司莉莉 綜述，孫紅斌，2 審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

阿司匹林與癲癇炎癥相關(guān)性研究進展

司莉莉1綜述，孫紅斌1，2審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

炎癥在癲癇中的作用逐漸為人們所認(rèn)識，參與了癲癇的形成和進展，然而抗炎藥物是否能夠?qū)Πd癇進行干預(yù)仍存在爭議。阿司匹林具有抗炎、解熱、止痛、抗血小板聚集等廣泛的藥理學(xué)作用，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林作為非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑可能有潛在的抗癲癇作用，抑制癲癇中的炎癥反應(yīng)，從而干預(yù)癲癇的形成和進展。以下就近年來阿司匹林在癲癇炎癥機制中的作用加以綜述，為臨床提供潛在的治療思路。

癲癇；炎癥；阿司匹林

癲癇是反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，隨著病情的發(fā)展導(dǎo)致患者產(chǎn)生一系列的神經(jīng)功能障礙以及異常行為，降低了患者及家庭的生活質(zhì)量。目前的抗癲癇藥物主要是抑制癇性發(fā)作，并不能有效干預(yù)癲癇形成和疾病的發(fā)展[1，2]。然而癲癇的發(fā)病機制目前仍不完全清楚[3，4]。已有的動物實驗及臨床研究表明炎癥與癲癇存在相互促進的作用[5～8]，最初的炎癥反應(yīng)有利于組織的修復(fù)，然而慢性炎癥則會導(dǎo)致大腦以及血腦屏障的損傷[9]，神經(jīng)細(xì)胞遭受毒性損傷進而導(dǎo)致其興奮性增加誘發(fā)癲癇發(fā)作。因此在適當(dāng)時機干預(yù)癲癇患者腦內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)或可為癲癇患者提供新的潛在的治療思路。

1 癲癇的流行病學(xué)及治療現(xiàn)狀

癲癇是以反復(fù)發(fā)作性大腦神經(jīng)元異常放電致暫時性大腦功能失常為特征的慢性疾病。中國約有900萬癲癇患者，其中約600萬是“活動性癲癇”患者[10]。盡管很多藥物可以治療癲癇，但目前超過30%的患者對抗癲癇藥不敏感而發(fā)展為藥物難治性癲癇[11]。且目前的抗癲癇藥主要是控制癲癇癥狀的發(fā)生，并不能從根本上抑制癲癇的形成[12]。雖然癲癇的病因和發(fā)病機制至今不明，但越來越多的臨床和實驗證據(jù)證實，腦內(nèi)的炎癥過程是癲癇發(fā)生發(fā)展的一個常見而有決定性的病理機制之一[13]。

2 癲癇的發(fā)病機制

癲癇的發(fā)病機制非常復(fù)雜，通常是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制間的不平衡所致。其主要與神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、炎癥反應(yīng)等關(guān)系密切。

2.1 神經(jīng)遞質(zhì) 與癲癇發(fā)作有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)較多，如氨基酸類、單胺類、去甲腎上腺素等，其中谷氨酸和氨基丁酸分別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與離子通道、G蛋白通道相偶聯(lián)，使其突觸過度興奮，誘發(fā)癲癇發(fā)作[14]。

2.2 離子通道 離子通道是調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞興奮的重要物質(zhì)，包括鈣離子、鉀離子及鈉離子。當(dāng)離子通道基因突變可改變通道蛋白的正常功能，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)電活動失衡，誘發(fā)異常同步化放電，引起癲癇發(fā)作。因此癲癇也被稱為是“離子通道病”[15]。

2.3 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 該細(xì)胞是調(diào)節(jié)細(xì)胞外中樞系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的重要組件，主要是氨基丁酸和谷氨酸，同時神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞外鈉離子或鉀離子濃度平衡失調(diào)，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮的閾值[16，17]。

