何方平

非酒精性脂肪性肝病與動脈粥樣硬化*

何方平

非酒精性脂肪性肝病；動脈粥樣硬化；內(nèi)皮功能；炎癥

隨著生活飲食規(guī)律的改變，基于胰島素抵抗的非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患病率不斷上升，但僅有不超過1%的NAFLD患者發(fā)生肝硬化，而發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于肝硬化。Ekstedt et al[1]進(jìn)行的一項(xiàng)持續(xù)13.7年的隨訪研究顯示，在經(jīng)肝活檢病理學(xué)檢查證實(shí)為NAFLD患者中，僅有10%發(fā)生終末期肝病，發(fā)生心腦血管疾病的比例高達(dá)29%。近年來，多項(xiàng)研究證實(shí)動脈粥樣硬化性心血管疾病是NAFLD患者最重要的轉(zhuǎn)歸。

動脈粥樣硬化是動脈硬化類相關(guān)慢性疾病譜的核心環(huán)節(jié)。動脈粥樣硬化從發(fā)生發(fā)展到轉(zhuǎn)歸是由體內(nèi)眾多炎性細(xì)胞及炎性介質(zhì)參與其中的慢性炎癥過程，這一觀點(diǎn)被普遍認(rèn)可[2]。主要累及體循環(huán)系統(tǒng)的彈力型動脈，包括主動脈及其一級分支、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈等。病變血管內(nèi)異常的復(fù)合糖類和脂質(zhì)聚集，纖維組織增生和鈣沉積，導(dǎo)致受累動脈管壁變厚變硬進(jìn)而失去彈性、管腔狹窄以至完全閉塞，各類心腦血管疾病便相繼發(fā)生[3]。動脈粥樣硬化是眾多危險因素?fù)p傷血管內(nèi)皮而引起的一系列復(fù)雜的慢性炎癥反應(yīng)的最終結(jié)局。因此，內(nèi)皮功能障礙是發(fā)生動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)[4]。內(nèi)皮功能障礙在患者向動脈粥樣硬化進(jìn)展過程中的作用已引起廣泛的關(guān)注。因此，探討NAFLD患者血管內(nèi)皮功能的改變，有利于我們對NAFLD與動脈粥樣硬化發(fā)生之間相關(guān)性的研究。

血管內(nèi)皮的生理作用主要是通過其為血管內(nèi)外的物質(zhì)交換及主動運(yùn)輸提供的通透性屏障功能來實(shí)現(xiàn)的[5]。內(nèi)皮細(xì)胞的生理作用不僅僅只是調(diào)節(jié)血管緊張度，維持血管結(jié)構(gòu)，還有分泌抗凝、抗血小板聚集物質(zhì)和纖溶蛋白的作用，能阻止炎癥細(xì)胞及炎性介質(zhì)向血管壁黏附、堆積。

內(nèi)皮功能障礙有兩個重要的表現(xiàn)形式：第一種為血管張力的調(diào)節(jié)障礙，第二種為黏附凝集分子的表達(dá)異常。血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的內(nèi)皮衍生松弛因子異常會引起血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)能力削弱，甚至消失[5]。內(nèi)皮衍生松弛因子的主要成分為一氧化氮（NO），NO的分泌異常及活力減低，將導(dǎo)致血管攣縮、收縮異常、栓子的形成及血管內(nèi)壁的增生等病理學(xué)改變，上述改變是動脈粥樣硬化啟動的主要表現(xiàn)形式，在動脈粥樣硬化的進(jìn)展過程中也起著極為重要的作用。

