細胞增殖。p27Kip1是細胞周期素依賴激酶(CDK)的抑制劑。在ERK激酶家族、細胞周期蛋白CDK2作用下，p27Kip1會加速磷酸化降解，促進細胞生長。Visone等[18]發(fā)現(xiàn)miRNA-221、miRNA-222可以錨定p27Kip1的3′UTR端，干擾p27Kip1 mRNA的翻譯過程，促進細胞增殖。Zhang等[15]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染miRNA-155與沉默APC均能使TPC1增殖加快。miRNA-155表達升高，APC mRNA及APC蛋白表達均減低，提示miRNA-155調(diào)控的一個靶基因為APC。Wnt/-β蛋白沉積、TCF/LEF轉(zhuǎn)錄激活，以及Wnt/-β蛋白下游基因c-Myc、細胞周期素D1(cyclinD1)、T細胞因子-1(TCF-1)及淋巴樣增強因子-1(LEF-1)的激活，均提示在PTC中，miRNA-155通過對APC的抑制作用，上調(diào)Wnt/-β蛋白的表達，促進細胞增殖。

4.3 對細胞凋亡及自噬的影響 凋亡和自噬是細胞兩種程序性死亡的方式。Carvalheira等[19]發(fā)現(xiàn)miRNA-106b在甲狀腺癌中表達降低，恢復(fù)miRNA-106b的表達后，細胞凋亡增加。C1orf24、P53及凋亡之間具有明顯相關(guān)性。C1orf24中的S602序列在應(yīng)激條件下可被AKT磷酸化。磷酸化后C1orf24可以錨定Nucleophosmin(NPM)，從而抑制NPM與MDM2的結(jié)合。使MDM2與P53的自由結(jié)合增加，促進P53的降解，增加細胞存活率。C1orf24降解增加p53的穩(wěn)定性，促進細胞凋亡[20]。在PTC中miRNA-106b可抑制C1orf24的表達，增加p53穩(wěn)定性，介導(dǎo)細胞凋亡。研究表明，p53依賴型的凋亡通常在G0/G1期之后發(fā)生阻滯，而p53非依賴性型凋亡通常阻滯在G0/G1期。研究發(fā)現(xiàn)在PTC細胞中，p53依賴型周期阻滯常發(fā)生在G0/G1期。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)-5是IGFBP家族中非常保守的一種分泌蛋白，在IGF依賴及非依賴通路中起重要作用。在乳腺癌中IGFBP5將細胞周期阻滯在G2/M期，介導(dǎo)細胞凋亡；在神經(jīng)細胞瘤中，IGFBP5促進細胞增殖。Liu等[21]通過熒光素酶實驗發(fā)現(xiàn)在PTC中miRNA-204-5p可以直接定位IGFBP5的3′-UTR，下調(diào)IGFBP5表達，抑制甲狀腺癌細胞凋亡。Ma等[22]發(fā)現(xiàn)GAS1在轉(zhuǎn)染miRNA-34a癌細胞株中表達降低，在轉(zhuǎn)染anti-miRNA-34a的癌細胞株中表達升高，這種作用在GAS 3′-UTR端缺失的情況下消失。GAS1可以抑制RET的激活，而RET下游通路PI3K/Akt 在腫瘤進展中具有重要作用。進一步研究證實miRNA-34a通過對生長抑制特異性基因1(GSA1)的調(diào)控，使其抑制RET及其下游PI3K/Akt/Bad通路的作用減弱，從而抑制細胞凋亡。Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)在PTC中miRNA-21表達上調(diào)，PDCD4與miRNA-21呈負相關(guān)，提示PDCD4可能是miRNA-21的靶基因。PDCD4可以沉默PI3K/AKT信號通路，參與多途徑抑制細胞凋亡，提示miRNA-21在PTC中可能通過抑制PDCD4表達，使PI3K/AKT信號通路激活增加,降低細胞凋亡率。研究發(fā)現(xiàn)在PTC患者中，miRNA-146a可以直接通過調(diào)節(jié)蛋白激酶Cε(PKCε)的表達或通過靶基因TRAF6、IRAK1對NF-κB 產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，從而抑制癌細胞凋亡[24]。