2.4 炎癥反應(yīng) 癲癇發(fā)作、感染、腦外傷等對大腦的刺激導(dǎo)致小角質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元的活化以及血腦屏障的破壞，這些細(xì)胞被激活并釋放促炎癥因子如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和HMGB1，IL-1/TLR(Toll樣受體)信號通路通過自分泌和旁分泌的方式誘發(fā)靶細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)[18]；IL-1/TLR激活胞質(zhì)酪氨酸激酶Src家族調(diào)控的NR2B亞基磷酸化使得Ca2+控制型N-甲基-D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體迅速上調(diào)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮或損傷、癲癇的閾值降低以及腦內(nèi)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)重塑等一系列的病理損傷[19]；IL-1/TLR可調(diào)控NF-kB的活性，包括COX2在內(nèi)的依賴于NF-kB轉(zhuǎn)錄后的基因，通過分子及細(xì)胞學(xué)水平的改變參與癲癇的形成及進展[20]。谷氨酸介導(dǎo)神經(jīng)元NMDA受體的活化，通過誘導(dǎo)型一氧化氮酶激活COX2，COX2作為刺激的應(yīng)答將膜結(jié)合的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素E2(PGE2)，PGE2與EP1受體結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞使細(xì)胞內(nèi)儲存的Ca2+成倍增加，與EP2受體結(jié)合產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷，最終導(dǎo)致病理性損傷[21]。腦損傷及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血腦屏障的破壞，白蛋白通過破壞的血腦屏障進入腦實質(zhì)，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞TGF-β信號通路，這些信號又反過來通過NF-kB依賴的基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮促炎癥作用[22，23]。這一連串的反應(yīng)和伴隨事件導(dǎo)致神經(jīng)元高興奮性、細(xì)胞毒性損傷及腦內(nèi)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的重塑進而促進癲癇的發(fā)生、發(fā)展。然而在這一系列的反應(yīng)中，無論是IL-1/TLR、NMDA-NR2B、TGF-β信號通路最終都要通過COX2發(fā)揮其炎癥作用[21]，由此可見COX2在癲癇的形成和進展中發(fā)揮著重要的作用。

人類COX酶包括COX1和COX2，COX1表達于幾乎所有的細(xì)胞上，COX2只在細(xì)胞因子、生長因子等一些致炎因子的誘導(dǎo)下表達[24]。細(xì)胞COX催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成為PGH2，此為前列腺素整個合成過程的限速步驟，再經(jīng)各種酶促及非酶促反應(yīng)生成前列腺素D2(PGD2)，PGE2，PGF2，血栓烷A2等，PGE2在腦內(nèi)通過G蛋白偶聯(lián)受體EP2發(fā)揮炎癥反應(yīng)作用[25，27]。

3 阿司匹林的藥理學(xué)特性

阿司匹林化學(xué)名為2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名乙酰水楊酸。此品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭或微帶醋酸臭，味微酸，遇濕氣即緩慢水解。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或無水乙醚中微溶，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時分解。Mp.135～140 ℃。阿司匹林呈弱酸性，pKa為3.49，解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強，而且其副作用較低。阿司匹林的主要作用位點是表達于血小板上的COX1[28]，通過使COX1絲氨酸位點乙?；瘡亩钄啻呋稽c與底物的結(jié)合，導(dǎo)致COX1永久失活，進一步防止血栓素A2的生成[29]；阿司匹林是非選擇性COX阻斷劑，同時能夠阻斷COX2的活性，抑制前列腺素等炎癥因子的生成，削弱腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)從而抑制癲癇的形成和進展。

4 阿司匹林在癲癇中的潛在作用

介于炎癥與癲癇的關(guān)系，既往已經(jīng)有相關(guān)報道關(guān)于使用抗炎藥物治療某些類型對傳統(tǒng)抗癲癇藥物抵抗的癲癇。例如促腎上腺皮質(zhì)激素是小兒痙攣患者的一線藥物，促腎上腺皮質(zhì)激素使得類固醇激素增加，類固醇激素的抗炎作用在嬰兒痙攣癥起著重要的作用[30]。靜脈注射免疫球蛋白可以抑制一些類型的難治性癲癇，其機制可能部分是通過減少細(xì)胞因子并且抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性[31]。這些藥物還可使某些對傳統(tǒng)抗癲癇藥物耐藥的小鼠癲癇模型起到保護作用。對比傳統(tǒng)抗癲癇藥物的抗膠質(zhì)細(xì)胞功能，抗炎藥物可能是治療癲癇的一個新希望。