國內(nèi)外報導(dǎo)的多項(xiàng)研究顯示NAFLD患者頸內(nèi)動脈中膜厚度顯著厚于對照人群，頸動脈斑塊的檢出率亦高于對照組。NAFLD患者肱動脈血流調(diào)控舒張功能低于正常人群，這將導(dǎo)致動脈粥樣硬化，甚至動脈事件相關(guān)死亡的風(fēng)險程度更高[6-8]。Angulo et al[9]在經(jīng)肝穿刺活檢病理學(xué)診斷的144例非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者，發(fā)現(xiàn)約29%患者體質(zhì)指數(shù)處于正常范圍。雖然NAFLD與代謝綜合征（Metabolic syndrome，MetS）密切相關(guān)，但可能又是一種獨(dú)立的疾病。在一項(xiàng)針對2型糖尿病患者動脈粥樣硬化相關(guān)因素的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)NAFLD相關(guān)的輕度升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平獨(dú)立相關(guān)于低肱動脈內(nèi)皮血流介導(dǎo)性血管擴(kuò)張和胰島素高敏感性，提示炎癥是動脈粥樣硬化和胰島素抵抗的相關(guān)危險因素

有學(xué)者甚至提出動脈粥樣硬化在兒童時期啟動，在成人時期進(jìn)展形成損害引起臟器功能不全、出現(xiàn)有癥狀的動脈粥樣硬化性心血管疾病的觀點(diǎn)。Schwimmer[10]回顧了817例兒童的尸檢資料，結(jié)果顯示在肝細(xì)胞脂肪變性超過5%的符合NAFLD兒童尸檢中，21%兒童尸體顯示冠狀動脈輕度粥樣硬化，重度動脈粥樣硬化的發(fā)生率為2%。脂肪肝兒童發(fā)生動脈粥樣硬化比率遠(yuǎn)高于無脂肪肝的兒童。因此，有研究者提出，脂肪肝可能不只是動脈粥樣硬化的一個標(biāo)志性產(chǎn)物，而可能是動脈粥樣硬化早期發(fā)病的危險因素[11]。Kesslerd[12]研究報道在急性冠脈綜合癥患者中NAFLD檢出率為50%～66%,顯著高于對照人群，而且NAFLD獨(dú)立于年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)，與冠心病的嚴(yán)重程度相關(guān)。Targher[13]研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了傳統(tǒng)導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素后，NAFLD與動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。以上研究表明NAFLD可能是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素。

1 游離脂肪酸(Free fatty acids,FFA)為NAFLD患者發(fā)生內(nèi)皮功能障礙的危險因素

FFA升高與NAFLD患者發(fā)生內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。循環(huán)FFA主要指長鏈脂肪酸（≥16個碳），包括飽和和不飽和脂肪酸。NAFLD患者循環(huán)FFA升高比較常見。有意思的是肝臟細(xì)胞攝取FFA是不受調(diào)節(jié)的。當(dāng)循環(huán)FFA水平增高時，肝細(xì)胞將攝取這些脂肪酸。FFA是疏水性質(zhì)的，可以彌散通過細(xì)胞膜或被脂肪酸結(jié)合蛋白或被脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)子CD36轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。肝細(xì)胞主要表達(dá)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP5），可以輔助肝細(xì)胞攝取長鏈FFA。在缺乏脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小鼠體內(nèi)，肝臟不會發(fā)生脂肪堆積，脂肪將聚集于其他組織。肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白主要表達(dá)于肝臟細(xì)胞胞漿中，在飽和脂肪誘導(dǎo)的甘油三脂沉積癥中，如果肝細(xì)胞缺乏該蛋白的表達(dá)，可以保護(hù)肝臟使其不發(fā)生脂肪變性。這些蛋白過表達(dá)則促進(jìn)人肝細(xì)胞的脂毒性。目前，在NAFLD患者中這一模式的具體機(jī)制尚未能闡明。有人對循環(huán)FFA運(yùn)輸?shù)礁闻K后轉(zhuǎn)換為甘油三脂含量進(jìn)行測量，肝細(xì)胞甘油三酯和循環(huán)中含甘油三酯的脂蛋白顆粒包括酯化脂肪酸有三種來源：循環(huán)FFA、來自飲食中碳水化合物和氨基酸通過原位成脂合成脂質(zhì)、飲食中的脂肪酸。丁曉東等發(fā)現(xiàn)在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下人體脂肪組織來源的FFA占到循環(huán)中FFA含量的82%和62%。兩者分別提供了肝臟和循環(huán)中富含甘油三酯蛋白顆粒中FFA的比例分別為59%和62%。因此，肝臟甘油三脂主要來源于循環(huán)中FFA，而FFA主要是由脂肪細(xì)胞脂解產(chǎn)生。被內(nèi)臟脂肪分解的FFA一般情況下均通過門靜脈直接進(jìn)入肝臟。有研究報導(dǎo)隨著機(jī)體內(nèi)臟脂肪含量的增加，釋放入門靜脈的FFA量亦增加[14]。