4.4 對細胞侵襲及轉(zhuǎn)移的影響 轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)及其受體信號傳導(dǎo)通路是啟動和促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT) 的主要機制。Carvalheira等[19]在TPC1中轉(zhuǎn)染miRNA-106b 后，癌細胞侵襲力明顯降低。Wang等[10]通過熒光素酶實驗發(fā)現(xiàn)miRNA-663的一個靶基因為TGF-β1。有報道TGF-β1 在腫瘤的發(fā)展過程中作用有差異，在腫瘤的早期起抑制作用，在晚期起促進抑制作用。TGF-β1 可以通過Smad非依賴性和 Smad依賴性通路調(diào)節(jié)癌細胞的轉(zhuǎn)移、侵襲及增殖[18,22]。EMT是晚期腫瘤表現(xiàn)出侵襲特征的一個重要因素?，F(xiàn)在研究表明TGF-β1在EMT過程中起重要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9在甲狀腺癌中表達上調(diào)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)miRNA-663可以下調(diào)TGF-β1表達，抑制EMT進程，減弱癌細胞侵襲力。同時，降低MMP-2和MMP-9的表達，抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Deng等[25]發(fā)現(xiàn)miRNA-146b-5p 可以通過下調(diào) ZNRF3表達，促進Wnt/β-catenin 激活，介導(dǎo)增強EMT過程，從而促進甲狀腺癌侵襲及轉(zhuǎn)移。Lin等[26]通過硅芯片發(fā)現(xiàn)，Rac1是miRNA-101的一個靶基因。miRNA-101是一個抑癌基因，在多種腫瘤中表達降低。Rac1能編碼一個小G蛋白，是Rho家族的重要成員，參與細胞的生長、存活、黏附與遷移侵襲的調(diào)控。Wang等[27]發(fā)現(xiàn)miRNA-101可以直接作用于Rac1 3′UTR端，下調(diào)Racl的表達，抑制腫瘤細胞侵襲及遷移。

4.5 對PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的影響 盡管大部分PTC患者預(yù)后很好，但仍有部分患者復(fù)發(fā)。為更加準確地區(qū)分這部分患者，相關(guān)分子水平的研究逐漸深入。如BRAF、p27、p21、cyclin D1、sCEACAM-1、OPN等。miRNA為研究的一個新方向。Sondermann等[28]通過比較PTC術(shù)后復(fù)發(fā)及未復(fù)發(fā)兩個組別miRNA變化發(fā)現(xiàn)，miRNA-9及miRNA-21在復(fù)發(fā)組別中表達降低。miRNA-21的一個靶基因為細胞間黏附因子(ICAM1)，ICAM1與甲狀腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，在PTC中表達上調(diào)。由此推斷miRNA-21表達降低，對ICAM1抑制減弱，可能對PTC的復(fù)發(fā)起一定作用。cyclin D1與STMN1(一種磷蛋白)是miRNA-9的兩個靶基因，而STMN1與P27表達相關(guān)。由此推斷miRNA-9可通過調(diào)節(jié)cyclin D1及P27表達，對PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)產(chǎn)生抑制作用。提示miRNA-9、miRNA-21有期望作為PTC患者術(shù)后監(jiān)測復(fù)發(fā)的指標。Lee等[29]通過基因微陣列發(fā)現(xiàn)miRNA-222、miRNA-146b在PTC術(shù)后復(fù)發(fā)組別中明顯增高，且血清中miRNA-146b，miRNA-222在PTC患者術(shù)前、術(shù)后差異明顯。提示它們可能代替甲狀腺球蛋白(Tg)，作為PTC術(shù)后隨訪監(jiān)測復(fù)發(fā)的生物標志。

5 小 結(jié)

目前，對甲狀腺腫瘤的術(shù)前診斷主要依靠細胞學(xué)穿刺(FNAB)，但一些較小位置隱蔽的腫瘤，尤其是PTMC容易漏診，即使操作無誤，仍有3%～6%的送檢標本不能確定性質(zhì)。術(shù)后隨訪、復(fù)發(fā)監(jiān)測主要依靠Tg，但約25%的患者因Tg抗體存在而無意義。聯(lián)合多個miRNAs檢測，可輔助提升PTC診斷準確率，替代Tg監(jiān)測遠期預(yù)后，但尚未被臨床廣泛接受。需進一步研究miRNA在PTC患者組織及循環(huán)中的表達變化、作用及其機制，在基因分子水平建立miRNA作用圖譜，為臨床中PTC,尤其是PTMC的早期準確診斷、風(fēng)險分級評估、個體化精準治療方案制訂及隨訪監(jiān)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供參考。

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喬德輝(1991-)，在讀碩士，主要從事甲狀腺惡性腫瘤方面的研究。

△通信作者，E-mail:314110852@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.038

R736.1

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1671-8348(2017)21-2995-04

2017-02-03

2017-04-08)