阿司匹林作為經(jīng)典的非甾體抗炎藥已被應(yīng)用于這方面的研究，在動物實驗中，Tandon等[32]的研究顯示，在戊四唑癲癇小鼠模型中，阿司匹林減少了癲癇發(fā)作，然而并沒有減少電休克小鼠模型的癲癇發(fā)作。Tandon認(rèn)為這可能是不同的癲癇小鼠模型中神經(jīng)的調(diào)控不同引起的，特別是前列腺素的作用。已有研究證明在戊四唑癲癇小鼠模型中PGD2和PGF2的濃度明顯增加，因此癲癇發(fā)作的減少可能與抑制了前列腺素的功能有關(guān)，但是并沒有說明在電休克小鼠模型中缺乏前列腺素的表達，還需要進一步研究證實[32]。然而在Jeong等的研究中顯示，在匹羅卡品癲癇小鼠模型中阿司匹林增加了癲癇的易感性，對海馬組織神經(jīng)元的缺失和膠質(zhì)細(xì)胞表達并沒有明顯的作用[33]，因此阿司匹林在癲癇中的應(yīng)用仍需進一步評估[34]。由此可見阿司匹林在癲癇中的作用存在著爭議，在不同的癲癇小鼠模型中阿司匹林的應(yīng)用既表現(xiàn)對神經(jīng)的保護作用也表現(xiàn)出對神經(jīng)的損傷作用。然而Ma等在其實驗中證實:在3 h 和 24 h 阿司匹林干預(yù)組的匹羅卡品癲癇小鼠模型中明顯減少了苔蘚纖維芽生，但是 0 h 阿司匹林干預(yù)組不能減少苔蘚纖維異常芽生[35]，從某種程度上解釋了在不同的動物實驗中人們對于阿司匹林的爭議，可能是癲癇腦內(nèi)早期的炎癥反應(yīng)對組織的損傷存在著保護修復(fù)作用，而慢性的不被控制的炎癥則對癲癇存在著損傷作用所導(dǎo)致的[36]。

目前相關(guān)的臨床實驗相對較少，已有的臨床試驗結(jié)果顯示比較樂觀。一項回顧性的調(diào)查關(guān)于阿司匹林在斯特奇-韋伯綜合癥中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，低劑量的阿司匹林對于斯特奇-韋伯綜合癥疾病本身及癲癇的控制是有益的[37]。Rachel等通過視頻腦電圖檢測發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林的局灶性癲癇患者和未服用阿司匹林的對照組相比，視頻腦電圖監(jiān)測到癲癇的發(fā)作明顯減少，并且與阿司匹林的劑量呈正相關(guān)，雖然結(jié)果并沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但作者認(rèn)為阿司匹林是普遍存在的較廉價且風(fēng)險較低的藥物，可以考慮作為難治性癲癇患者的添加治療[38]，但是這仍需進一步隨機雙盲大規(guī)模臨床對照實驗的證明。Dhir等認(rèn)為如果阿司匹林能夠抑制癲癇的發(fā)作，機制可能是抗炎、抗缺血的作用。阿司匹林可以改善缺血部位血液的運輸，使血液中的糖、鹽、養(yǎng)分、抗驚厥藥物能夠有效的到達致癇灶；也可能是阿司匹林的抗炎作用可能會降低炎癥所致的血腦屏障破壞或細(xì)胞因子的釋放[39]。

炎癥機制在癲癇的發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用，阿司匹林作為非甾體抗炎藥，長期以來被證明安全有效，因此對于難治性癲癇患者可考慮添加治療。但近年來相關(guān)實驗結(jié)果存在極大的爭議，原因可能是由于實驗條件不同，例如癲癇模型原理不同、癲癇發(fā)作類型不同、給藥時間及劑量不同等。目前阿司匹林對癲癇的影響尚不明確，仍需要進一步深入研究。且目前我們對于癲癇腦內(nèi)的炎癥機制認(rèn)識仍不充分，有待進一步的探索，從而更好地認(rèn)識癲癇，尋求更佳的治療方案。

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Research progress of clinical correlation between aspirin and inflammation of epilepsy

SI Li-li，SUN Hong-bin

R742.1

B

1672-6170(2017)01-0129-03

2016-08-19；

2016-10-24)