NAFLD的一個典型特征是IR導(dǎo)致血清FFA含量異常增高。循環(huán)中的FFA為肝臟合成甘油三酯提供底物，同時可能具有直接的細(xì)胞毒性。與其他靶器官相比，在肥胖、IR時脂肪組織發(fā)生脂肪細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致脂解增強(qiáng)，釋放FFA增多，分泌脂肪細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞因子。這些異常伴隨著肝細(xì)胞IR，促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變的發(fā)生。

部分NAFLD患者發(fā)生NASH并可進(jìn)展為肝纖維化或肝硬化。NASH發(fā)生的機(jī)制主要包括脂肪酸氧化增強(qiáng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞膜脂肪酸和磷脂成分的改變、細(xì)胞膽固醇含量的改變、神經(jīng)酰胺信號異常，以及FFA的直接毒性作用。循環(huán)FFA可以活化肝臟多種細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答，包括JNK、TLR4、Bax活化、溶酶體通透性改變和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而引起線粒體通透性改變和肝細(xì)胞凋亡。NAFLD時肝細(xì)胞凋亡更常見于NASH患者，脂肪變的肝細(xì)胞對自身程控性細(xì)胞死亡的易感性增強(qiáng)。這種脂毒性與MetS密切相關(guān)，且極有可能是MetS的原發(fā)病理生理基礎(chǔ)。

有研究報導(dǎo)，F(xiàn)FA自身在條件脂質(zhì)和碳水化合物代謝方面發(fā)揮重要作用。作為脂肪細(xì)胞代謝的主要產(chǎn)物，F(xiàn)FA可以直接作用于中間代謝產(chǎn)物，同時可以特異性地影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。尤其特別的是，內(nèi)臟脂肪組織來源的FFA可以損害胰島素信號，促進(jìn)糖原異生。因此，胰島素調(diào)節(jié)著脂肪降解和FFA的可獲得性，而FFA則可以調(diào)節(jié)胰島素功能。脂肪組織的脂解調(diào)節(jié)作用對全身FFA提供的量起著關(guān)鍵作用。在正常生理狀況下，脂類物質(zhì)的氧化速率往往高于脂解作用供應(yīng)脂質(zhì)為燃料的能力，F(xiàn)FA的供應(yīng)與脂質(zhì)氧化要求是不對稱的。

長期高FFA血癥引起的脂毒性可引起β細(xì)胞的損傷，加重IR，同時損害內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，導(dǎo)致一氧化氮產(chǎn)生減少，引起正常的血管收縮功能發(fā)生障礙[15]。

2 NAFLD相關(guān)炎癥與患者動脈粥樣硬化相關(guān)

Siddiqui[16]對6442例無癥狀的健康體檢者進(jìn)行血清ALT檢測發(fā)現(xiàn)，ALT與心血管疾病有關(guān)。Wang[17]對NAFLD患者血清ALT水平與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)研究提示，與ALT正常者比較，ALT增高的NAFLD患者頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險增加（P＜0.05）。因此，他們認(rèn)為血清ALT水平與頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險增加呈正相關(guān)，可運(yùn)用于心腦血管疾病風(fēng)險預(yù)測。Ioannou[18]研究報道，主要系NAFLD相關(guān)ALT升高的人群發(fā)生動脈粥樣硬化相關(guān)心腦血管病變的概率升高。Schindhelm[19]對NAFLD人群進(jìn)行的10年隨訪研究顯示，高血清ALT水平是NAFLD患者出現(xiàn)CCVD的獨(dú)立危險因素，獨(dú)立于以往傳統(tǒng)的經(jīng)典的動脈粥樣硬化其他危險因素。Goessling[20]通過20年的系統(tǒng)跟蹤隨訪研究提示,在調(diào)整了年齡、性別后,ALT上升水平與動脈粥樣硬化相關(guān)性心血管疾病的風(fēng)險增加有相關(guān)性。在非酒精性脂肪性肝病患者,ALT每升高10IU/L，其動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險也增高[17]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示ALT升高與肝臟炎癥不存在相關(guān)性，但也有一些反對的觀點(diǎn)。ALT在肝臟含量最為豐富，ALT升高與內(nèi)皮功能的相關(guān)性從另一個側(cè)面提示NAFLD炎癥與動脈粥樣硬化進(jìn)展存在相關(guān)性。

肝臟是重要的代謝器官及全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)中心，是各類炎癥因子及體液因子的生產(chǎn)器官及靶器官，由脂肪組織、巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的這些炎癥介質(zhì)在動脈粥樣硬化相關(guān)疾病啟動和進(jìn)展過程中發(fā)揮協(xié)同及拮抗作用[21-23]。NAFLD患者脂肪變的肝細(xì)胞不可避免的伴有線粒體功能障礙、免疫狀態(tài)改變，發(fā)生肝細(xì)胞變性、壞死，進(jìn)而誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-12、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1等炎性化學(xué)因子，導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)全身系統(tǒng)性低度炎癥反應(yīng)。Rane[24]發(fā)現(xiàn)抑制糖尿病肥胖大鼠肝臟調(diào)節(jié)炎癥因子基因轉(zhuǎn)錄的NF-κB表達(dá)，可降低肝細(xì)胞合成炎性化學(xué)因子。NAFLD患者肝組織TNF-α mRNA明顯高于正常人。同時TNF-α可刺激黏附分子的過度表達(dá)、白細(xì)胞的黏附和遷徙，是動脈粥樣硬化的最早期病理學(xué)改變。C-反應(yīng)蛋白可利用與脂蛋白結(jié)合激活補(bǔ)體這一經(jīng)典途徑，釋放炎性遞質(zhì)，能引起人類內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子的過度表達(dá)和激活，加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程。在動脈粥樣硬化進(jìn)展過程中動脈內(nèi)膜下出現(xiàn)的斑塊不僅僅只是因?yàn)橹|(zhì)的慢性沉積，而是一種慢性的炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物。NAFLD患者高ALT水平反應(yīng)了肝臟高炎癥狀態(tài)，與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。

3 動脈粥樣硬化的檢測指標(biāo)

臨床常用的檢測動脈硬化的指標(biāo)包括頸動脈內(nèi)膜斑塊和內(nèi)膜厚度，但在研究中采用的指標(biāo)包括侵入性和非侵入性兩類：

3.1 侵入性血管內(nèi)皮功能檢測方法通過向冠狀動脈內(nèi)輸注內(nèi)皮依賴性的刺激物質(zhì)如硝酸甘油、乙酰膽堿，測定冠狀動脈內(nèi)徑和血流量的前后變化。Ludmer[25]最先采用冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)，向冠狀動脈內(nèi)注入乙酰膽堿引起冠狀動脈劑量依賴性舒張依靠內(nèi)皮的完好性。如果內(nèi)皮功能障礙，NO釋放受損，則由于血管平滑肌細(xì)胞對乙酰膽堿產(chǎn)生直接反應(yīng)而出現(xiàn)收縮反常，目前這類方法已經(jīng)很少采用。3.2非侵入性血管內(nèi)皮功能檢測方法包括彈性功能檢測如脈搏波傳導(dǎo)速度、脈搏波形分析、反射波增強(qiáng)百分比（AI）等。內(nèi)皮依賴性舒張功能檢測技術(shù)包括離子電滲透激光多普勒血流測定、靜脈閉塞體積描記術(shù)和肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能檢測（Brachial artery flow mediated dilation，F(xiàn)MD）。臨床工作中，通過頸部血管超聲技術(shù)測定頸動脈中膜厚度已成為目前評估血管內(nèi)皮功能，判斷疾病預(yù)后的較理想指標(biāo)。以上無創(chuàng)檢測技術(shù)經(jīng)濟(jì)方便，但缺點(diǎn)是對早期病變檢測靈敏度較低。

3.3 生物標(biāo)志物的定量分析生物學(xué)指標(biāo)對評估內(nèi)皮功能障礙具有明顯的優(yōu)勢，此法是測定血管內(nèi)皮功能的較直接的方法。利用內(nèi)皮功能障礙發(fā)生進(jìn)展過程中的炎性因子、活性分子及其代謝產(chǎn)物來評價內(nèi)皮細(xì)胞的功能，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等、TNF-α、黏附分子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、亞硝酸鹽、白細(xì)胞分化抗原14、硝酸鹽、C反應(yīng)蛋白等[26]。3.4 Endo-PAT無創(chuàng)檢測血管內(nèi)皮功能內(nèi)皮依賴性血管舒張功能是目前評估內(nèi)皮功能的最有效的指標(biāo)[4]。外周動脈張力測定（Peripheral arterytonometry，PAT）技術(shù)的核心是測定血管內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管張力的變化。上述血管張力的變化是通過阻斷肱動脈導(dǎo)致的動脈反應(yīng)性充血來實(shí)現(xiàn)的，而對側(cè)上肢血管張力的改變作為同步對照，排除非內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管張力變化對檢測過程造成的干擾和誤差。利用系統(tǒng)計算機(jī)軟件技術(shù)計算RHI，從而評估內(nèi)皮功能。Bonetti[27]報導(dǎo)PAT技術(shù)的敏感性為80%，特異性為85%。外周動脈張力測定技術(shù)是通過美國FDA認(rèn)證的唯一的無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能診斷系統(tǒng)。外周動脈張力測定技術(shù)作為非侵入性檢測技術(shù)具有較好的可重復(fù)性[28,29],其操作簡單，是一項(xiàng)很有發(fā)展空間的技術(shù)，目前已經(jīng)成為內(nèi)皮功能檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，雖然非酒精性脂肪性肝病在肝纖維化、肝硬化、肝癌領(lǐng)域，越來越成為消化、肝病界醫(yī)師的挑戰(zhàn)，然而從全因死亡的角度而言，NAFLD患者動脈粥樣硬化進(jìn)展更應(yīng)該成為我國脂肪肝專業(yè)領(lǐng)域醫(yī)師的關(guān)注重點(diǎn)。在NAFLD患者群中早期篩查和阻斷動脈粥樣硬化，無疑對促進(jìn)國民健康、延長健康生存，將是一種積極而且節(jié)約醫(yī)療資源的舉措。

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（收稿：2017-03-06）

（本文編輯：陳從新）

Atherosclerosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease

He Fangping.Department of Liver Disease，F(xiàn)irst AffiliatedHospital，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，Xingjiang Autonomous Region，China

Nonalcoholic fatty liver disease；Atherosclerosis；Endothelial function；Inflammation

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.003

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號：81360138)

830054烏魯木齊市新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科

何方平，女，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會“肝病與代謝”學(xué)組委員，致力于非傳染性肝病尤其是代謝性肝病、肝硬化和肝細(xì)胞癌的臨床研究。E-mail: hefp@sina.com